Ингибиторы ЦОГ-2 при боли в спине: патофизиологические основы клинического успеха

Как ни странно это звучит, но боль – одно из самых полезных «изобретений» природы, поскольку именно она немедленно сигнализирует об опасности, грозящей организму со стороны повреждающих факторов. Не менее полезны эффекты антагонистической противоболевой системы организма, которая повышает порог болевого ощущения, быстро отвлекая нас от переживания боли и переключая на другие, более полезные занятия, в то время как биологический процесс репарации поврежденных тканей еще продолжается. Однако при нарушении равновесия между функционированием ноцицептивной и антиноцицептивной систем боль становится патологической и приносит только страдания.
Научная программа ХV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (14-18 апреля, г. Москва) включала несколько заседаний, посвященных оптимизации противоболевой терапии в неврологии, ревматологии и онкологии. В рамках неврологической секции доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова Валерий Владимирович Алексеев представил современные взгляды на патогенез боли в спине как одного из самых распространенных болевых синдромов, а также поделился опытом изучения терапевтических возможностей ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) при этой патологии.

– Прежде всего следует напомнить о месте боли в спине в сложной иерархии научных и клинических проблем, связанных с болевыми синдромами. Для этого рассмотрим традиционные подходы к классификации боли. В зависимости от соотношения активности ноцицептивной и антиноцицептивной систем во времени боль может быть:
· транзиторной (боль исчезает значительно раньше, чем происходит полное заживление поврежденных тканей, не требует врачебного вмешательства);
· острой (длительность боли ограничивается временем восстановления поврежденных тканей или продолжительностью дисфункции, требует курсового лечения);
· хронической (боль продолжается после завершения репарации тканей, в «отрыве» от первоисточника болевой афферентации, требует постоянного купирования).
В основе патофизиологической классификации боли лежит последовательность формирования болевого ощущения на разных уровнях трехнейронной ноцицептивной системы: первый нейрон – периферический болевой рецептор; второй – спиноталамический; третий – таламокортикальный. В соответствии с этими уровнями выделяют:
· ноцицептивную боль (как сигнал болевого рецептора о нарушении целостности тканей, имеет полезный биологический смысл, может быть транзиторной или острой, четко локализована);
· невропатическую боль (обусловлена изменением состояния периферических и/или центральных отделов соматосенсорной системы, плохо локализована, всегда сопровождается нарушениями поверхностной чувствительности);
· психогенную боль (формируется на корковом уровне при отсутствии поражения, объясняющего выраженность боли и связанные с ней нарушения функции, часто сопровождается психопатологией, соответствующей критериям соматоформного болевого расстройства, депрессии, болевого поведения).
Согласно классическим представлениям формирование и закрепление хронического болевого ощущения на корковом уровне не может происходить без предварительного прохождения ноцицептивного и невропатического этапов. В то же время экспериментальные работы с применением методик нейровизуализации свидетельствуют о том, что даже в ответ на кратковременный болевой стимул происходит мгновенная активация центральных структур головного мозга и его коры. Таким образом, то, на каком уровне восприятия «застревает» боль, заставившая человека обратиться к врачу, зависит от индивидуального соотношения активности ноцицептивной и антиноцицептивной систем.

Ведущую роль в механизме формирования воспалительной боли (ноцицептивной и/или невропатической) при повреждении тканей играет цикл арахидоновой кислоты и его конечные продукты – мощные медиаторы воспаления и боли: простагландины, тромбоксан и простациклин. Ключевую позицию в этом цикле занимает провоспалительный изофермент ЦОГ-2, инициирующий метаболизм арахидоновой кислоты до вышеупомянутых медиаторов. Именно на подавление активности циклооксигеназы направлено действие всех нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). 

В свою очередь, при тканевом повреждении в процесс формирования боли рефлекторно вовлекается мышечный компонент. Его биологический смысл двоякий: с одной стороны, напряжение определенных групп мышц ограничивает выполнение функций поврежденными тканями, что способствует их скорейшей репарации («защитный мышечный корсет»), с другой – при длительном изотоническом сокращении активируются собственные ноцицепторы мышцы, и она сама становится источником боли. 
По признаку соотношения воспалительного и миогенного компонентов болевые синдромы можно условно разделить на сугубо невропатические, ноцицептивные и смешанные. К первым относятся диабетическая нейропатия, постгерпетическая и тригеминальная невралгии, постинсультная боль. К сугубо ноцицептивной можно отнести боль, сопровождающую воспаление, мышечный спазм, артралгии, ожоги. Группа смешанных болей включает люмбоишалгию, туннельные синдромы, онкологическую боль. 
Боль в спине, как правило, имеет смешанное (и воспалительное, и миогенное) происхождение, а многогранность клинических проявлений поясничной дорсалгии у части пациентов обусловлена участием сразу нескольких механизмов формирования болевых ощущений. Так, у подавляющего большинства пациентов, обращающихся к врачам с жалобами на боли в спине, обнаруживаются вертеброгенные источники воспалительной боли в виде спондилеза и спондилоартроза. При этом около 85% больных в качестве второй причины дорсалгии имеют миогенный (миофасциальный) синдром, а еще у 15% пациентов к этим двум факторам формирования боли в спине присоединяется радикулопатия.
В структуре невропатической боли в спине первичную гиперальгезию, обусловленную раздражением болевых рецепторов поврежденных структур позвоночника, и вторичную (миогенную) гиперальгезию принято объединять в понятие «периферическая сенситизация». Патофизиологической основой этого феномена является стойкая деполяризация мембран нейронов заднего корешка и заднего рога спинного мозга, которая облегчает проведение в ЦНС не только болевых, но и чувствительных импульсов (отсюда формирование дизестезий). Приблизительно такой же процесс может реализовываться на уровне таламокортикальных нейронов и межполушарных связей головного мозга (центральная сенситизация). Фундаментальной причиной хронизации или рецидивирования дорсалгий является параллельное сосуществование периферической и центральной сенситизаций, которые независимо от первоисточника боли взаимопотенцируют друг друга.

Вследствие такой многоуровневости клиническая картина невропатической боли в спине характеризуется подострым или хроническим течением, неэффективностью простых анальгетиков, развитием сопутствующих вегетативных расстройств и моторных нарушений. Обязательным компонентом синдрома дорсалгии становятся сенсорные нарушения, которые могут быть представлены гиперальгезией, дизестезией, аллодинией, гиперпатией, болевой анестезией.

Весь арсенал средств и способов купирования дорсалгий по мере убывания частоты применения и патогенетической обоснованности можно расположить в такой последовательности:
– НПВС;
– миорелаксанты; 
– антидепрессанты;
– ГАМК-эргические антиконвульсанты;
– инъекции местных анестетиков в триггерные точки;
– блокада суставов (дугоотростчатых, крестцово-подвздошных) введением местных анестетиков и кортикостероидов;
– эпидуральное введение анестетиков и кортикостероидов при радикулопатии;
– венотоники.
На первом месте при болях в спине стоят НПВС, что вполне логично, поскольку именно эти препараты, угнетая синтез провоспалительных медиаторов посредством блокады ЦОГ, способны прерывать афферентную импульсацию из первоисточника боли – поврежденной соединительной ткани. За ними следуют миорелаксанты, устраняющие миогенный компонент дорсалгии. Эти две группы препаратов наиболее хорошо изучены в отношении эффективности и безопасности у данной категории пациентов. Адъювантные анальгетики – антиконвульсанты и антидепрессанты – доказали свою эффективность в купировании невропатической и психогенной боли, но целесообразность их широкого использования при дорсалгиях дискутируется вследствие высокого риска развития нежелательных эффектов. Применение внутрисуставных и эпидуральных блокад ограничено стационаром, к тому же это достаточно сложные процедуры, требующие высокой квалификации врача. 
Исторически первыми НПВС были неселективные ингибиторы ЦОГ-2 (индометацин, диклофенак, пироксикам), которые приблизительно в равной мере способны угнетать изоферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Сегодня общеизвестно, что выраженное подавление ЦОГ-1 опасно высоким риском развития желудочно-кишечных и гиперволемических нарушений (задержка натрия и воды в организме, отеки, артериальная гипертензия). 
На другом полюсе – высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (рофекоксиб, целекоксиб, вальдекоксиб) с соотношением ингибирования ЦОГ-2/ЦОГ-1 приблизительно 200/1. Однако, достигнув за счет такой селективности самого низкого в классе НПВС риска желудочно-кишечных осложнений, мы получили повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений. 

В связи с этим к золотой середине длительной НПВС-терапии можно отнести только мелоксикам – единственный представитель промежуточной группы преимущественно селективных ингибиторов ЦОГ-2. Способность ингибировать ЦОГ-2 и ЦОГ-1 у мелоксикама находится в соотношении 3/1, которое обеспечивает оптимальную безопасность препарата как в отношении пищеварительного тракта, так и эндотелия сосудов.

Эффективность и безопасность мелоксикама (препарат Мовалис^® производства «Берингер Ингельхайм») в лечении пациентов с болями в спине изучалась в многоцентровом исследовании, проведенном в 50 клиниках 15 регионов России.
В исследование был включен 761 больной (средний возраст – 49±13,5 года), из них 57,6% составили женщины, 42,4% – мужчины. Все пациенты впервые или повторно обратились к неврологу с жалобами на боль в пояснице. При первичном осмотре радикулопатия была выявлена в 25,6% случаев, люмбоишалгия – в 74,4%. Средняя длительность обострения на момент включения в исследование составила 1 мес. 
Исходное состояние пациентов оценивали по выраженности спонтанной боли, боли при движении и степени ограничения двигательной активности. Повторное обследование проводили через 1 ч после первой инъекции Мовалиса в дозе 15 мг и во время второго визита к врачу после третьей инъекции. После 3-дневного курса инъекционного введения препарата всем пациентам назначали Мовалис^® в таблетированной форме (15 мг/сут) до достижения стойкого клинического эффекта (купирования боли), что заняло от 2 до 4 нед терапии. 
В результате наблюдения на фоне проводимой терапии у пациентов была отмечена положительная динамика болевого синдрома и функции поясничного отдела позвоночника: уменьшилась интенсивность спонтанной боли и боли во время движения, функциональная активность больных увеличивалась как через 1 ч после инъекции Мовалиса, так и на повторных визитах. После перехода к пероральному приему этого препарата положительная тенденция полностью сохранялась, и по окончании 2-4-недельного курса лечения повторное обследование пациентов в подавляющем большинстве случаев показало достоверное клиническое улучшение. Побочные эффекты терапии были отмечены у 4,7% пациентов, однако ни один из них (головокружение, головная и абдоминальная боль, сухость во рту, диспепсия, диарея, повышение артериального давления) врачи не смогли достоверно связать с приемом Мовалиса.
Исследователи оценили результат терапии Мовалисом как «очень хороший» в 41% случаев, «хороший» – в 50%, «удовлетворительный» – в 7%, «неудовлетворительный» – у 2% пациентов. Сами пациенты так оценили эффект от лечения Мовалисом: «хороший» – 78%, «удовлетворительный» – 21%, «неудовлетворительный» – 1%.
На втором этапе исследования изучали отдаленные эффекты проведенной терапии с целью определения терапевтического влияния Мовалиса на первопричины обострений дорсалгии (вертеброгенные и миогенные механизмы периферической сенситизации) и дальнейший прогноз заболевания, который на более поздних этапах зависит от соотношения периферической и центральной сенситизации. 
Спустя два года для участия во втором этапе исследования из предыдущей выборки были включены 362 пациента (средний возраст – 51,5±14,3 года). Радикулопатия была диагностирована у 11,6% больных, люмбоишалгия – у 88,4%. При сборе 2-летнего катамнеза у всех пациентов оценивали частоту обострений в год, их длительность, а также интенсивность болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), после чего полученные данные сравнивали с результатами аналогичного исходного опроса, проведенного два года назад перед включением пациентов в первый этап исследования. В результате было отмечено достоверное и сравнимое снижение частоты, длительности обострений и интенсивности боли по ВАШ у больных как с радикулопатией, так и с люмбоишалгией, по сравнению с исходными данными до лечения Мовалисом. Важно отметить, что повторный курс медикаментозной терапии по поводу обострений дорсалгии в течение двух лет после проведенного курса лечения Мовалисом проходил всего 31 пациент. 
Подобные результаты дают основания утверждать, что эффективность проведенной противовоспалительной терапии не является специфической для какого-либо одного компонента дорсалгии и влияет как на первичную, так и вторичную гиперальгезию, разрывая «порочный круг» периферической сенситизации. При этом обострения, все же развившиеся в течение периода наблюдения у некоторых пациентов, можно объяснить преобладанием и закреплением у них механизмов центральной болевой сенситизации. Очевидно, чтобы повлиять на психогенный компонент формирования боли, схему лечения этой категории пациентов целесообразно дополнить нейролептическими средствами.
В заключение следует добавить, что Мовалис^® является первым и единственным ингибитором ЦОГ-2 в инъекционной форме, которая позволяет быстро и эффективно купировать болевой синдром и снять ограничения двигательной активности уже в первые часы и дни терапии. Поэтапное применение инъекционной и пероральной форм этого препарата сокращает сроки реабилитации при обострениях дорсалгии. При этом применение Мовалиса не сопровождается традиционными для НПВС нежелательными явлениями. У большинства пациентов отмечается устойчивость терапевтического эффекта препарата после однократного курса лечения.

Подготовил Дмитрий Молчанов