Оригинальные препараты и генерики: «за» и «против»

Продолжение. Начало в № 7

Ниже мы коснемся каждого из упомянутых стандартов и проанализируем положение с их внедрением в Украине. А то, что несоответствие этим стандартам (или хотя бы одному из них) ставит под угрозу и не гарантирует КАЧЕСТВА ЛС, нет смысла доказывать: это и так очевидно. 
Начнем обсуждение стандартов качества на всех этапах оборота ЛС и состояние с их внедрением в Украине с первого шага – фармацевтической разработки. 

Стандарты качества
Европейским агентством по ЛС (ЕМЕА) в 1996 г. было принято руководство, содержащее требование к фармацевтической разработке ЛС [30]. Исполнение этого руководства стало обязательным при подаче досье на ЛС на регистрацию в страну ЕС. В Украине перевод этого документа появился в виде Руководства 42-3.1-2004 [23], утвержденного соответствующим приказом МЗ Украины. 
Позже, в 2005 г., в рамках работы Международной конференции по гармонизации (задачей этой организации является глобальная гармонизация требований к медикаментам, в рамках рынков США, ЕС и Японии) появился документ Q8 «Фармацевтическая разработка», принятый и по условиям этой организации уже внедренный в законодательства указанных государств. Он связан требованиями к модулю «качество» в регистрационном досье, которое в этих странах подается в формате «общего технического документа» (CTD). Документ Q8 впервые ввел понятие «жизненный цикл ЛС», под которым понимают все стадии существования препарата от начальной разработки, выхода на рынок и до прекращения пребывания на рынке. При этом отмечено, что КАЧЕСТВО должно быть заложено в продукт уже на стадии его разработки, то есть оно «встраивается» в продукт. Документ детально описывает требования к фармацевтической разработке, в том числе и его состава, включая выбор компонентов и обоснование этого выбора; технологии производства препарата, включая обоснование оптимальных режимов ведения технологического процесса, системы закрытия контейнеров (первичной упаковки) и т. д. 
Еще дальше в вопросах непрерывного обеспечения качества ЛС продвинулся документ Q10 Международной конференции по гармонизации (ICH) [40] – «Фармацевтическая система качества». Проект этого документа так же, как и все другие документы ICH, доступен на официальном веб-сайте этой организации. Под фармацевтической разработкой, охватывающей глобальную систему качества, понимают разработку:
• субстанций;
• нового наполнителя;
• лекарственной формы (включая тару/систему упаковки);
• системы доставки (если это применимо);
• технологического процесса и масштабирования;
• аналитического метода.
В Украине документы, соответствующие ICH Q8 и ICH Q10, не приняты ни в виде руководств, ни в виде рекомендаций. В настоящее время ведущие предприятия Украины самостоятельно переводят эти документы и пытаются внедрить требования, содержащиеся в них. Определенные сведения об этих документах можно получить лишь на семинарах, которые проводят в Украине немногочисленные специалисты-энтузиасты, никак не связанные с регуляторными органами.
Однако наиболее удручающим является тот факт, что в Украине на сегодня по пальцам можно пересчитать предприятия, которые технически и организационно готовы соответствовать данным требованиям и стремятся к этому: «Дарница», «Борщаговский химико-фармацевтический завод», «Фармак», «Артериум», «ФармаСтарт», «ИнтерХим» и немногие другие. На каждом из этих предприятий функционирует собственный опытно-внедренческий центр, укомплектованный высококлассными специалистами, которые целенаправленно занимаются фармацевтической разработкой. «Пилотное» оборудование, которым оснащены эти центры, позволяет проводить масштабирование технологии производства разработанных ЛС, так как оно является уменьшенной копией промышленного оборудования, установленного на производственных линиях. К сожалению, относительно остальных более 150 лицензированных производителей ЛС в Украине я, как человек, стоявший у истоков создания Инспектората GMP и до 2006 г. возглавлявший его, могу с полной ответственностью утверждать об их несоответствии надлежащим практикам. Для того чтобы снять возможные обвинения в «непатриотизме», повторим ранее изложенный тезис о том, что ЛС национальности не имеют. Для пациента и врача не важно, где препарат разработан и произведен, главное, чтобы он лечил, то есть был КАЧЕСТВЕННЫМ. А это, в свою очередь, возможно лишь при соблюдении системы обеспечения качества в течение всего жизненного цикла ЛС. Страны ЕС для гарантирования правовой ответственности за КАЧЕСТВО ЛС, импортируемых из третьих стран, нашли очень простой выход. В Директиве [32] указано, что торговая лицензия (у нас – регистрационное свидетельство) на ЛС может быть выдана только Заявителю, зарегистрированному на территории ЕС. Таким образом, если в ЕС возникнут проблемы с КАЧЕСТВОМ ЛС, наступит юридическая ответственность Заявителя, зарегистрированного в ЕС. В Украине, к сожалению, такой правовой нормы нет, то есть мы не защищены от возможных больших неприятностей в случае возникновения серьезных проблем с КАЧЕСТВОМ импортных медикаментов. При этом если отечественные препараты исследуют на доклиническом и клиническом этапах, производство инспектируют, то большинство импортных препаратов – нет. Одно дело – досье компании на оригинальный препарат, которая провела огромные по объему и доказательности исследования и соответствует GMP ЕС или FDA США, и совсем другое, когда компания находится в третьих странах, где о КАЧЕСТВЕ знают понаслышке. В таких случаях в процессе регистрации на все 100% необходимо убеждаться в наличии у данной компании и ее препаратов всей «цепочки» обеспечения КАЧЕСТВА и ее эффективности.

Этап разработки
Одной из самых больших наших проблем, оставшихся в наследство от фармацевтической отрасли Советского Союза, было и остается то, что в лаборатории разрабатывается один препарат, на животных исследуется – другой, в клинике испытывается третий, а поступает в продажу – четвертый, это при том, что речь вроде бы должна идти об одном и том же препарате! Почему так происходит? Да потому, что невозможно без внесения изменений воспроизвести в промышленных масштабах технологию производства препарата, полученного изначально в пробирке или ступке в лаборатории. При изменении технологии неизбежно меняются его свойства, в том числе не только технологические и физико-химические, но и фармакотерапевтические. Не зря в Приложении 13 GMP ЕС (ему соответствует Приложение L украинских GMP [21]) «Производство исследуемых лекарственных средств» содержится требование, согласно которому клинические испытания должны проводиться для препаратов, полученных в промышленных условиях и, естественно, с соблюдением GMP. То же соответствие требованиям GMP для препаратов, используемых в процессе клинических испытаний, содержится в Директиве ЕС [31], то есть является нормой Закона. 
Для того чтобы разрабатывался, испытывался и затем поступал на рынок один и тот же препарат, в Руководстве [39] содержится норма, согласно которой серия препарата, биоэквивалентность которого исследуется, должна составлять не менее 1/10 объема промышленной серии или 100 тыс. единиц продукции (выбирается большая из двух цифр). 
Для полноты анализа состояния фармацевтической разработки в Украине необходимо упомянуть об отечественной фармацевтической науке. Традиционно наибольшее количество препаратов в Украине разрабатывает Государственный научный центр лекарственных средств (ГНЦЛС). Здесь в начале 1990-х гг. работало более 500 научных сотрудников, и ГНЦЛС по праву назывался флагманом отечественной фармацевтической науки. К сожалению, времена изменились, и сейчас там трудится чуть более 100 научных сотрудников предпенсионного и пенсионного возраста. Оборудование, которым ГНЦЛС мог гордиться во времена брежневского застоя, сейчас морально и технически безнадежно устарело. В настоящее время на базе ГНЦЛС невозможно проводить фармацевтическую разработку в соответствии с требованиями ICH Q8 и ICH Q10. Выход нашли ведущие отечественные заводы, создавшие за последнее десятилетие на собственной базе исследовательские центры, укомплектованные специалистами и оснащенные самым современным технологическим и аналитическим оборудованием. 
Следует отметить, что зарубежные фармацевтические фирмы изначально двигались по этому пути, то есть никто не надеялся и не надеется, что государство в лице какого-то института «подарит» частной фирме свежеразработанный препарат. Фирмы сами занимаются фармацевтической разработкой, дальнейшим исследованием и продвижением препарата на рынке. Например, компания Novartis имеет четыре исследовательских института, один из них с несколькими отделениями в разных странах, общее количество ученых, которые занимаются исследованиями и разработкой новых ЛС в этой компании, превышает 4,5 тыс. [42]. В крупнейшей в мире фармацевтической корпорации Pfizer работает более 13 тыс. ученых, которые проводят исследования в 19 научных центрах корпорации [43].

Доклиническое изучение
Следующий за фармацевтической разработкой этап обращения ЛС – их доклиническое изучение. Первый пункт Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (WHA), содержащей рекомендации по проведению биомедицинских исследований с участием людей, гласит: «Биомедицинские исследования на людях должны проводиться в соответствии с общепринятыми научными принципами и основываться на адекватной постановке лабораторных экспериментов, использовании животных и изучении научной литературы».
Таким образом, обязательным требованием, принятым практически во всех странах мира, является проведение перед клиническими испытаниями нового (оригинального) ЛС доклинических исследований in vitro и на животных – на моделях in vivo с соблюдением правил GLP.
Концепция GLP (Good Laboratory Practice) зародилась в США в 1970-х гг., когда сотрудники FDA – Администрации по пищевым и лекарственным продуктам Департамента здравоохранения США, не удовлетворенные качеством выполнения и обработки результатов экспериментальных исследований, начали разработку ее основных принципов. Впервые Правила GLP были сформулированы в США в 1976 г. и вступили в силу в 1979 г. Наиболее широкое международное признание получили правила GLP Организации экономического сотрудничества и развития (Organization for Economic Co-operation and Development, OECD), объединяющей 30 индустриально развитых стран Северной Америки, ЕС и бассейна Тихого океана. Членов этой организации называют еще «золотым миллиардом», поскольку страны OECD производят более 2/3 ВВП всего мира и в них проживает около 1 млрд человек. Украина в 2007 г. начала предпринимать интенсивные попытки для вступления в эту организацию. Правила GLP OECD были изданы в 1981 г., пересмотрены в 1997 г. В ЕС правила GLP приняты в виде Директивы Европарламента и Совета Европы 2004/10 от 11.02.2004 г. «О гармонизации законов, постановлений и административных условий, касающихся применения принципов надлежащей лабораторной практики…» [34]. Часть 2 этого документа эквивалентна принципам GLP OECD. Не будем детально останавливаться на содержании этих достаточно подробных правил, эффективность которых была доказана многолетней практикой. Приведем лишь определение: «GLP – это система качества, охватывающая организационный процесс и условия, при которых выполняются неклинические исследования, связанные со здоровьем и экологической безопасностью: планируются, проводятся, проверяются, регистрируются, архивируются и оформляются в виде отчета» [34]. Биоаналитические лаборатории, участвующие в исследовании биоэквивалентности генерических препаратов (о них речь пойдет далее), также должны соблюдать требования GLP и соответствовать им. На необходимость соблюдения GLP в биоаналитических лабораториях однозначно указывает и пункт 20.1 WHO TRS 937 (2006), ann. 9 [41]. Процедура проверки соблюдения GLP детально изложена в Директиве ЕС [33]. 
Какова же ситуация с GLP в Украине? К сожалению, самих правил GLP, соответствующих GLP ЕС, в Украине хотя бы на уровне утвержденного МЗ руководства для добровольного применения просто не существует. Имеется приказ МЗ 2001 г., зарегистрированный в Минюсте [11], который описывает Порядок проведения доклинического изучения ЛС. Этот документ содержит Порядок определения организаций, которые проводят доклинические исследования, а также упоминание о том, что «при проведении доклинических исследований Исполнитель руководствуется правилами GLP … с учетом требований, применяемых в международной практике, в частности, в директиве ЕС 75/318». Трудно ожидать, что кто-либо всерьез может воспринять эту «обязательную» норму приказа при отсутствии как минимум самих официально утвержденных в Украине правил GLP. С другой стороны, даже то, что GLP хотя бы упоминается в приказе МЗ, – это уже прогресс, хоть и ограничивающийся лишь благими намерениями. 
Напомним, что требования GLP для доклинического изучения касаются только оригинальных препаратов. Никому за рубежом и в голову не придет испытывать на животных генерический препарат, токсичность, показания к применению и дозы которого известны из полного досье оригинального препарата, много лет находящегося на рынке (при соблюдении в стране патентных прав – 6-10, иногда до 20 лет патентной защиты). Более того, статья 10 основной регулирующей Директивы ЕС [32] прямо указывает на то, что от Заявителя при регистрации генерического препарата не требуется предоставления данных о доклиническом изучении и клинических исследованиях. За рубежом для генерического препарата требуется доказать его терапевтическую эквивалентность или взаимозаменяемость с оригинальным. Поскольку наши регуляторные органы целенаправленно начали работать в направлении биоэквивалентности всего два-три года назад, до недавнего времени генерики у нас регистрировали следующим образом. Генерическое ЛС должно было пройти доклинические испытания на животных, а затем «ограниченные» клинические испытания на пациентах (больных). При этом торжествовал принцип «бей своих, чтобы чужие боялись»: для отечественных генериков в обязательном порядке требовались и доклинические, и ограниченные клинические испытания с мотивировкой, что, мол, досье ваше подано не в CTD-формате, а множество импортных ЛС проходило одобрение «списком», особенно нерасфасованные препараты индийского производства. 
По нашим данным, в настоящее время в Украине функционирует не менее 30 лабораторий, исследующих ЛС на этапе доклиники (в НФаУ, мединститутах, профильных институтах АМН, некоторых институтах НАН Украины и научных центрах). Из них лишь одна лаборатория по результатам зарубежных аудитов и инспекций подтвердила свое соответствие GLP. Это лаборатория с образцово-показательным мини-виварием Института фармакологии и токсикологии АМН Украины. Отметим это как знаменательное событие, ведь для соответствия GLP необходимы и виварий с современной воздухоподготовкой и поточностью, и чистые линии животных, и стандартизованные, контролируемые корма, и протоколирование каждого шага в исследованиях и пр., и пр. Что же остальные лаборатории? По-прежнему продолжают делать десятикратно повторяющиеся испытания токсичности генериков для того, чтобы отечественный производитель мог зарегистрировать препарат в Украине. После этого отчет о доклинике можно благополучно положить в корзину, поскольку за рубежом он все равно никому не нужен (разве что в некоторых странах СНГ, отстоящих в процессе гармонизации с ЕС еще дальше Украины). Что же касается исследования оригинальных препаратов, то без соответствия GLP ни одно исследование, сделанное в такой лаборатории, в цивилизованных странах не будет признано. 
В настоящее время в Украине функционируют три биоаналитические лаборатории, из которых только одна имеет аккредитацию Госстандарта и декларирует свое соответствие GLP. Однако, к сожалению, не существует органа, который мог бы проинспектировать лабораторию и выдать по результатам инспекции документ о соответствии правилам GLP в Украине, как нет, собственно, и официально принятых правил. В этих условиях лабораториям, которые хотят работать согласно мировым стандартам, остается обращаться в зарубежные инспекции и проходить аудит там. 

Клинические испытания
Следующий этап жизненного цикла ЛС – клинические испытания. «Надлежащая клиническая практика (GCP) – международный этический и научный стандарт качества планирования и проведения клинических исследований ЛС на человеке, а также документального оформления и представления их результатов. Соблюдение правил GCP для общества является гарантией достоверности результатов клинических испытаний, безопасности субъектов испытаний, охраны их прав и здоровья в соответствии с основополагающими принципами Хельсинкской декларации» [24]. Лучше о сути GCP сказать невозможно.
В ЕС стандарты GCP, в соответствии с которыми проводятся клинические испытания, изложены в Директиве [31] и Руководстве [38]. Последнее полностью гармонизовано с документом ICH Е6, поэтому имеет двойной номер. ГФЦ МЗ Украины давно и целенаправленно ведет работу по гармонизации требований к проведению клинических испытаний. И все это в условиях, когда норма обязательности GCP до сих пор не содержится в Законе Украины «О лекарственных средствах». В Украине переведено, утверждено приказом МЗ Украины как рекомендательное и издано Руководство по GCP [24], являющееся квалифицированным переводом Руководства ЕС и ICH [38]; были подготовлены и изданы монографии [5, 6], популяризующие GCP.
Кроме того, создана соответствующая нормативно-правовая база, которая оговаривает требования к проведению клинических испытаний и приводит Типовое положение о Комиссии по этике [14], излагает Порядок определения лечебно-профилактических учреждений, в которых могут проводиться клинические испытания [19]. В разделе 3 документа [14] «Общие принципы проведения клинических испытаний» содержится правовая норма, согласно которой планирование, проведение и отчетность всех фаз клинических испытаний, в том числе испытаний биодоступности и биоэквивалентности, должны проводиться с соблюдением требований надлежащей клинической практики, утвержденных МЗ Украины. Кроме того, в документе содержится требование, согласно которому производство и хранение исследуемого ЛС должны проводиться в соответствии с требованиями GMP, что совпадает с требованиями GCP ЕС. В документе [19] указано, что лаборатории для проведения фармакокинетических исследований, участвующие в клинических испытаниях, должны отвечать требованиям GLP. Поскольку эти документы зарегистрированы в Минюсте Украины, следовательно, и они сами, и данные нормы являются обязательными (де-юре). В документе [19], помимо прочих требований к клиническим базам, указано, что «врачи, которые будут принимать участие в клинических испытаниях, должны ... быть знакомы с международными требованиями надлежащей клинической практики». Это, безусловно, положительный момент для дальнейшего внедрения GCP в Украине.
Во многом благодаря прогрессу во внедрении стандартов GCP в Украине наблюдается ежегодный рост международных многоцентровых клинических испытаний. Если в 2000 г. таких испытаний было проведено 36, то в 2006 г. – 158, а за 10 мес прошлого года – 146. Эта динамика свидетельствует о доверии иностранных фирм – спонсоров данных испытаний к регуляторной системе и самим клиническим базам, об их соответствии требованиям GCP, что подтверждается проведенными аудитами и инспекциями. Повторимся, что при несоблюдении в клиническом исследовании требований GCP его результаты не могут быть признаны ни в одном регуляторном органе цивилизованных стран.
Однако не все так гладко с внедрением GCP в Украине. Дело в том, что соответствие GCP и их соблюдение [19] не может быть причиной для отказа клинической базе для внесения ее в список одобренных со стороны ГФЦ. В результате в середине 2006 г. мы имели 396 (!) одобренных клинических баз [15]. У автора и уважаемых читателей не могут не возникнуть сомнения относительно соответствия каждой из 396 клинических баз требованиям GCP. По результатам 336 проведенных ГФЦ инспекций клинических баз и клинических испытаний за период с 1999 по 2007 год 18 испытаний было приостановлено (потом продолжено?!), 2 – остановлено. При этом ни в одном из таких регуляторных решений несоблюдение клинической базой требований GCP не было причиной приостановки или полной остановки исследования. И дело не в нежелании квалифицированных и компетентных клинических инспекторов ГФЦ скрыть несоблюдение требований GCP, а в отсутствии таких требований как обязательных в Законах Украины. Однако пациенту и врачу от этого не легче! Им не объяснишь, почему зарегистрирован препарат, который вместо лечения вызывает, например, резистентность, хотя его клинические испытания проходили в одобренной клинической базе и он должен быть эффективным, что подтверждает отчет данной клинической базы. 

Изучение фармакокинетики и биоэквивалентности 
Данные исследования напрямую связаны с темой нашего аналитического обзора, так как речь пойдет о допуске на рынок (государственная регистрация) генерических препаратов. Как отмечалось выше, при регистрации (получении торговой лицензии) генерических ЛС в ЕС от Заявителя не требуется предоставления результатов доклинических и клинических исследований. Одним из основных требований для регистрационного досье является наличие результатов изучения биоэквивалентности (тех лекарственных форм, для которых это применимо). При этом регуляторный орган вправе сделать (по отношению к импортным препаратам это делается всегда) инспекцию иностранной (находящейся вне стран ЕС) клинической базы и биоаналитической лаборатории. К сожалению, наше законодательство не предполагает проведения таких инспекций за рубежом, поэтому Украина и ее население не защищены от поставок НЕКАЧЕСТВЕННЫХ зарубежных генерических препаратов (имеются в виду не страны ЕС или США, а государства со слабой регуляторной системой, не соблюдающие цивилизованные стандарты качества в обращении ЛС).
Отечественная система регистрации и клинических испытаний предусматривала прохождение генерическими препаратами доклинических, а затем – так называемых ограниченных клинических испытаний (на больных пациентах, которые получали и без того запланированное медикаментозное обеспечение). Под ограниченными понималось то, что эти исследования проводятся на 1-2 клинических базах при группе в 30-50 пациентов в каждой клинике. Не будем говорить об объективности таких исследований, отметим лишь, что таково было понимание гармонизации «по-украински». Лишь 2-3 года назад у нас наконец-то де-юре и де-факто (с последним было сложнее всего) было разрешено проведение испытаний биоэквивалентности. 
Выше была приведена статистика зарегистрированных в Украине ЛС. Напомним, что, по нашим оценкам, из 15 591 зарегистрированного на 01.12.2007 г. в Украине ЛС генерические препараты, определение которых было дано выше, составляют 8528, или 55%. Для оценки того, сколько же препаратов нуждается в определении биоэквивалентности, мы отбросим те лекарственные формы, для которых биоэквивалентность не изучается (парентеральные растворы, мази местного действия, растворы для питья и т. д.). Оставшиеся 4758 ЛС (56% всех генериков в Украине, или 30% всех зарегистрированных препаратов) требуют изучения биоэквивалентности, поскольку не известно, как они действуют, эффективны ли они вообще и не оказывают ли противоположного эффекта?! Уважаемый читатель захочет узнать, а сколько же из зарегистрированных препаратов прошло испытание биоэквивалентности? В 2006 г. таких исследований было одиннадцать, в 2007 г. – два! Количество регистрационных досье, содержащих хоть какие-то результаты изучения биоэквивалентности (не говоря уже о возможности их проинспектировать, которая исключена), по нашим оценкам, не превышает 20 в год. При этом в Украине ежегодно регистрируются и перерегистрируются не менее 2 тыс. ЛС, и если приведенная выше статистика сохраняется, то 30% из них, то есть 600 генерических ЛС в год, требует изучения биоэквивалентности!
Из трех отечественных биоаналитических лабораторий, занимающихся изучением фармакокинетики и биоэквивалентности, ни одна не имеет подтверждения соответствия GLP, да и аккредитовать лаборатории на соответствие этим стандартам в Украине некому – на сегодня ни один из государственных органов не наделен такими полномочиями.
Однако с тех пор, как испытаниям биоэквивалентности генериков в Украине был дан «зеленый свет», процесс пошел. Ряд семинаров, проведенных с участием ВОЗ, сдвинул с мертвой точки нормативную базу и направил усилия регуляторов по гармонизации требований в конструктивное русло. В 2005 г. в Украине было переведено, утверждено МЗ и принято как рекомендательное руководство [25]. В 2007 г. ГФЦ были подготовлены и изданы методические рекомендации по проведению сравнительных исследований in vitro для подтверждения эквивалентности ЛС в твердой дозированной форме системного действия. Зарегистрирован в Минюсте приказ МЗ [18], основной акцент в котором сделано на изучении биоэквивалентности. 
Казалось бы, положительные сдвиги налицо. Однако хотелось бы предостеречь всех нас от «гипергармонизации». Речь идет о том, что в соответствии с рекомендациями ВОЗ биоэквивалентность может быть изучена на здоровых добровольцах (in vivo) либо с использованием так называемой процедуры биовейверов на основе исследований in vitro. Согласно рекомендациям ВОЗ эксперименты in vivo можно заменить физико-химическими исследованиями in vitro при отнесении субстанции к определенному классу Биофармацевтической системы классификации (БСК). В странах ЕС регуляторные органы де-факто пока не признают доказательства биоэквивалентности, полученные в экспериментах in vitro. Кстати, не признают такого подхода при регистрации ЛС и регуляторные органы России. Наверное, при этом полагается, что исследования фармакокинетики и биоэквивалентности исследования в пробирке пока не могут заменить. В связи с этим (хотя доказательство биоэквивалентности генерического ЛС по сравнению с оригинальным с использованием БСК, безусловно, имеет перспективу) основным методом доказательства терапевтической эквивалентности было и остается исследование на здоровых добровольцах. Ситуация с такими исследованиями в Украине уже рассматривалась.

Продолжение следует.