Практическое значение обновлений руководства по вторичной профилактике церебральной ишемии AHA/ASA 2008 г.

В 2006 г. Совет по инсульту Американской ассоциации сердца/Американской ассоциации инсульта (American Heart Association/American Stroke Association (AHA/ASA) Council on Stroke) опубликовал рекомендации по вторичной профилактике инсульта у пациентов, перенесших ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА). Этот документ служил всесторонним руководством по предотвращению рецидивов церебральной ишемии. В частности, в нем содержатся рекомендации по контролю факторов риска, антитромботической терапии, интервенционным методам лечения атеросклероза, профилактике инсульта в особых случаях (открытое овальное окно, расслоение артерий, гиперкоагуляция, серповидно-клеточная анемия и др.).
Смертность от инсульта в США снижается; важную роль в этом играет применение долгосрочных кардиоваскулярных профилактических стратегий.
С момента публикации в 2006 г. рекомендаций AHA/ASA стали известны результаты ряда важнейших клинических исследований 
по профилактике инсульта. В настоящей статье мы рассмотрим обновления руководства по вторичной профилактике инсульта AHA/ASA относительно трех ключевых исследований, результаты которых были опубликованы недавно: ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial), CHARISMA (Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for Prevention of Atherothrombotic Events) и SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels). В ESPRIT и CHARISMA изучали важные клинические вопросы эффективности комбинированной антитромбоцитарной терапии по сравнению с монотерапией аспирином. В SPARCL оценивали использование статина во вторичной профилактике инсульта. 
Ниже представлены интерпретация и практическое значение результатов данных исследований.

ESPRIT и CHARISMA
ESPRIT: обоснование и дизайн
ESPRIT берет начало из исследования по вторичной профилактике инсульта ESPS-2 (European Prevention Stroke Study-2), результаты которого некоторые эксперты считали не совсем ясными. В ESPS-2 показано 23% снижение относительного риска (RRR) инсульта у пациентов, которые получали комбинацию аспирин 25 мг + дипиридамол с модифицированным высвобождением 200 мг (2 раза в день), по сравнению с монотерапией аспирином 50 мг/сут. ESPS-2 критиковали по ряду причин, в том числе из-за использования низкой дозы аспирина в группе сравнения, отсутствия значимого снижения риска инфаркта миокарда и смерти и других причин.
ESPRIT проводили независимые исследователи, которые имели полный контроль над дизайном, сбором данных, статистическим анализом и интерпретацией данных. В этом исследовании разрешенная доза аспирина варьировала от 30 до 325 мг/сут (средняя доза составила 75 мг/сут). Пациентов рандомизировали для получения только аспирина или аспирина в комбинации с дипиридамолом 200 мг. 83% пациентов получали дипиридамол с модифицированным высвобождением, 17% – обычную лекарственную форму препарата 2 раза в день. Исследование было открытым, что позволяло оценивать события в условиях реальной клинической практики. Принять участие могли пациенты с малым инсультом, ТИА или транзиторной монокулярной слепотой в пределах 6 мес до включения. Критериями исключения были кардиоэмболический инсульт; высокая степень стеноза церебральных артерий, требующая интервенционного вмешательства; нарушения коагуляции. Первичной конечной точкой была комбинация событий: сосудистая смерть, нефатальный инсульт, инфаркта миокарда и тяжелое кровотечение. 

ESPRIT: результаты
ITT-анализ показал, что частота достижения первичной конечной точки была значительно ниже в группе комбинированного лечения по сравнению с монотерапией аспирином (относительный риск 0,80; 95% доверительный интервал 0,66-0,98). В целом использование комбинации аспирин + дипиридамол сопровождалось абсолютным снижением первичной конечной точки на 1% в год по сравнению с аспирином. Значимых различий во времени до наступления первого коронарного события между группами не было. Частота прекращения лечения в группе комбинированной терапии достигла 34% (184 из 470), что в 2-3 раза выше по сравнению с этим показателем в группе монотерапии аспирином. 
У 26% пациентов (n=123) причиной прекращения комбинированной терапии была головная боль.

ESPRIT: практическое значение согласно обновлению AHA/ASA 2008 г.
Обновленные рекомендации AHA/ASA 2008 г. содержат следующие основанные на доказательствах рекомендации по вторичной профилактике инсульта.
• Из рассмотренных антитромботических препаратов (аспирин, аспирин + дипиридамол с модифицированным высвобождением, клопидогрель) любой можно использовать для начала профилактики повторного инсульта (ранее – класс IIa, уровень доказательства A; сейчас – I, A).
• Рекомендация использовать комбинацию аспирин + дипиридамол с модифицированным высвобождением вместо монотерапии аспирином получила лучший доказательный статус (ранее – IIa, A; сейчас – I, B). Из-за открытого дизайна ESPRIT и различных доз аспирина новая рекомендация получала уровень доказательства В вместо А.

CHARISMA: обоснование и дизайн
CHARISMA было масштабным многоцентровым рандомизированным исследованием, в котором 79% участников имели симптомное кардиоваскулярное заболевание, 21% – симптомов кардиоваскулярной патологии не имели, однако у них было несколько факторов кардиоваскулярного риска. Все пациенты получали аспирин от 75-162 мг/сут и были рандомизированы для дополнительного приема клопидогреля 75 мг/сут или плацебо. Это исследование заполнило важную практическую нишу, так как в исследовании MATCH (Management of Atherothrombosis with Clopidogrel on High-Risk Patients) сравнивали комбинацию аспирин + клопидогрель с монотерапией аспирином, в то время как эксперты считали, что более целесообразно сравнивать эффективность этой комбинации с аспирином. Первичная конечная точка исследования CHARISMA была комбинированной и включала сосудистую смерть, нефатальный инсульт и инфаркт миокарда.

CHARISMA: результаты
Значимых различий в частоте достижения первичной конечной точки между группами комбинированного лечения и монотерапии аспирином не было (RRR=7% в пользу комбинации, 95% ДИ 0,5-17%; р=0,22). В отношении дополнительных конечных точек (главная конечная точка + госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, ТИА или для проведения реваскуляризации) отмечено небольшое статистическое различие в пользу комбинированного лечения (RRR=8%; 95% ДИ 0,5-14%; р=0,04). В отношении первичной конечной точки пациенты, которым проводилась вторичная профилактика, показали лучшие результаты на фоне комбинированного лечения (RRR=6,9% vs. 7,9%; р=0,046). Тем не менее была отмечена статически не значимая более высокая частота достижения первичной конечной точки в подгруппе первичной профилактики (6,6% vs. 5,5%; p=0,20). Комбинированное лечение сопровождалось увеличением частоты умеренных кровотечений (2,2% vs. 1,3%; р<0,001), однако значимых различий в частоте тяжелых или фатальных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний между группами не было. У пациентов с цереброваскулярной патологией в анамнезе (n=4320) статистически значимых различий в частоте развития нефатального ишемического инсульта не наблюдали, однако была отмечена более высокая частота нефатального инсульта в группе плацебо (р=0,05).

CHARISMA: практическое значение согласно обновлению AHA/ASA 2008 г.
Согласно результатам исследований MATCH и CHARISMA комбинированная терапия аспирином и клопидогрелем не рекомендована, так как такое лечение не обеспечивает значимого увеличения эффективности профилактики и может повышать риск тяжелых и жизнеугрожающих кровотечений, в том числе внутричерепных кровоизлияний.

Значение результатов исследований ESPRIT и CHARISMA для клинической практики
Как повлияют результаты этих недавно завершившихся исследований на выбор препарата для стартовой антитромбоцитарной терапии с целью вторичной профилактики ишемического инсульта? В таких случаях можно руководствоваться следующими принципами.
• Необходимо учитывать предпочтения пациента относительно стоимости, безопасности, эффективности лечения, сопутствующих заболеваний и других факторов.
• Согласно обновленному руководству AHA/ASA 2008 г. в качестве стартовой терапии с целью вторичной профилактики инсульта можно выбрать один из трех вариантов лечения: аспирин, комбинацию аспирин + дипридамол с модифицированным высвобождением либо клопидогрель.
• Аспирин – недорогой, эффективный и безопасный препарат для вторичной профилактики инсульта.
• Клопидогрель – препарат выбора в случае определенных показаний со стороны сердца (например, острый коронарный синдром, установка стента).
• Доказано, что комбинация аспирин + дипиридамол с модифицированным высвобождением превосходит по эффективности аспирин и может быть лучшим выбором для пациентов с высоким риском повторной ишемии головного мозга.
• Аспирин, назначаемый в дополнение к клопидогрелю, может увеличивать риск тяжелых и жизнеугрожающих кровотечений без значимых преимуществ в отношении эффективности у пациентов с инсультом без особых показаний со стороны сердца.
Будущие исследования помогут индивидуализировать антитромбоцитарную терапию на основании профиля риска пациента. Например, может быть установлено, что клопидогрель имеет преимущество в лечении пациентов с острым ишемическим инсультом при наличии разрыва атеросклеротической бляшки сонной артерии. Скоро буду представлены результаты масштабного исследования PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes Trial), в котором сравнивают комбинацию аспирин + дипридамол с модифицированным высвобождением с клопидогрелем и телмисартан с плацебо. Это исследование позволит лучше установить показания для назначения этих препаратов во вторичной профилактике инсульта.

SPARCL
SPARCL: обоснование и дизайн
Обоснованием для проведения исследования SPARCL стала существовавшая неопределенность относительно показаний к назначению ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарилконэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы (статинов) с целью вторичной профилактики инсульта. Было показано, что статины снижают риск ишемического инсульта у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), но клиническая целесообразность их назначения пациентам, перенесшим инсульт, оставалась под вопросом. Целью рандомизированного двойного слепого исследования SPARCL было оценить эффективность аторвастатина 80 мг/сут по сравнению с плацебо в снижении риска фатального и нефатального инсульта у пациентов без ИБС. Участие приняли пациенты в возрасте старше 18 лет, перенесшие инсульт или ТИА в последние 6 мес до включения, находящиеся на амбулаторном лечении, с уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) 100-190 мг/дл. В исследование не включали пациентов с фибрилляцией предсердий, другими кардиальными источниками эмболии, субарахноидальным кровоизлиянием и другими состояниями. Наличие паренхиматозных кровоизлияний критерием исключения не было. В конечном итоге 2365 пациентов было рандомизировано в группу аторвастатина и 2366 – в группу плацебо.

SPARCL: результаты
Уровни ХС ЛПНП на момент включения в исследование в обеих группах составляли примерно 133 мг/дл. На фоне лечения средний ХС ЛПНП в группе аторвастатина был 73 мг/дл, в группе плацебо – 129 мг/дл. По окончании периода наблюдения (в среднем 4,9 лет) было отмечено 2,2% снижение абсолютного риска инсульта (16% снижение относительного риска, ОР=0,84; 95% ДИ 0,71-0,99; р=0,03) в пользу группы аторвастатина. Кроме того, лечение аторвастатином сопровождалось значительным снижением риска тяжелых коронарных событий (р=0,002), инсульта и ТИА (р<0,001), тяжелых сосудистых событий (р=0,003) и других значимых кардиоваскулярных исходов. Тем не менее статистически значимого снижение риска нефатального инсульта и смерти не наблюдалось.
Анализ частоты побочных явлений показал, что в группе аторвастина произошло 55 геморрагических инсультов, в группе плацебо – 33. Значимых различий в частоте миалгии, миопатии и рабдомиолиза между группами не было. Повышение печеночных ферментов (больше чем в три раза от верхней границы нормы, 2,2% vs. 0,5%) и креатинкиназы (больше чем в 10 раз от верхней границы нормы, 0,1% vs. 0%) чаще отмечали в группе аторвастатина.

SPARCL: практическое значение согласно обновлению AHA/ASA 2008 г.
Обновленное руководство AHA/ASA 2008 г. содержит следующие новые рекомендации в отношении липидоснижающей терапии в рамках вторичной профилактики инсульта.
• Рекомендация назначать статины для снижения холестерина пациентам с ИБС или симптомной атеросклеротической болезнью с целевыми уровнями ХС ЛПНП <100 мг/дл и <70 мг/дл для пациентов очень высокого риска (то есть с наличием нескольких факторов кардиоваскулярного риска) получила лучший доказательный статус (ранее – I, B; сейчас – I, A).
• Согласно результатам исследования SPARCL, назначение статина с мощным липидоснижающим эффектом рекомендовано пациентам с атеросклеротическим ишемическим инсультом или ТИА без ИБС с целью снижения риска инсульта и сосудистых событий (I, A).

Значение результатов исследования SPARCL для вторичной профилактики инсульта в клинической практике
Как указано в обновленных рекомендациях AHA/ASA 2008 г., исследование SPARCL предоставило четкие показания для назначения статина пациентам с ишемическим инсультом для профилактики повторного инсульта и значимых коронарных событий. Дополнительный статистический анализ исследования прояснил ряд важных клинических вопросов.
Во-первых, стало известно, что по сравнению с группой, в которой ХС ЛПНП не изменился или повысился, в группе с 50% снижением ХС ЛПНП получено значительное снижение риска инсульта – на 31%, что превосходит результат, полученный для всей группы активного лечения (16%). Эти результаты согласуются с данными, полученными в исследованиях с другими статинами, и указывают на то, что более низкие уровни ХС ЛПНП могут обеспечивать лучший эффект относительно снижения кардиоваскулярного риска. Целевой уровень ХС ЛПНП <70 мг/дл был предложен AHA/American College of Cardiology как обоснованный для пациентов с ИБС или другими формами атеросклеротической болезни. Дополнительный анализ данных SPARCL позволит определить целесообразность снижения ХС ЛПНП <70 мг/дл для вторичной профилактики инсульта.
Во-вторых, умеренное увеличение частоты внутричерепных кровоизлияний в группе аторвастатина подверглось внимательному изучению в детальном анализе с целью определения предикторов данного осложнения. Кроме лечения аторвастатином, такими предикторами были: кровоизлияния в анамнезе на момент включения; мужской пол с увеличением возраста; высокое артериальное давление (артериальная гипертензия II ст.). Назначать интенсивную липидоснижающую терапию пациентами с указанными предикторами следует с осторожностью.

Изменения в рекомендациях AHA/ASA по вторичной профилактике инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку

Список литературы находится в редакции.

Перевел с англ. Алексей Гладкий