Терапия бактериального вагиноза у беременных во II триместре: проблемы и пути решения

Исследования последних лет показали, что инфекция нижнего отдела репродуктивного тракта может привести к развитию хориоамнионита, преждевременному излитию околоплодных вод, преждевременным родам, развитию послеродового эндометрита, особенно у пациенток с оперативным родоразрешением [7]. Помимо инфекций, передающихся преимущественно половым путем, внимание исследователей сосредоточено 
на проблеме дисбиоза влагалища – бактериального вагиноза – и его возможной этиологической роли в проблеме акушерской и перинатальной патологии. Наши исследования, проведенные ранее, показали, что на фоне бактериального вагиноза (БВ) чаще возникает угроза прерывания беременности, хроническая фетоплацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития, дистресс плода и осложнения при родах – преждевременное излитие околоплодных вод, слабость родовой деятельности; чаще выставляются показания к абдоминальному родоразрешению [6]. 

Лечение БВ как фактора риска преждевременных родов, перинатального инфицирования плода и осложнений абдоминального родоразрешения – вопрос дискутабельный. Некоторые исследования показывают, что лечение беременных женщин с БВ, даже при его бессимптомном течении, может снизить количество преждевременных родов [13]. Другие подтвердили полученные ранее данные о том, что преждевременно родившиеся дети значительно чаще, по сравнению с доношенными детьми, требуют лечения в условиях отделения интенсивной терапии новорожденных [10]. 
В мире проведено большое количество исследований, анализирующих эффективность различных методов лечения БВ и возможности их применения у беременных. Результаты неоднозначны и существенно отличаются, но все-таки многие авторы отмечают, что лечение приводит к снижению гестационных осложнений. Кроме того, известно, что формирование микрофлоры у новорожденных в первые часы жизни происходит за счет микрофлоры родовых путей матери. Если заселение кишечника будет происходить патогенными микроорганизмами, то во многом будет нарушена колонизационная резистентность, что, скорее всего, приведет к нарушению функции кишечника и снизит адаптационные возможности новорожденного и ухудшит его состояние здоровья [1].
Международные рандомизированные исследования показали, что метронидазол и клиндамицин – два стандарта, обеспечивающие индивидуальный подход к терапии бактериального вагиноза [2]. Исследования последних лет также были посвящены изучению метронидазола. Однако при таком лечении частота рецидивов достигает 40-50%, а в ряде случаев развивается вагинальный кандидоз. При пероральном приеме 5-нитроимидазолов в 25% случаев наблюдаются различные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта [9]. Поэтому совершенно очевидной стала необходимость выбора альтернативных методов лечения. 
Назначение антибактериальных препаратов энтерально и парентерально нецелесообразно, поскольку установлена высокая корреляция с дисбактериозом желудочно-кишечного тракта [8], что также подтверждает преимущество местного лечения БВ. При лечении БВ в ряде мировых руководств рекомендована только местная терапия – клиндамицин в виде 2% крема в течение 6 дней и 0,75% гель метронидазола в течение 5 дней. Однако в случае неуспешного лечения местнодействующими препаратами назначают системную терапию метронидазолом, клиндамицином, орнидазолом внутрь [17]. 
Интравагинальное назначение метронидазола при лечении БВ отнесено к разряду предпочтительных согласно отечественным методическим рекомендациям и фигурирует как альтернативный способ лечения в Европейских рекомендациях и рекомендациях ВОЗ (2003 г.). Сравнение результатов применения различных схем [4] показало, что лечение, основанное на интравагинальном применении, является более мягким, минимизирует системное воздействие на организм и рекомендуется как более предпочтительное для лечения беременных. Назначать препараты внутрь во время беременности нужно очень осторожно и как можно более коротким курсом [11]. 
Клиндамицин рекомендован для лечения бактериального вагиноза Американским центром по контролю над заболеваниями [14]. Отличительной особенностью этого антибиотика широкого спектра действия является воздействие на анаэробный компонент микрофлоры влагалища [5]. Для лечения беременных начиная со II триместра препаратами выбора являются метронидазол, орнидазол и клиндамицин для приема внутрь. В I триместре беременности пероральное применение указанных препаратов противопоказано. Для местного лечения беременным рекомендуется 2% вагинальный крем с клиндамицином и метронидазол в виде геля. В первом триместре беременности при недостаточной эффективности местной терапии в качестве системного лечения рекомендуется амоксициллин [11]. 
Несмотря на то что БВ не относится к острым заболеваниям, лечение его часто затруднительно. Назначаемая беременным терапия является чрезвычайно ответственным и важным моментом не только потому что у пациенток длительное время отмечаются выделения, они имеют риск развития преждевременных родов, инфекционно-воспалительных осложнений на фоне БВ, рождения маловесных детей, но и в связи с безопасностью проводимого лечения для будущей матери и плода. 
Низкая эффективность традиционных методов лечения БВ, высокая частота рецидивов и риск преждевременных родов диктуют необходимость изыскания альтернативных методов терапии. Наш выбор метода основан на возможности применения местной антибактериальной терапии с использованием клиндамицина, который является альтернативным метронидазолу в лечении анаэробных инфекций и БВ. В связи с этим было проведено изучение возможности применения нового препарата – вагинального крема Вагицин-Здоровье (2% крем клиндамицина фосфата), основной механизм действия которого заключается в ингибиции повышенной генерации аэробной и анаэробной микрофлоры влагалища. Впоследствии на фоне высокой эстрогенной насыщенности влагалищного эпителия у беременных лактобациллы, используя образовавшийся гликоген, занимают освободившиеся эпитопы и формируют после лечения высокую колонизационную резистентность родовых путей.
Цель работы – исследование клинической эффективности, безопасности и переносимости препарата Вагицин-Здоровье в терапии бактериального вагиноза у женщин во II триместре беременности.

Материалы и методы исследования 
В исследование были включены 75 беременных в возрасте 20-37 лет в сроке гестации 13-20 нед (средний возраст 26,4±1,9 года) с диагнозом бактериального вагиноза. Из наблюдения были исключены женщины младше 18 лет; с микроскопией мазков, не характерных для БВ; с аллергической реакцией на клиндамицин или метронидазол; принимавшие системную или влагалищную антибактериальную терапию за 2 мес до обследования. Критериями включения пациенток в исследование были клинико-лабораторная верификация диагноза БВ, добровольное согласие на участие в исследовании, отсутствие приема других препаратов до и во время лечения. 
Для постановки диагноза БВ достаточным было наличие трех из четырех характерных для БВ признаков по Amsel [12]. Лабораторные методы диагностики включали микроскопию мазков для выявления ключевых клеток, аминотест, рН выделений, посев влагалищного содержимого на флору до начала и на 14-й день после завершения лечения. 
Методом рандомизации 75 беременных с БВ были разделены на 3 группы. 1-ю клиническую группу составили 25 пациенток, у которых использовался вагинальный крем Вагицин-Здоровье в течение 3 дней по 5 г в день. Во 2-ю клиническую группу вошли 20 беременных, которым был рекомендован пероральный прием метронидазола по 500 мг 2 раза в день в течение 6 дней. 3-ю (контрольную) группу составили 30 беременных, которым проводили санацию половых путей 0,02% раствором хлоргексидина (влагалищные орошения) однократно в день в течение 7 дней. При анализе эффективности терапии оценивали общую клиническую эффективность и состояние пациентки, а также клинико-лабораторные показатели на 14-й день и через 1 мес после окончания терапии. Если при повторном обследовании выделений из половых путей через 14 дней сохранялись Gardnerella vaginalis или Mycoureaplasma, обследованным назначали второй, 6-дневный курс лечения препаратом Вагицин-Здоровье.
Результаты лечения оценивали как эффективные, с частичным эффектом и неэффективные. Критериями излечения являлись отсутствие субъективных жалоб, нормальные выделения по количеству, запаху и консистенции; снижение лейкоцитов в мазках, рН выделений менее 4,5, отрицательный аминотест, отсутствие ключевых клеток в мазках, снижение патогенной микрофлоры и увеличение лактофлоры. Разницу между показателями считали достоверной при р<0,05.

Результаты и обсуждение
Результаты бактериологического исследования представлены в таблице 1. 
До начала терапии обращает на себя внимание отсутствие в вагинальной микрофлоре лактобактерий, высокая частота выделения стафилококков (37,3%) и дрожжеподобных грибов рода Candida (56%). Значительно реже выделены коринебактерии (16%), относящиеся к представителям нормального микробиоценоза. В то же время почти у половины беременных такие грамположительные аэробные микроорганизмы, как энтерококки (29,3%), заселяли родовые пути в ассоциациях с анаэробными (8%) и микоуреаплазмами (22,7%). Из грамотрицательных бактерий высеяны только кишечная палочка (17,3%) и клебсиеллы (4%). G. vaginalis была обнаружена у 48 беременных, что составило 64%.
Анализ полученных результатов свидетельствует, что в возникновении БВ играет роль ассоциация микроорганизмов. Совершенно отчетливо прослеживается уменьшение количества гарднерелл (р<0,05), стафилококков, энтерококков (р<0,05) и появление лактобацилл, то есть лактобациллы на фоне антибактериальной терапии не исчезают, происходит замена патогенных форм на доминирующую в норме во влагалище микрофлору.
Установлено, что на 14-й день после лечения все пациентки сравниваемых групп отмечали значительные улучшения общего состояния, выражающиеся в уменьшении количества выделений (табл. 2). При контрольном обследовании на 14-й день после проведенного лечения установлено снижение частоты положительного аминотеста как в 1-й, так и во 2-й группе, ключевые клетки обнаружены только у одной (4%) больной 1-й и у одной (5%) из 2-й группы. Достоверно снизилось рН выделений после лечения у пациенток 1-й группы.
На 14-й день после окончания лечения клиническое выздоровление и нормализация лабораторных и бактериологических показателей наблюдались у 80% пациенток в 1-й группе и у 75% во 2-й (табл. 3). У обследованных, которым проводились влагалищные орошения раствором хлоргексидина, улучшение клинических и микробиологических показателей наблюдалось лишь в 56,6% случаев. Неэффективным проведенное лечение оказалось у 8, 10 и 30% беременных 1-й, 2-й и 3-й группы соответственно. У них сохранялись жалобы и признаки БВ (как микроскопические, так и бактериологические), которые диагностировались до начала терапии.
Через 1 мес после проведенной терапии клинический эффект отмечен у 72% женщин, применявших Вагицин-Здоровье, у 70% пациенток, использовавших метронидазол, и у 43,3% применявших хлоргексидин. В связи с неэффективностью лечения пациенткам 3-й группы был назначен вагинальный крем Вагицин-Здоровье, который впоследствии способствовал выздоровлению в 78,6% (11 из 14) наблюдений. 
При оральном приеме метронидазола у двух пациенток во 2-й группе отмечена тошнота (10%), у двух – металлический привкус во рту (10%). Следует отметить, что только у одной (4%) больной на фоне использования вагинального крема Вагицин-Здоровье наблюдались побочные реакции, проявившиеся зудом, жжением, которые были расценены как непереносимость препарата. Аллергических реакций и побочных эффектов у пациенток 3-й группы в случае местного применения хлоргексидина не наблюдалось.
Таким образом, в настоящем исследовании продемонстрирована эквивалентная энтеральному приему метронидазола эффективность применения 2% вагинального крема клиндамицина фосфата для лечения бактериального вагиноза у беременных. Местное лечение заболевания имеет явные преимущества перед системным применением антибактериальных средств по причине прямого действия на возбудителей, что позволяет снизить дозу применяемого препарата, длительность приема и тем самым уменьшить вероятность побочных эффектов. Кроме того, местное использование антибиотиков не вызывает таких нежелательных побочных эффектов, как дисбактериоз кишечника, нарушение микроценоза слизистых полости рта, кожи, а также исключает иммуносупрессивное действие многих антибактериальных препаратов, что согласуется с данными других авторов [1, 2].
В результате, учитывая полный и частичный эффекты терапии, можно считать, что выздоровление достигнуто у 92% больных 1-й группы, положительный эффект сохранен у 88% пациенток через 1 мес (у пациенток 3-й группы через 1 мес позитивный эффект терапии установлен только в 53,3% случаев). По сравнению с беременными, которым проведена терапия метронидазолом, достоверных отличий в результатах лечения Вагицином-Здоровье нет, хотя отмечено в 4 раза больше побочных эффектов.
Согласно основной концепции патогенеза преждевременных родов и данным наших исследований, полученным в 2000-2003 гг., преждевременные роды и преждевременное излитие околоплодных вод могут быть следствием инфицирования околоплодных оболочек восходящим путем различными микроорганизмами, населяющими влагалище беременных [3, 16]. 
По данным ряда исследователей частота преждевременных родов в группе пациенток с нарушениями состава микрофлоры половых путей, получавших терапию вагинальным кремом с клиндамицином, снижается на 60% [13]. Кроме того, подчеркивается, что наибольшая эффективность проводимого лечения достигается при терапии на ранних сроках беременности, поскольку уменьшается вероятность проникновения микроорганизмов по цервикальному каналу и возникновения воспалительного ответа, которое может явиться пусковым фактором для родоразрешения [15].

Выводы
• Оптимальным вариантом лечения бактериального вагиноза у беременных во II триместре может быть трехдневный курс терапии препаратом Вагицин-Здоровье один раз в сутки во влагалище.
• Вагицин-Здоровье является этиотропным при лечении смешанной бактериально-грибковой инфекции.
• Вагинальный крем с клиндамицином Вагицин-Здоровье показал высокую эффективность (92%), а также хорошую переносимость при незначительном проценте побочных эффектов.
• Низкая частота побочных эффектов (4%), простота и удобство применения, высокая эффективность и безопасность использования во время беременности позволяют рекомендовать 2% вагинальный крем клиндамицина фосфата (Вагицин-Здоровье) для лечения бактериального вагиноза у беременных во II триместре.
• Проведенный курс лечения беременных с БВ во II триместре можно считать профилактикой преждевременных родов и послеродовых инфекционных осложнений как у матери, так и у новорожденного.

Литература

1. Абашова Е.И., Боровик Н.В., Мартикайнен З.М., Савичева А.М., Тарасова М.А. Эффективность клиндамицина фосфата при лечении бактериального вагиноза у больных сахарным диабетом 1 типа // Акушерство и гинекология. – 2006. – № 6. – С. 46-49.
2. Байрамова Г.Р., Прилепская В.Н., Цаллагова Е.В. Оценка эффективности и безопасности применения препарата клиндамицин в терапии больных с бактериальным вагинозом // Гинекология. – 2006. – Т. 8, № 5-6. 
3. Бартенева Н.С., Фуэнтес В. Индукция туморнекротического фактора хламидиями // Актуальные микробиологические и клонические проблемы хламидийных инфекций. – М.: Медицина, 1990. – С. 30-32.
4. Гомберг М.А., Плахова К. // Журнал доказательной медицины для практикующих врачей. – 2005. – Т. 7, № 3. – С. 210-214.
5. Дашкевич В.Е., Давыдова Ю.В. Применение препарата Далацин вагинальный крем в акушерской практике // Український медичний часопис. – 2000. – № 3. – С. 40-42.
6. Луб’яна С.С. Особливості періоду гестації у жінок з вірусно-бактеріальною та грибковою інфекціями піхви // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2000. – № 3. – С. 101-104.
7. Никонов А.П., Асцатурова О.Р., Жуманова Е.Н. Вульвовагинальная инфекция // Трудный пациент. – 2004. – № 5. – С. 15-19.
8. Побединский Н.М., Аксенова О.А., Аксенова М.Г., Молочков В.А. Клинико-бактериологическое обоснование комплексного лечения бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста // Акушерство и гинекология. – 2006. – № 6. – С. 24-26.
9. Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р. Этиопатогенез, диагностика и современные направления в лечении бактериального вагиноза // Русский медицинский журнал. – 2002. – Т. 10, № 18. – С. 705-797.
10. Серов В.Н. Профилактика осложнений беременности и родов // Русский медицинский журнал. – 2003. – № 16. – С. 889-892.
11. Старостина Т.А., Анкирская А.С., Демидов Е.М. Терапия бактериального вагиноза в 1 триместре беременности // Акушерство и гинекология. – 2002. – № 4. – С. 41-45.
12. Amsel R., Cotton P.A., Spiegel C.A. Nonspecific vaginitis: diagnostic criteria and microbial and epidemiological associations // Am. J. Med. – 1983. – Vol. 74, № 1. – Р. 14-22.
13. Lamont R.F. The prevention of preterm birth the use of antibiotics // Eur. J. Pediatr. – 1999. – Vol. 158, № 6. – Р. 2-4.
14. Livengood C.H., Thomason J.L., Hill G.B. Bacterial vaginosis: Treatment with topical intravaginal clindamycin therapy // Am. J. Оbstet. Gynecol. – 1990. – Vol. 76, № 1. – Р. 118-122.
15. McGregor J.A., French J.I. Preterm Berth: the role of infection and inflammation // Medscape Womens Health. – 1997. – Vol. 2, № 8. – Р. 1-4.
16. Rizzo G., Сapponi A., Rinaldo D. Interleukin-6 concentrations in cervical secretions identify microbial invasion of the amniotic cavity in patients with preterm labor and intact membranes //Am. J. Оbstet. Gynecol. – 1996. – Vol. 175. – № 4. – Р. 812-817.
17. Stein G.T., Christensen S.L., Mummaw N.L., Soper D.E. Placebo controlled trial of intravaginal clindamycin 2% cream foe treatment of bacterial vaginoses // Ann. Pharmacother. – 1993. – Vol. 28, № 2. – Р. 483-487.