Таргетная терапия: повышение выживаемости и улучшение качества жизни пациентов с онкопатологией

На современном этапе основными целями онкотерапии являются увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных, достижение которых стало возможно благодаря разработке направления таргетной терапии, результатам и успехам которой был посвящен симпозиум с участием ведущих специалистов-онкологов, организованный представительством «Хоффманн-Ля Рош Лтд» – мировым лидером в производстве противоопухолевых препаратов. 

В своем докладе руководитель отдела иммуноморфологии опухолей человека Диагностического центра Днепропетровской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор Игорь Станиславович Шпонька акцентировал внимание на необходимости проведения комплексного обследования больных с использованием современных методов диагностики, в первую очередь иммуноморфологии. 

– Иммуноморфология позволяет определить наличие и локализацию определенного антигена в клетке с помощью специфических антител. Сейчас этот метод используют для диагностики онкологической патологии, особенно при неинформативности других методов исследования (метастазы без установленной первичной локализации опухоли), определения прогноза заболевания, индивидуализации медикаментозной терапии, в том числе таргетными препаратами. 
В настоящее время иммуноморфолоия является обязательным методом исследования у больных раком молочной железы (РМЖ). Золотым стандартом диагностики РМЖ является определение ER/PgR/HER2/neu-статуса, однако широкий спектр маркеров, определяемых в клинической практике при данной патологии, позволяет оценить степень чувствительности опухолевых клеток к терапии, прогноз течения заболевания, выделить группы неблагоприятного прогноза (высокая экспрессия факторов роста и др.) и тем самым повысить эффективность противоопухолевой терапии. 

Заведующая отделением химиотерапии Днепропетровского областного онкологического диспансера Ирина Витальевна Литвин поделилась опытом применения препарата Герцептин в лечении пациенток с метастатическим РМЖ. 
– Герцептин (трастузумаб) принадлежит к классу рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител класса IgG₁, производных ДНК.
Препарат выпускается в форме флаконов; его применяют в виде еженедельных медленных инфузий: первая – в дозе 4 мг/кг на протяжении 90 мин, все последующие – 2 мг/кг 30 мин с использованием стандартной схемы премедикации (1 г ацетаминофена за 30 мин до инфузии, 8 мг дексаметазона, 20-40 мг дифенгидрамина, 8 мг ондансетрона 
в/в непосредственно перед введением препарата).
Наш опыт применения Герцептина основан на результатах лечения трех пациенток.

Пациентка К., 1963 г. р.
В июне 1993 г. был установлен диагноз: рак правой молочной железы T₂N₀M₀, низкодифференцированный. Была выполнена радикальная мастэктомия по Пейти. 
В 1999 г. отмечен рецидив заболевания – метастазы в послеоперационный рубец, затем в шейные лимфоузлы справа, 2000 г. – в подмышечные лимфоузлы справа, 2002 г. – в грудину, 2006 г. – генерализованные метастазы в костях, мягких тканях, лимфатических узлах, легких. На всех этапах пациентка получала полихимио- и лучевую терапию, хирургическое лечение, симптоматическую терапию. В 2006 г. было проведено иммуногистохимическое исследование, установившее высокий уровень экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, фактора HER2. Больной была назначена химиотерапия в комбинации с Герцептином и Бонефосом. После проведения 6 курсов терапии достигнут выраженный эффект: ECOG 0, практически полный регресс метастазов. В дальнейшем больная принимала препарат Кселода, однако прекратила прием вследствие развития побочных реакций. 
С 03.2007 г. пациентка получает Герцептин в/в еженедельно в комбинации с экземестаном. На 02.2008 г. состояние больной стабильное, жалобы отсутствуют.

Пациентка П., 1959 г. р.
Диагноз установлен 03.2006 г. – рак правой молочной железы T₄N₂M₁ (надключичные лимфоузлы справа, печень), протоковый, с отрицательным статусом рецепторов эстрогена и прогестерона, гиперэкспрессией HER2. Пациентка получала химиотерапию по схеме FAC, затем переведена на комбинацию карбоплатина, доцетаксела и Герцептина, затем Герцептина и Кселоды. На фоне терапии получен выраженный клинический эффект – 100% регрессия. После прекращения лечения отмечено прогрессирование заболевания с метастазированием в послеоперационный рубец (09.2007 г.), левую молочную железу, подмышечные лимфоузлы. Это обусловило повторное назначение таргетных препаратов в сочетании с полихимио- и лучевой терапией, что позволило стабилизировать состояние больной.

Пациентка Ж., 1959 г. р.
Диагноз установлен в 2002 г. – рак левой молочной железы T₂N₁M₀, дольковый, с отрицательным статусом рецепторов эстрогена и прогестерона, гиперэкспрессией HER2. Было выполнено оперативное вмешательство, получала лучевую терапию, 6 курсов химиотерапии FAC. В 2007 г. отмечена генерализация заболевания с поражением правой молочной железы, подмышечных лимфоузлов справа, легких, средостения, печени. Назначена химиотерапия в сочетании с Герцептином и лучевой терапией. В результате 6 курсов терапии отмечен клинико-инструментальный регресс патологии с сохранением очага в печени. 

Таким образом, наблюдения показали, что включение Герцептина в схему лечения пациентов с метастатическим РМЖ способствует увеличению эффективности терапии, улучшению прогноза выживаемости и повышению качества жизни больных. 

В своем выступлении старший научный сотрудник Института экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, кандидат медицинских наук Ольга Владимировна Пономарева остановилась на особенностях применения таргетных препаратов при РМЖ.
– В настоящее время наиболее перспективным направлением в лечении онкологических больных является таргетная терапия. 
– Особое внимание следует уделить Герцептину, начало активного внедрения которого в клиническую практику было положено в 1995 г. – тогда он применялся в сочетании с паклитакселом. В 1998-2000 гг. монотерапия Герцептином, или его комбинация с паклитакселом стала международным стандартом лечения больных РМЖ; в 2001 г. введена схема Герцептин+доцетаксел; в 2006 г. препарат был включен в схемы адъювантной терапии.
Исследования доказали, что применение Герцептина при лечении HER2-позитивного РМЖ в комбинации с доцетакселом позволяет повысить выживаемость пациентов на 8,5 мес по сравнению с монотерапией доцетакселом. При этом показано, что в 2 раза больше пациентов, получавших Герцептин, прожили 3 года (33% против 16, Marty et al., 2005). 
Прием Герцептина в комбинации с винорельбином в первой линии терапии РМЖ увеличивает время без прогрессии заболевания на 8,5 мес, а в сочетании с паклитакселом и карбоплатином – до 13,8. 
Доказана эффективность Герцептина в различных линиях терапии: в первой линии HER2-позитивного РМЖ эффект отмечен у 43% пациентов, второй – у 26%, третьей и далее – у 30% (Bartsch et al., 2006).
При изучении сравнительной эффективности схем Герцептин/винорельбин и Герцептин/таксаны было получено увеличение общего ответа на 11% (уровни ответа 51 и 40%), времени до прогрессии – на 2,5 мес (8,5 и 6,0 мес соответственно) при первом режиме (Burstein et al., 2006). 
Длительный прием Герцептина способствует повышению выживаемости без прогрессии заболевания. Исследования В-31 и N9831 с участием более 3 тыс. человек показали повышение 4-летней выживаемости при приеме Герцептина на 18% по сравнению с группой контроля (85 и 67% соответственно). При этом доказано, что эффективность Герцептина не зависит от гормонального рецепторного статуса опухоли (Brufsky et al., 2005).
Эффективным методом терапии РМЖ является применение антиангиогенных препаратов (анти-VEGF терапия), наиболее изученным представителем которых является Авастин, применяющийся в дозовом режиме 10 мг/кг – наиболее эффективном по сравнению с 3 и 20 мг/кг в плане выживаемости пациентов (медиана выживаемости составляет 12,8 мес), ответа на терапию (полный ответ – 2,4, частичный – 9,8%) и переносимости (M. Cobleigh et al., 2003). 
Включение Авастина в схемы противоопухолевой терапии позволило существенно повысить эффективность лечения больных РМЖ. При использовании комбинации Авастин+паклитаксел отмечено двукратное достоверное увеличение частоты объективного ответа по сравнению с монотерапией паклитакселом (28,2% – в группе Авастин/паклитаксел и 14,2% – в группе применения паклитаксела), а также двукратное повышение выживаемости без прогрессии (10,97 и 6,11 мес соответственно). Достигнуто 30% увеличение общей выживаемости (медиана выживаемости составила 28,4 мес против 25,2). При этом отмечена хорошая переносимость комбинированной терапии с несколько более высокой частотой развития нейтропении ІІІ степени в группе Авастин/паклитаксел (19,9 против 13,6; Miller, 2005).
Исследование K. Miller и соавт. (2005) показало более высокую эффективность комбинированного приема Авастина и Кселоды по сравнению с монотерапией Кселодой при РМЖ. Было получено повышение выживаемости без прогрессирования (4,86 против 4,17 мес), общей выживаемости (15,1 и 14,5 мес соответственно), общего ответа на терапию (30,2 против 19,1%). К тому же комбинированная терапия хорошо переносилась (Miller et al., 2005).
Накопленный нами опыт применения таргетных препаратов пока невелик. Комбинированную терапию Авастином/Кселодой получали 3 пациентки с метастатическим РМЖ. После 2-месячного курса у больных отмечена стабилизация процесса согласно критериям Recist. После 6 мес терапии зарегистрирована частичная регрессия опухоли. 
Авастин в комбинации с паклитакселом получают 2 пациентки с метастатическим РМЖ, у которых после 3 мес приема препаратов зафиксирована частичная регрессия опухоли. 
Герцептин/доцетаксел получают 3 пациентки, у которых после 3 мес терапии отмечена частичная регрессия опухоли. После 6 мес лечения наблюдается дальнейшая регрессия опухолевого процесса. При приеме препарата отмечен один случай нейтропении IV степени. 
Герцептин в адъювантном режиме применяется у 2 пациенток; при сроках наблюдения 6 и 18 мес признаков прогрессирования заболевания у них не отмечено.

Таким образом, данные клинических исследований и наших наблюдений свидетельствуют о целесообразности применения Авастина и Герцептина как в монорежиме, так и в комбинации с химиотерапевтическими препаратами для повышения эффективности лечения больных РМЖ.

Главный гематолог Днепропетровска, заведующая гематологическим центром клинической больницы № 4 г. Днепропетровска Полина Ефимовна Каплан рассмотрела вопросы применения таргетных препаратов в лечении пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями (ЛПФЗ). 

– Распространенность ЛПФЗ неуклонно растет. Только за последнее десятилетие частота встречаемости неходжкинских лимфом (НЛ) увеличилась почти в 2 раза. 
Основой лечения пациентов с НЛ ранее являлась химиотерапия. Наиболее часто использовались схемы COP (преднизолон, винкристин, циклофосфан) и CHOP (преднизолон, винкристин, циклофосфан, доксорубицин). В связи с общими тенденциями к интенсификации терапии наиболее эффективными являются схемы терапии с включением препарата моноклональных антител, целенаправленно действующего на опухолевые В-клетки, – Мабтеры, что позволяет существенно повысить эффективность лечения пациентов с ЛПФЗ. 
Первые позитивные результаты применения Мабтеры были получены еще в 1998-1999 гг. На сегодня доказана эффективность препарата в лечении первичных больных с индолентными лимфомами, а также при рецидивирующем и рефрактерном течении заболевания. При этом общий ответ на терапию достигает 74% (в группе контроля – 42%), медиана выживаемости – 4 года (в группе контроля – 1,5 года; H. Hochster et al., 2004).
Включение Мабтеры в схемы полихимиотерапии позволило повысить эффективность лечения пациентов с III и IV стадиями фолликулярных лимфом. 
При применении комбинации Мабтеры и флударабина ремиссия заболевания была отмечена у 84% пациентов по сравнению с 63% в группе монотерапии флударабином, а общая выживаемость достигла 93% против 81 (J.C. Byrd, 2005). Исследования показали, что включение Мабтеры в схемы лечения больных НЛ позволяет не только достигнуть ремиссии в более короткие сроки, но и длительно ее поддерживать. 
Применение Мабтеры оказалось эффективным и в лечении агрессивных лимфом, в первую очередь диффузных крупноклеточных. В данной ситуации наиболее эффективна схема R-CHOP, при применении которой частота наступления полных ремиссий увеличилась до 85% против 65, суммарная выживаемость – до 74% против 62, улучшилось качество жизни и количество месяцев без прогрессирования заболевания. 
Исследование GELA по сравнительному изучению режимов CHOP и R-CHOP в лечении диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы у больных пожилого возраста показало увеличение частоты полных ремиссий при включении Мабтеры до 76% против 60, общей выживаемости – до 83% против 68, безрецидивной выживаемости – до 68% против 49. При этом не отмечено повышения токсичности терапии (B. Coffier, E. Lepage, M. Macro et al., 2001). 
Применение схемы R-CHOP при лечении пациентов с мантийноклеточной лимфомой позволило повысить эффективность терапии до 90%. Также доказано, что длительное применение Мабтеры не приводит к возникновению устойчивости к препарату (ответ на терапию получен у 40% пациентов, ранее получавших Мабтеру, при этом продолжительность последующей ремиссии не отличалась от длительности первой).

В своем выступлении менеджер Представительства «Хоффманн-Ля Рош Лтд» Олег Николаевич Гнатенко остановился на современных достижениях в лечении больных колоректальным раком.
– Несмотря на в целом низкую эффективность терапии пациентов, страдающих колоректальным раком, в настоящее время достигнут значительный прогресс в данном направлении, что привело к повышению выживаемости этой категории больных. 
Применение схемы 5-FU/LV позволило достичь выживаемости 12 мес, монорежима Кселодой – 13 мес, схем XELIRI, FOLFOX – 16 мес, FOLFIRI – 17 мес, FOLFOX и XELOX, IFL + Авастин – до 20 мес, XELOX+ Авастин – 23-24 мес.
С введением в клиническую практику препаратов таргетной терапии, в первую очередь Авастина, достигнуты максимальные результаты в плане увеличения выживаемости пациентов при применении таких схем, как FOLFOX (5-фторурацил/кальция фолинат в сочетании с оксалиплатином) + Авастин и XELOX (Кселода в сочетании с оксалиплатином) + Авастин.
Данные метаанализов рандомизированных клинических исследований по применению различных схем терапии колоректального рака FOLFIRI, FOLFIRI+цетуксимаб (CRYSTAL), FOLFIRI+Авастин (BEAT, BriTE, AVIRI, Kopetz, BICC-C) показали, что наиболее эффективным, то есть позволяющим достичь наиболее высокой безпрогрессивной выживаемости (до 12,5 мес), является режим FOLFIRI + Авастин. По данным метаанализа Saltz и соавт., Kretzschmar и соавт. (2007) и Hecht и соавт. (2007), средняя выживаемость при включении в схемы терапии Авастина достигает 10-12 мес. 
Рандомизированное исследование H. Hurwitz и соавт., целью которого было изучение эффективности различных схем химиотерапии (XELOX, FOLFOX и их комбинация с Авастином), показало, что режим XELOX так же эффективен, как и FOLFOX (увеличение безпрогрессивной выживаемости до 8,5 мес), однако более безопасен (побочные реакции III-IV степеней отмечены у 71,5 и 78,3% пациентов соответственно, нейтропения – 7% против 43,8, фебрильная нейтропения – 0,9 и 4,8%). Включение в схемы терапии Авастина привело к повышению беспрогрессивной выживаемости на 25,6% (Авастин+XELOX) и 10% (Авастин+FOLFOX) без изменения профиля безопасности (J. Cassidy et al, 2006). 
Таким образом, наиболее эффективной и безопасной схемой в первой линии терапии метастатического колоректального рака является комбинация XELOX+Авастин (бевацизумаб).

Менеджер Представительства «Хоффманн-Ля Рош Лтд» Олег Алексеевич Ермолаев в своем докладе представил современные подходы к лечению и профилактике костных метастазов у онкологических больных. 
– Лечение онкопатологии должно быть не только эффективным и безопасным, но и удобным для пациента.
Основные требования, предъявляемые пациентами к противоопухолевым препаратам:
– возможность их перорального приема;
– высокая эффективность;
– хорошая переносимость (отсутствие побочных эффектов);
– возможность однократного суточного приема;
– улучшение качества жизни при их применении. 
Существующие в настоящее время бисфосфонаты характеризуются рядом недостатков: внутривенные формы – высокой частотой развития побочных реакций, неудобным способом введения, требующим условий стационара; пероральные – низкой биодоступностью, высокой частотой побочных реакций, низкой эффективностью, необходимостью приема дважды в день, несочетаемостью с кисломолочными продуктами, большим размером таблеток. 
Данные исследования Swiss Breast Cancer Patient Organization Leben wie zuvor с участием 805 респондентов показали, что наиболее предпочтительным способом терапии для пациентов является прием таблетированных препаратов. По мнению 65,1% опрошенных респондентов, менее приемлемыми являются инъекция готовым шприцем в домашних условиях (22,9%), инфузия в условиях клиники (33,4%), инъекция в клинике (18,5%). 67,5% пациентов предпочли бы прием одной таблетки в день, 29,9% – 1 инфузию 1 раз в 3 нед. 
Большинство респондентов наиболее значимыми факторами в назначенном лечении отметили эффективность и хорошую переносимость терапии. Эффективность лечения важна для 91,5% больных, переносимость – 85,2%, количество таблеток, инъекций – 25,5%, частота назначений – 16,5%, форма выпуска – 54,2% (инфузии – 22,2%, инъекции – 24,1%, таблетки – 75,5%), стоимость – 25,1%, другое – 3,2%. Безопасность терапии очень важна для 52,3% больных. 
Целесообразным является применение Бондроната, обладающего высокой эффективностью в плане лечения и профилактики костных событий у онкологических больных, не зависящей от способа введения. Частота развития побочных реакций при приеме препарата минимальна (4,0% при использовании 6 мг Бондроната, 4,5% – плацебо; J.J. Body et al., 2003; I. Diel et al., 2003); нарушения функции почек в течение 1 года терапии отмечены у 2% пациентов, на протяжении 2 лет – у 6% (R. Bell et al., 2004).
Использование Бондроната ассоциируется с высоким комплайенсом благодаря удобному дозированию и режиму приема, приемлемому размеру таблеток, что обеспечивает преимущество препарата по сравнению с клодронатом (A.G. Robertson et al., 1995; A.H. Paterson et al., 1993). Кроме того, применение внутривенной формы Бондроната не требует длительного пребывания в стационарных условиях (длительность инфузии составляет 15 мин). 
Благодаря высокой эффективности, безопасности и удобству приема Бондронат является препаратом выбора в лечении и профилактике развития костных метастазов у онкологических больных. 

Главный гематолог МЗ Украины, профессор кафедры гематологии и трансфузиологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, доктор медицинских наук Станислав Владимирович Выдыборец остановился на вопросах диагностики и лечения анемии у онкологических больных. 

– Своевременная коррекция анемии должна быть неотъемлемой частью адекватной терапии пациентов с онкологическими заболеваниями. По данным ECAS, анемия, проявляющаяся снижением уровня гемоглобина <12 г/дл, регистрируется в среднем у 68% пациентов с онкологическими заболеваниями. У 35% больных на момент постановки диагноза отмечается анемия различной степени выраженности, а у пациентов, получающих противоопухолевую терапию, ее частота достигает 49%, сохраняясь у 31% при достижении ремиссии основного заболевания. При этом менее 40% онкологических больных с диагностированной анемией получают соответствующую терапию (H. Ludwig, S.Van Belle, P. Barrett-Lee, 2004). 
Наличие анемии оказывает неблагоприятное воздействие на организм онкологического больного, приводя к ухудшению его состояния. Она является фактором, значительно ухудшающим прогноз в плане выживаемости пациентов с опухолями различных локализаций (E. Pujade-Lauraine et al., 2005). При определении низкого уровня гемоглобина риск смерти онкологических больных при анемии повышается в среднем на 65%, а при раке головы и шеи – на 75% (J. Caro, 2001). Кроме того, увеличивается вероятность развития рецидива заболевания и снижается эффективность противоопухолевой терапии при хроническом лимфолейкозе (Keating, 2005), лимфоме Ходжкина (Josting, 2002), раке яичников (Eisenhauer, 1997), органов мочевыделительной системы (Sengelov, 2000), шейки матки (Blohmer, 2002), головы и шеи (Kumar, 2000).
Современная тактика ведения больного анемией в онкологической практике предполагает наблюдение, прием препаратов железа (парентерально, перорально) при верифицированном его дефиците, гемотрансфузии, введение эритропоэтина в монорежиме и в комбинации с препаратами железа.
До недавнего времени основным методом коррекции анемии были трансфузии. Однако на сегодня гемотрансфузии рекомендованы только для экстренного лечения (Cornes et al., 2007), поскольку они оказывают быстрый, но проходящий и непостоянный эффект (Leonard et al., 2005), неудобны для пациентов и т. д. Эффективным методом лечения анемии у онкологических больных является применение эритропоэтинов, в частности Рекормона. 
Согласно современным рекомендациям при нормальном уровне гемоглобина осуществляется динамическое наблюдение за пациентом, при уровне гемоглобина 
9-11 г/дл – выявление наличия симптомов анемии, при <9 г/дл – даже при отсутствии клинических признаков рекомендуется прием Рекормона 30 000 МЕ/нед. При уровне гемоглобина <9 г/дл дополнительно определяется потребность в проведении гемотрансфузий. Терапия Рекормоном продолжается до достижения уровня гемоглобина 12-13 г/дл.
Оптимальным является прием Рекормона 1 раз в неделю, что позволяет повысить комплайенс проводимой терапии без снижения ее эффективности. Исследования Cazzola и соавт. (2003) показали, что одно- и трехкратное введения препарата в течение недели сопоставимы по эффективности. Применение препарата приводит к повышению уровня гемоглобина до нормальных показателей и длительному сохранению достигнутого эффекта более чем у 70% пациентов. 
Применение Рекормона у пациентов, получающих цитостатическую терапию, способствует существенному повышению качества жизни, достигающего максимального значения на 12-й неделе терапии. По данным Boogaerts и соавт. (2006), прием Рекормона уменьшает необходимость проведения гемотрансфузий более чем у 90% онкологических больных, особенно на фоне проведения цитостатической терапии, повторных гемотрансфузий – у 43% (Osterborg et al., 2002).
Прием Рекормона повышает выживаемость и улучшает качество жизни онкологических больных, снижает риск прогрессирования опухоли у всех пациентов на 29%, получающих химиотерапию – на 26%, без химиотерапии – на 22% (Boogaerts et al., 2006). 
В настоящее время применение таргетных препаратов является залогом успешного лечения пациентов со злокачественными новообразованиями, улучшения качества их жизни и увеличения выживаемости. 

Подготовила Наталия Овсиенко