Диагностика ревматоидного артрита на ранних стадиях

Ревматоидный артрит (РА) относится к заболеваниям, рано приводящим к утрате трудоспособности и снижающим продолжительность жизни [11]. Перспективы улучшения прогноза при РА напрямую связаны с началом адекватной базисной терапии на раннем, додеструктивном этапе заболевания (не позднее чем через 3 месяца после начала заболевания). Если еще несколько лет назад этот тезис базировался в большей степени на теоретических представлениях о патогенетических особенностях ревматоидного артрита на разных стадиях его развития и небольшом массиве клинического доказательного материала, то в настоящее время в крупномасштабных клинических исследованиях получены бесспорные доказательства преимуществ такой терапевтической стратегии [8, 15, 32]. Новая лечебная парадигма предусматривает постановку диагноза РА на самых начальных этапах заболевания, между тем решение этой задачи представляет значительные трудности во всех странах мира, независимо от организации и уровня развития системы здравоохранения.
До настоящего времени для диагностики РА повсеместно применяются предложенные в 1987 году Американской коллегией ревматологов (ACR) классификационные критерии этого заболевания. Данные диагностические критерии ориентированы на больных с активным РА. В связи с трудностями их применения в неактивной фазе заболевания Американская ревматологическая ассоциация [3] внесла некоторые дополнения: такие признаки, как утренняя скованность, артрит не менее 3 суставных зон, артрит суставов кисти, симметричный артрит, ревматоидные узелки и положительный РФ, учитываются не только в настоящее время, но и в анамнезе; характерный симметричный полиартрит суставов кисти устанавливается и в случае деформации указанных суставов, а не только по признакам их воспаления на текущий момент.
Важно отметить, что эти критерии были разработаны как классификационные для больных с установившимся заболеванием. В развернутой стадии болезни они действительно имеют высокую чувствительность и специфичность (около 90%), однако при раннем РА эффективность диагностики гораздо ниже. Поскольку подкожные ревматоидные узелки выявляются сравнительно редко, рентгенологические изменения на ранних стадиях неспецифичны (обычно остеопороз) или могут отсутствовать, а приблизительно четверть больных (в первые месяцы до 60-80%) отрицательны по РФ, основное значение в постановке диагноза имеет симметричный артрит с вовлечением кисти и запястья, сопровождающийся продолжительной утренней скованностью.
По данным зарубежных исследователей [9], одной из главных причин отсроченной постановки диагноза является позднее направление больного к ревматологу, задержка его на уровне первичного звена медицинской помощи. Для уменьшения потерь времени на этапе первичного контакта с врачом общей практики и своевременного направления пациента к специалисту-ревматологу предложен алгоритм «клинического подозрения на РА» [9]. Он включает три простых критерия: наличие не менее трех припухших суставов; вовлечение пястно- или плюснефаланговых суставов, что выявляется тестом поперечного сжатия кисти или стопы; наличие утренней скованности продолжительностью не менее 30 мин. Достаточно хотя бы одного из этих критериев, чтобы направить больного к врачу-ревматологу, который должен провести детальный анализ характера и длительности суставного синдрома, выявить все другие относящиеся к заболеванию симптомы (например, внесуставные проявления), провести необходимые лабораторно-инструментальные исследования и снять или подтвердить диагноз РА.
На ранних стадиях наиболее важными для диагноза данными, которые могут быть получены при опросе больного, являются жалобы на боль, отечность и скованность преимущественно в мелких суставах кистей, симметричность поражения; затруднения при сжатии кисти в кулак и боль у основания пальцев стоп при ходьбе, особенно с утра; улучшение состояния при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП); быструю утомляемость, общее недомогание, потерю в весе, повышение температуры. В процессе осмотра важно выявить объективные признаки синовита (припухлость, местное повышение температуры, выпот), болезненность при поперечном сжатии кисти и стопы, подтвердить симметричность поражения, осмотреть места излюбленной локализации ревматоидных узелков (проксимальная треть разгибательной поверхности предплечья, запястье, пальцы рук, ахиллово сухожилие, затылок, мелкие суставы стоп, коленные суставы). Необходимо помнить, что НПВП, а тем более глюкокортикоиды (ГК), могут маскировать диагностически важные клинические признаки РА, поэтому от их назначения до установления точного диагноза лучше воздерживаться. Крайне нежелательно проведение внутрисуставных инъекций ГК, поскольку эта манипуляция на несколько недель, а иногда и месяцев затушевывает клиническую симптоматику и поэтому является одной из наиболее частых причин запоздалой постановки правильного диагноза.
Оценка лабораторных показателей воспаления – СОЭ, С-реактивный белок (СРБ), белковые фракции – имеет второстепенное значение в диагностическом процессе, и отсутствие их изменений не должно препятствовать постановке диагноза. В первые 2-3 месяца величины этих параметров не менее чем у 50% больных не выходят за пределы нормальных значений. Кроме того, изменения острофазовых показателей совершенно неспецифичны для РА.
Гораздо большее значение имеет обнаружение в крови РФ в диагностических титрах. Известно также, что больные, позитивные по РФ, имеют худший прогноз течения заболевания [20, 38]. Однако РФ-фенотип имеет два существенных ограничения. Во-первых, специфичность этого теста для РА является достаточно низкой: РФ обнаруживается примерно у 5% здоровых людей, у 5-25% лиц пожилого возраста, а также у значительного числа больных с хроническими заболеваниями [3]. Так, классический IgM-РФ выявляется у 30-35% больных с системной красной волчанкой и системной склеродермией, 20% больных с дерматомиозитом, узелковым полиартериитом и болезнью Бехтерева, 10-15% больных с псориатическим артритом, болезнью Рейтера, сифилисом, туберкулезом, саркоидозом, хроническим активным гепатитом. При наличии суставного синдрома IgM-РФ-позитивными оказываются 25-50% больных с инфекционным эндокардитом, 45-70% — с первичным билиарным циррозом печени, 20-75% — с гепатитом В или С, 15-65% — с другими вирусными инфекциями, 5-25% — с опухолями. Во-вторых, наличие РФ не является стабильным. Частота выявления РФ существенно зависит от длительности заболевания: в первые 6 месяцев он выявляется лишь у 15-43% больных РА, в последующем часть РФ-негативных пациентов становятся РФ-позитивными. Под влиянием лечения возможна и обратная трансформация.

Указанных ограничений лишен недавно внедренный в клиническую практику новый иммунологический тест – определение антител к циклическому цитруллинированному пептиду (анти-ЦЦП), что значительно повысило эффективность лабораторной диагностики РА на ранних стадиях.

Цитруллинирование – это процесс, в котором формируются цитруллинсодержащие белки. Хотя цитруллин – обычный метаболит, представленный повсеместно в организме, он является нестандартной аминокислотой, так как не может быть инкорпорирован в белок в процессе его синтеза. Цитруллинсодержащие белки могут образовываться только в ходе посттрансляционной модификации аргининовых остатков – реакции, катализируемой пептидил-аргининдеиминазой. Реакция цитруллинирования привлекла повышенное внимание ревматологов, поскольку у больных с РА было выявлено несколько аутоантител, направленных против белков, содержащих цитруллин. Первым таким аутоантителом был антиперинуклеарный фактор, описанный R.L. Nienhuis и E. Mandema в 1964 году [25]. Этот антиген представлен в кератогиалиновых гранулах, окружающих ядро клеток слизистой оболочки полости рта человека. В 1979 году B. Young и соавт. обнаружили в сыворотке больных РА антикератиновые антитела, определявшиеся методом непрямой иммунофлюоресценции в поперечном срезе пищевода крысы [43]. Позднее G.A. Schellekens и соавт. [29] и E. Girbal-Neuhauser и соавт. [13], используя метод иммуноблоттинга на клетках человеческого эпидермиса, независимо друг от друга показали, что и антиперинуклеарный фактор, и антикератиновые антитела специфически связывают филаггрин, в котором главной антигенной детерминантой для этих антител является цитруллин. Основываясь на этих данных, был разработан доступный для клинической практики метод иммуноферментного определения антител к цитруллинсодержащим белкам – производным филаггрина, в котором в качестве антигенной субстанции используется синтетический циклический цитруллинированный пептид (ЦЦП) [30].
Установлено, что анти-ЦЦП являются более специфичными для РА и, по меньшей мере, так же чувствительны, как традиционный РФ: чувствительность анти-ЦЦП при диагностике РА составляет 70-80%, специфичность – 98-99% [35, 44]. Чувствительность теста для больных с ранним РА колеблется между 40 и 70% [14, 16, 19, 30, 36, 37]. Согласно результатам одного из исследований [12] специфичность анти-ЦЦП при диагностике РА на ранних стадиях составляет 86%, комбинации анти-ЦЦП + СОЭ – 95%, анти-ЦЦП + РФ – 91%, анти-ЦЦП + СРБ – 97%, анти-ЦЦП + полиартикулярная боль – 95%, анти-ЦЦП + утренняя скованность – 99%. При этом на момент обследования только 27% больных соответствовали диагностическим критериям ACR. Показано, что наличие этих антител предвещает развитие РА у здоровых на момент обследования людей [24, 27] и прогрессию недифференцированного артрита в РА [34].
Считается, что в основе высокой специфичности анти-ЦЦП для РА лежит функциональная связь между характерным для этого заболевания HLA-гаплотипом (в частности, HLA-DR4) и выработкой антител к цитруллинированным белкам. Комбинация генетического статуса и позитивности по антителам к цитруллинированным белкам у конкретного человека рассматривается как фактор высокого риска развития РА [40]. Накопившиеся данные послужили основанием для предположения, что антитела к цитруллинированным белкам могут играть роль в этиологии и/или патогенезе РА [33]. Возможные аргументы в пользу патогенетической роли этих антител включают ассоциацию цитруллинирования с апоптозом, появление анти-ЦЦП перед развитием клинических симптомов, высокую специфичность их для РА и вероятный генетический риск-фактор, который приводит к повышенному цитруллинированию, ассоциирующемуся с РА [34].
Однако, несмотря на то что выработка антител к цитруллинированному филаггрину предшествует началу болезни, пока нет достаточных оснований приписывать им собственную патогенетическую роль [42]. Дело в том, что в суставе филаггрина нет, а это означает, что аутоантитела, реагирующие с этим белком, вероятнее всего, только отражают перекрестную иммунологическую реакцию [42]. Возможные кандидаты на истинные иммуногены — цитруллинированные α- и β-цепи фибрина в синовиальной ткани [21], Sa-антиген, идентифицированный как цитруллинированный белок виментин [39], и цитруллинированные пептиды, входящие в состав коллагенов І и ІІ типа [18].
В крупномасштабных клинических исследованиях [17, 28] установлено, что анти-ЦЦП-статус остается стабильным по меньшей мере в течение первых 3-5 лет РА. Наличие анти-ЦЦП на момент установления диагноза предвещает более агрессивное течение заболевания и более выраженное рентгенологическое прогрессирование, несмотря на проводимую терапию. Последующие колебания уровня этих АТ не отражают изменения активности заболевания. Ни НПВП, ни ГК, ни большинство базисных препаратов не влияют на уровень анти-ЦЦП. При лечении сульфасалазином в течение первого года наблюдается дозозависимое снижение уровня антител, не коррелирующее с клинической эффективностью терапии. Вероятно, позитивные по анти-ЦЦП больные РА представляют собой отдельную клиническую и патофизиологическую группу. Вместе с тем в нескольких исследованиях [1, 5, 6] показано, что лечение инфликсимабом и этенерцептом – препаратами, блокирующими биологические эффекты фактора некроза опухоли, – приводит к снижению уровня анти-ЦЦП, что сочетается со снижением активности РА. По данным некоторых других авторов [7], подобное действие инфликсимаба не подтверждено.
Следовательно, в клинической практике определение анти-ЦЦП имеет важное значение не только в ранней диагностике РА, но и в планировании терапевтической стратегии. Однако для контроля эффективности лечения данный тест не пригоден. По мнению экспертов ACR и EULAR [40], уже назрела необходимость добавить этот показатель или заменить им РФ в существующих классификационных критериях РА. Сдерживающим фактором является лишь то, что в ближайшем будущем предполагается всесторонняя ревизия критериев ACR 1987 года, которая будет включать и другие дополнения, касающиеся, например, генетических факторов и методов визуализации суставов.
Таким образом, анти-ЦЦП и РФ являются наиболее важными лабораторными параметрами в диагностике РА на ранних стадиях. При решении вопроса о целесообразности одновременного или последовательного назначения больному этих тестов необходимо учитывать следующее. До 90% анти-ЦЦП(+) больных являются также позитивными по РФ [10, 17, 34], а одновременное присутствие обеих разновидностей антител не является более специфичным для РА, чем каждый из этих показателей в отдельности [16, 23]. Как уже упоминалось, РФ — достаточно чувствительный, но относительно неспецифичный маркер РА. Поэтому на ранних стадиях заболевания диагностическое значение имеют только высокие титры РФ [16, 22, 23, 31]. Например, если согласно методике РФ определяется как позитивный при значениях >20 Ед/мл, то высокими титрами считаются величины ≥50 Ед/мл [22, 23, 31]. Кроме того, анти-ЦЦП и высокие титры РФ имеют примерно одинаковое прогностическое значение в плане агрессивного, с быстрым рентгенологическим прогрессированием течения заболевания.
Из вышеизложенного вытекает, что дополнительное определение анти-ЦЦП у больных с высокими титрами РФ с учетом экономических соображений нецелесообразно, поскольку не позволяет получить новую диагностическую и прогностическую информацию. В то же время при низких титрах РФ или у РФ-негативных пациентов такое исследование является исключительно полезным. Этот подход отражен в предлагаемом алгоритме диагностики РА на ранних стадиях (рис.).
Если диагностическое и прогностическое значение анти-ЦЦП является бесспорным научным фактом, то взаимосвязь между наличием и титрами этих антител и клинико-лабораторными особенностями РА на момент установления диагноза окончательно не установлена. Нами проведено собственное исследование, целью которого было изучение указанной зависимости в сравнении с другим общепринятым иммунологическим маркером – РФ.
Обследовано 147 больных РА (из них 116 — женщины, средний возраст — 53,0±1,0 года) до начала базисной терапии и планового назначения ГК. Длительность болезни до момента включения в исследование составляла в среднем 18,4±3,2 месяца. Ранний РА (≤2 лет) диагностирован у 120 пациентов (81,6%). У всех больных определяли показатели суставного статуса: количество болезненных, отечных суставов, длительность утренней скованности, общая оценка пациентом боли (ОПБ) и своего состояния (ООП), оценка врачом общего состояния пациента (ООВ) по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Уровни СРБ и РФ определяли методом латекс-агглютинации, анти-ЦЦП — методом ELISA (диагностический уровень ≥15 U/ml). Для характеристики активности РА использовали шкалу активности болезни DAS/DAS28 (с включением в формулу для расчетов как СОЭ, так и СРБ).
Согласно полученным данным активность болезни (по DAS28 с использованием показателя СРБ) у большинства пациентов (102 человека, 69,4%) была высокой (>5,1 балла), умеренная активность (>3,2-≤5,1 балла) наблюдалась у 39 человек (26,5%), низкая (≤3,2 балла) — у 6 (4,1%); в среднем — 5,94±0,10 балла. Среди обследованных 77 человек (52,4%) были положительными по РФ, 94 (64%) — по анти-ЦЦП.
Установлено наличие достоверной положительной корреляционной связи средней силы между уровнями анти-ЦЦП, с одной стороны, и СРБ (r=+0,37), ООП (r=+0,33) — с другой, а также между уровнем анти-ЦЦП и шкалами DAS28/DAS, включающими в формулу СРБ (r=+0,38/+0,39) или СОЭ (r=+0,25/+0,31) (табл. 1). Корреляционная связь между титром РФ и всеми показателями активности заболевания была слабой (<0,30).
Группы больных, сформированные в зависимости от наличия анти-ЦЦП, были сопоставимы по возрасту, полу, длительности заболевания. Средний возраст анти-ЦЦП(+) больных составлял 51,5±1,1 года, анти-ЦЦП(-) — 54,7±1,7 года; длительность болезни составляла соответственно 22,2±4,8 и 11,9±2,1 месяца (р>0,05). При сравнении показателей активности РА в двух группах больных (табл. 2) выяснилось, что у анти-ЦЦП(+) пациентов были достоверно более высокими величины следующих показателей: количество отекших суставов (на 27,3%), ООП (на 18,5%), ООВ (на 14,4%), СОЭ (на 39,4%), СРБ (на 185%) и оба варианта шкал DAS28 и DAS (на 12,4-19,9%). Таким образом, наличие анти-ЦЦП ассоциируется с более высокой активностью РА (как по суммарным показателям, так и отдельным их составляющим), что подтверждается и результатами приведенного выше корреляционного анализа.
Почти у половины обследованных пациентов (67 человек, 45,6%) наблюдались те или иные внесуставные проявления РА. Частота выявления системных проявлений была более высокой у больных с анти-ЦЦП(+) (у 51 больного, 54,2%) по сравнению с анти-ЦЦП(-) вариантом болезни (у 16 больных, 30,2%, р<0,01). В структуре внесуставных проявлений преобладали ревматоидные узелки (у 36 больных, 24,5%), которые определялись у 25 больных с анти-ЦЦП(+) и 11 — с анти-ЦЦП(-) вариантом РА (р>0,05). Общетрофический симптомокомплекс (лихорадка и/или похудение) и лимфаденопатия наблюдались значительно чаще у анти-ЦЦП(+) пациентов (18 и 12 человек соответственно) по сравнению с альтернативной группой (у 3 и 1 больного, оба р<0,05). По частоте других системных проявлений существенных различий между группами не было. Средние значения анти-ЦЦП были несколько выше у больных с системными проявлениями: 134,5±15,5 против 102,2±12,6 U/ml у больных без системных проявлений (р>0,05). Выявленные закономерности могут свидетельствовать о возможной патогенетической роли анти-ЦЦП в развитии системных проявлений РА.
Таким образом, наличие анти-ЦЦП ассоциируется с более высокой активностью РА в дебюте заболевания и значительно более частым (в 1,8 раза) развитием внесуставных проявлений по сравнению с анти-ЦЦП(-) пациентами. Уровень анти-ЦЦП лучше, чем титр РФ, коррелирует с активностью РА как по суммарной шкале DAS/DAS28, так и по отдельным ее составляющим. То есть определение анти-ЦЦП может быть полезным не только для решения диагностических задач, но и для оценки тяжести заболевания.
Рентгенография суставов – наиболее доступный, но имеющий на ранних стадиях заболевания низкую диагностическую ценность, метод исследования. На развитие околосуставного остеопороза (неспецифический признак) требуется как минимум несколько недель, а костные эрозии – классический и наиболее важный симптом РА – являются поздним признаком и могут обнаруживаться лишь много месяцев спустя. У некоторых больных они рентгенологически не выявляются вплоть до стадии анкилозирования сустава. Хотя клинически поражение стоп обычно несколько запаздывает по сравнению с поражением кистей, первые эрозии чаще выявляются в плюснефаланговых суставах: сначала на латеральной поверхности головки V плюсневой кости, затем на медиальных поверхностях головок II-IV плюсневых костей. В кистях первые эрозии следует искать на шиловидном отростке локтевой кости, в суставе гороховидной кости, позднее – во II-V проксимальных межфаланговых и пястно-фаланговых суставах. У больных с полиартритом проводить рентгенографию крупных суставов с целью диагностики РА нецелесообразно, так как в них эрозии могут не выявляться на протяжении всего заболевания. Это исследование обычно проводят для решения тактических лечебных задач.
Биопсия синовиальной оболочки и исследование синовиальной жидкости практически утратили свое значение в диагностике РА, поскольку обнаруживаемые изменения малоспецифичны. Исключение составляет выявление в синовиальной жидкости РФ, если он не обнаруживается в крови. Методика сцинтиграфии позволяет лишь доказать воспалительную природу патологического процесса, поскольку изотоп накапливается в местах с усиленным кровотоком. Для диагностики РА определенное значение имеет симметричность накопления изотопа. Компьютерная томография может использоваться в основном для выявления поражений позвоночника и ревматоидного пульмонита.
На ранних стадиях РА наиболее чувствительным методом для выявления диагностически значимых изменений в суставах является магнито-резонансная томография (МРТ). Этот метод позволяет обнаружить изменения в мягких тканях, включая паннус, синовит, истончение хряща, тендовагиниты, а также очаговый отек кости (как предвестник эрозий) или эрозии, в том числе в трудно визуализируемых при рентгенографии суставах (например, в суставах запястья) [4]. С целью унификации МРТ-исследования суставов кистей при РА в 2005 году рабочей группой EULAR OMERACT RAMRIS (Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials RA MRI scoring system) изданы соответствующие рекомендации и атлас [26]. МРТ является методом выбора при оценке ревматоидного поражения шейного отдела позвоночника и диагностике асептического некроза головки бедренной кости, хотя эти патологические процессы встречаются в дебюте РА очень редко.
Более доступным для клинической практики является метод допплеровского ультразвукового исследования суставов, который, как и МРТ, обладает большей по сравнению с рентгенографией чувствительностью в выявлении характерных для РА изменений в суставах [41]. Данные о диагностических возможностях этого метода суммированы в таблице 3. В первые месяцы заболевания, помимо визуализации синовита и тендовагинита, большое значение для постановки диагноза имеет обнаружение паннуса, который выглядит как гроздевидное утолщение синовиальной оболочки до 4-6 мм с усиленной васкуляризацией. На поздних стадиях толщина паннуса может достигать 10-12 мм, при этом выраженность его васкуляризации значительно варьирует. Этот метод имеет преимущества при исследовании плечевых и тазобедренных суставов, хуже доступных для физикального обследования.
Таким образом, предложенный алгоритм диагностики РА дополняет общепринятые диагностические критерии 1987 года и ориентирован на потребности современной ревматологической практики – как можно более раннее выявление больных и проведение дифференциальной диагностики с неревматоидными артропатиями с целью своевременного назначения адекватной базисной терапии. Он предусматривает максимально быстрое направление пациента с клиническим подозрением на РА к специалисту-ревматологу, тщательный клинико-анамнестический анализ суставного синдрома и поэтапное проведение специального лабораторного и инструментального обследования. Клинически наиболее важными биологическими маркерами РА являются анти-ЦЦП и РФ в высоком титре, причем анти-ЦЦП особенно полезны в дифференциальной диагностике раннего РФ-отрицательного артрита. При отсутствии должных лабораторных подтверждений диагноза решающее значение будут иметь результаты ультразвукового и/или МРТ-исследования суставов.

Литература
1. Alessandri C., Bombardieri M., Papa N. et al. Decrease of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor following anti-TNFa therapy (infliximab) in rheumatoid arthritis is associated with clinical improvement // Ann. Rheum. Dis. – 2004. – Vol. 63. – P. 1218-1221.
2. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. (2002) Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. 2002 Update // Arthritis Rheum. – 2002. – Vol. 46. – P. 328-346.
3. Arnett F.C., Edworthy S., Bloch D.A. et al. The American rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. – 1988. – Vol. 31. – P. 315-324.
4. Backhaus M., Kamradt T., Sandrock D. et al. Arthritis of the finger joints: a comprehensive approach comparing conventional radiography, scintigraphy, ultrasound, and contrast-enhanced magnetic resonance imaging // Arthritis Rheum. – 1999. – Vol. 42. – P. 1232-1245.
5. Bobbio-Pallavicini F., Alpini C., Caporali R. et al. Autoantibody profile in rheumatoid arthritis during long-term infliximab treatment // Arthritis Res. Ther. – 2004. – Vol. 6. – P. R264-R272.
6. Chen H.A., Lin K.C., Chen C.H. et al. The effect of etanercept on anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatois factor in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. – 2006. – Vol. 65. – P. 35-39.
7. De Rycke L., Verhelst X., Kruithof E. et al. Rheumatoid factor, but not anti-citrullinated protein antibodies, is modulated by infliximab treatment in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. – 2005. – Vol. 64. – P. 299-302.
8. De Vries-Bouwstra J.K., Goekoop-Ruiterman Y.P.M., Van Zeben D. et al. A comparison of clinical and radiological outcomes of four treatment strategies for early rheumatoid arthritis: results of the BEST trial // Ann. Rheum. Dis. – 2004. – Vol. 63 (suppl. 1). – P. 58.
9. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide // Ann. Rheum. Dis. – 2002. – Vol. 61. – P. 290-297.
10. Forslind K., Ahlmen M., Eberhardt K. et al. BARFOT Study Group. Prediction of radiological outcome in early rheumatoid arthritis in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP) // Ann. Rheum. Dis. – 2004. – Vol. 63. – P. 1090-1095.
11. Gabriel S.E. The epidemiology of rheumatoid arthritis // Rheum. Dis. Clin. North. Am. – 2001. – Vol. 27. – P. 269-281.
12. Gao I.K., Haas-Wohrle A., Mueller K.G. et al. Determination of anti-CCP antibodies in patient with suspected rheumatoid arthritis: does it help to predict the diagnosis before referral to a rheumatologist? Ann. Rheum. Dis. – 2005. – Vol. 64. – P. 1516-1517.
13. Girbal-Neuhauser E., Durieux J.J., Arnaud M. et al. The epitopes targeted by the rheumatoid arthritis associated antifilaggrin autoantibodies are post-translationally generated on various sites of (pro)filaggrin by deimination of arginine residues // J. Immunol. – 1999. – Vol. 162. – P. 585-594.
14. Goldbach-Mansky R., Lee J., McCoy A. et al. Rheumatoid arthritis associated autoantbodies in patients with synovitis of recent onset // Arthritis Res. – 2000. – Vol. 2. – P. 236-243.
15. Grigor C., Capell H., Stirling A. et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single blind randomized controlled trial // Lancet. – 2004. – Vol. 364. – P. 263-269.
16. Jansen A.L., van der Horst-Bruinsma I., van Schaardenburg D. et al. Rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrullinated peptide differentiate rheumatoid arthritis from undifferentiated polyarthritis in patients with early arthritis // J. Rheumatol. – 2002. – Vol. 29. – P. 2074-2076.
17. Kastbom A., Strandberg G., Lindroos A., Skogh T. Anti-CCP antibody test predicts the disease course during 3 years in early rheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project) // Ann. Rheum. Dis. – 2004. – Vol. 63. – P. 1085-1089.
18. Koivula M.-K., Aman S., Karjalainen A. et al. Are there autoantibodies reacting against citrullinated peptides derived from type I and type II collagens in patients with rheumatoid arthritis? // Ann. Rheum. Dis. – 2005. – Vol. 64. – P. 1443-1450.
19. Kroot E.J., de Jong B.A., van Leeuwen M.A. et al. The prognostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibody in patients with recent-onset rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. – 2000. – Vol. 43. – P. 1831-1835.
20. Masi A.T., Maldonado-Cocco J.A., Kaplan S.B. et al. Prospective study of the early course of rheumatoid arthritis in young adults: comparison of patients with and without rheumatoid factor positivity at entry and identification of variables correlating with outcome // Semin. Arthritis Rheum. – 1976. – Vol. 4. – P. 299-326.
21. Masson-Bessiere C., Sebbag M., Girbal-Neuhauser E. et al. The major synovial targets of the rheumatoid arthritis-specific antifilaggrin autoantibodies are deiminated forms of the a- and b-chains of fibrin // J. Immunol. – 2001. – Vol. 166. – P. 4177-4184.
22. Nell V.P.K., Machold K.P., Stamm T.A. et al. Autoantibody profiling as early diagnostic and prognostic tool for rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — Vol. 64. – P. 1731-1736.
23. Nielen M.M., van der Horst A.R., van Schaardenburg D. et al. Antibodies to citrullinated human fibrinogen (ACF) have diagnostic and prognostic value in early arthritis // Ann. Rheum. Dis. – 2005. – Vol. 64. — 1199-1204.
24. Nielen M.M.J., van Schaardenburg D., Reesink H.W. et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors // Arthritis Rheum. – 2004. – Vol. 50. – P. 380-386.
25. Nienhuis R.L., Mandema E. A new serum factor in patients with rheumatoid arthritis, the antiperinuclear factor // Ann. Rheum. Dis. – 1964. – Vol. 23. – P. 302-305.
26. Ostergaard M., Edmonds J., McQueen F. et al. An introduction to the EULAR-OMERACT rheumatoid arthritis MRI reference image atlas // Ann.Rheum.Dis. – 2005. – Vol. 64 (Suppl. I). – Р. 113-117.
27. Rantapaa-Dahlqvist S., de Jong B.A., Berglin E. et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. – 2003. – Vol. 48. – P. 2741-2749.
28. Ronnelid J., Wick M.C., Lampa J. et al. Longitudinal analysis of citrullinated protein/peptide antibodies (anti-CP) during 5 year follow up in early rheumatoid arthritis: anti-CP status predicts worse disease activity and greater radiological progression // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — Vol. 64, N. 12. – P. 1744-1749.
29. Schellekens G.A., de Jong B.A., van den Hoogen F.H. et al. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognised by rheumatoid arthritis specific autoantibodies // J. Clin. Invest. – 1998. – Vol. 101. – P. 273-281.
30. Schellekens G.A., Visser H., de Jong B.A. et al. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide // Arthritis Rheum. – 2000. – Vol. 43. – P. 155-163.
31. Sinclair D., Hull R.G. Why do general practitioners request rheumatoid factor? A study of symptoms, requesting patterns and patient outcome // Ann. Clin. Biochem. – 2003. – Vol. 40 (Pt. 2). – P. 131-137.
32. Smolen J.S., Sokka T., Pincus T., Breedveld F.C. A proposed treatment algorithm for rheumatoid arthr itis: aggressive therapy, methotrexate and quantitative measures // Clin. Exp. Rheumatol. – 2003. – Vol. 21 (suppl. 31). – P. 209-210.
33. van Boekel M.A., Vossenaar E.R., van den Hoogen F., van Venrooij W.J. Autoantibody systems in rheumatoid arthritis: specificity, sensitivity and diagnostic value // Arthritis Res. – 2002. – Vol. 4. – P. 87-93.
34. van Gaalen F.A., Linn-Rasker S.P., van Venrooij W.J. et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study // Arthritis Rheum. – 2004. – Vol. 50. – P. 709-715.
35. van Venrooij W.J., Hazes J.M., Visser H. Anticitrullinated protein/peptide antibody and its role in the diagnosis and prognosis of early rheumatoid arthritis // Neth. J. Med. – 2002. – Vol. 60. – P. 383-388.
36. Vencovsky J., Machacek S., Sedova L. et al. Autoantibodies can be prognostic markers of an erosive disease in early rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. – 2003. – Vol. 62. – P. 427-430.
37. Visser H., le Cessie S., Vos K. et al. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent (erosive) arthritis // Arthritis Rheum. – 2002. – Vol. 46. – P. 357-365.
38. Voskuyl A.E., Zwinderman A.H., Westedt M.L. et al. Factors associated with the development of vasculitis in rheumatoid arthritis: results of a case-control study // Ann. Rheum. Dis. – 1996. – Vol. 55. – P. 190-192.
39. Vossenaar E.R., Despres N., Lapointe E. et al. Rheumatoid arthritis specific anti-SA antibodies target citrullinated vimentin // Arthritis Res. Ther. – 2004. – Vol. 6. – P. Rl 42-R150.
40. Vossenaar E.R., Robinson W.H. Citrullination and autoimmune disease: 8th Bertine koperberg meeting // Ann. Rheum. Dis. – 2005. – Vol. 64. – P. 1513-1515.
41. Wakefield R.J., Gibbon W.W., Conaghan P.G. et al. The value of sonography in the detection of bone erosions in patients with rheumatois arthritis: a comparison with conventional radiography // Arthritis Rheum. – 2000. – Vol. 43. – P. 2762-2766.
42. Yamada R., Suzuki A., Chang X., Yamamoto K. Citrullinated proteins in rheumatoid arthritis // Front. Biosci. – 2005. – Vol. 10. – P. 54-64.
43. Young B., Mallya R.K., Leslie R.D. et al. Antikeratin antibodies in rheumatoid arthritis // BMJ. – 1979. – 11: P. 97-99.
44. Zendman A.J., Vossenaar E.R., van Venrooij W.J. Autoantibodies to citrullinated (poly)peptides: a key diagnostic and prognostic marker for rheumatoid arthritis // Autoimmunity. – 2004. – Vol. 37. – P. 295-299.