Половая функция, удовлетворенность и связь эректильной дисфункции с сердечно-сосудистыми заболеваниями у пациентов высокого кардиоваскулярного риска: подисследование программы испытаний ONTARGET/TRANSCEND

27.03.2015

Заболевания, в основе которых лежит атеросклероз, широко распространены и являются немалой проблемой как в промышленно развитых, так и в развивающихся странах. Влияние этих заболеваний на качество и ожидаемую продолжительность жизни чрезвычайно велико. Атеросклероз поражает аорту и другие крупные сосуды, коронарные, почечные, мозговые и периферические артериальные сети и проявляется сосудистыми заболеваниями сердца, почек, головного мозга и периферического бассейна. Кроме того, в начальных стадиях прогрессирования атеросклероза могут возникать нарушения различных физиологических процессов и функций, такие, например, как эректильная дисфункция (ЭД) у мужчин. 
Первое звено в развитии атеросклероза – эндотелиальная дисфункция. Так как эрекция полового члена критически зависит от функции эндотелия, то в результате эндотелиальной дисфункции может возникать ЭД – неспособность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для успешного полового акта. Соответственно, ЭД тесно связана с распространенными факторами сердечно-сосудистого риска, такими как гиперхолестеринемия, сахарный диабет, артериальная гипертензия и ожирение. 
Ранее считалось, что основными причинами ЭД являются психологические факторы. Однако в последние два десятилетия установлено, что ведущими причинами при проблемах с эрекцией являются эндотелиальная дисфункция и сосудистые заболевания. В недавних исследованиях, таких как Massachusetts Male Aging Study и Cologne Male Survey, была продемонстрирована отчетливая связь факторов кардиоваскулярного риска и ЭД, распространенность которой составляет 30-75% среди пациентов высокого сердечно-сосудистого риска. Также существует тесная связь отдельных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (табакокурение, гиперхолестеринемия и сахарный диабет) как со степенью тяжести поражений коронарных артерий, так и с развитием и степенью тяжести ЭД. Кроме того, в исследовании TOMH была установлена зависимость между уровнем АГ и выраженностью эректильной дисфункции.
При эндотелиальной дисфункции важную роль в патофизиологии ЭД играют нарушения эндотелиально-опосредованной вазодилатации. Ведущий механизм развития эндотелиальной дисфункции — оксидативный стресс и воспаление, которые ухудшают функцию эндотелиоцитов. Ангиотензин II (АII) стимулирует выделение свободных радикалов в эндотелии, влияя на НАДФ-оксидазу. Cтимуляция ангиотензином II AT1-рецепторов увеличивает влияние свободных радикалов на сосудистый эндотелий. Этому можно противодействовать назначением блокаторов AT1-рецепторов (БРА). В исследованиях, в которых изучалось переключение гипотензивной терапии с β-блокаторов на БРА, были получены доказательства положительного влияния на половую функцию БРА валсартана. Хотя ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) продемонстрировали положительное влияние на сердечно-сосудистые исходы, данные относительно эффектов ингибирования АПФ на ЭД еще не получены.
Таким образом, справедливо предположить, что ингибирование ренин-ангиотензиновой системы (РАС) может уменьшать свободнорадикальную нагрузку на сосуды и улучшать эндотелиальную функцию. Предполагаемое улучшение эректильной функции при помощи ингибирования РАС стало основанием для подисследования ЭД программы испытаний ONTARGET/ TRANSCEND®, конечными точками которой являются основные сердечно-сосудистые исходы (кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда, инсульт и госпитализация по поводу сердечной недостаточности). (Обоснование и дизайн этой программы уже хорошо известны читателям: см. «Медична газета «Здоров’я України» № 181. – Прим. ред.). В данной статье описываются обоснования для проведения подисследования и исходные характеристики пациентов, принимающих участие в подисследовании ЭД. Также сообщается о воздействии факторов сердечно-сосудистого риска и лекарственных средств кардиоваскулярной направленности на половую активность, либидо и сексуальную удовлетворенность.

Материал и методы
Главная цель этого подисследования состояла в том, чтобы определить влияние БРА телмисартана, ИАПФ рамиприла и их комбинации, а также эффект телмисартана при непереносимости ингибиторов АПФ на эректильную функцию у пациентов группы высокого сердечно-сосудистого риска, участвующих в ONTARGET/ TRANSCEND®. В качестве вторичных конечных точек изучали частоту половой активности, либидо, удовлетворенность сексуальной жизнью и общее самочувствие, а также эффект сопутствующей лекарственной терапии сердечно-сосудистыми средствами на ЭД.
Специально для этого подисследования был адаптирован опросник, разработанный и валидированный для Cologne Male Survey. Опросник был изменен таким образом, чтобы включить данные относительно начала ЭД, сердечно-сосудистого заболевания и селективности β-блокатора, который применял пациент. Оценка KEED (Kolner [Cologne] Evaluation of Erectile Dysfunction) состояла из ответов на 6 вопросов по 5-балльной шкале Likert. Более высокий балл указывает на большую вероятность ЭД; оценка >17 баллов свидетельствует о четко установленном диагнозе ЭД. В качестве внутреннего контроля применялась широко распространенная краткая форма международного индекса эректильной функции IIEF (International Index of Erectile Function), состоящая из 5 пунктов. Суммарная оценка по этому индексу колеблется в диапазоне от 5 до 25 баллов; более низкая оценка указывает на ухудшение эректильной функции у больных; оценка в 22 балла является критической для диагноза ЭД. Симптомы со стороны нижних отделов мочевыделительной системы, например, у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или после оперативных вмешательств на предстательной железе, как известно, могут быть причиной ЭД. С учетом этого для оценки такой симптоматики применялась модифицированная шкала International Prostate Symptom Score из Cologne Male Survey; наличие, по крайней мере, 2 из 7 показателей было достаточным для диагноза.
Анкетный опрос проводился перед началом подисследования (при предварительном визите), через 2 года и в конце подисследования. Пациентов, которые покидали или выбывали из подисследования, также просили заполнить опросник. Каждая анкета состояла из 2 частей; первая часть – вопросы истории болезни – заполнялась в клинике медсестрой или врачом. Второй раздел заполнял пациент самостоятельно в спокойной обстановке при посещении клиники или дома. Анкеты возвращали в клинику в запечатанных непрозрачных конвертах, которые затем пересылали в головной офис в Гамильтоне для обработки. Такой дизайн был применен, чтобы учесть деликатность и конфиденциальность проблем пациентов.
Критерии включения, предварительные и рандомизационные процедуры, последующее наблюдение были идентичны таковым основной программы испытаний (табл. 3). Протокол подисследования был одобрен локальными этическими комитетами участвующих учреждений. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие на участие в исследовании. 

Результаты
Исходно в подисследование были включены 1537 пациентов из 13 стран, которые были рандомизированы в основную программу испытаний. Наибольшее число пациентов было зарегистрировано из Китая, Германии и Аргентины (табл. 1). 95,8% из них предоставили полную информацию относительно семейного положения и условий жизни. Большинство пациентов (85,4%) состояли в браке или имели постоянного партнера (табл. 2). Детальные исходные характеристики, принимаемые препараты и диагнозы при включении в подисследование указаны в табл. 3
Исходно 95,4% пациентов предоставили информацию относительно их половой удовлетворенности и 90,0% – общей удовлетворенности. 55,6% пациентов указали, что они не получают сексуального удовлетворения, тогда как 39,5% были удовлетворены в сексуальном плане. Об общей неудовлетворенности сообщили 45,4% пациентов, в то же время 44,3% в целом были удовлетворены. Частота ответов на вопросы анкеты была достаточно высокой (рис. 1). Часть анкеты, касающаяся эректильной функции, была заполнена 97,9% пациентов. Оценка KEED показала, что у 50,7% пациентов была ЭД. В Европе, Австралии и Америке распространенность ЭД колебалась от 46 до 52%, тогда как у азиатских пациентов ЭД отмечалась значительно чаще (61,6%, р=0,0001).
При использовании международного индекса IIEF-5 в качестве внутреннего контроля была установлена выраженная корреляция с KEED у пациентов высокого кардиоваскулярного риска (r= –0,9718, р<0001). Индекс IIEF-5 как показатель тяжести расстройства эректильной функции показал, что частота легкой, умеренной, среднетяжелой тяжелой ЭД составляла 21,2; 26,2; 17 и 11,1%, соответственно. Отсутствие ЭД обнаружили у 22,6% пациентов. Результаты по KEED и IIEF-5 (после сложения частоты выраженной ЭД по IIEF-5) были сопоставимы (50,7 и 54,3% соответственно) (рис. 2). Таким образом, указанные методы показали сравнимую эффективность в диагностике выраженной ЭД. По этой причине дальнейший анализ проводили только при применении оценки KEED.
Чтобы установить, действительно ли ЭД развивается или ухудшается после возникновения сердечно-сосудистого заболевания, пациентов опрашивали об их половой активности до и после развития сердечно-сосудистого заболевания. Из рисунка 3 видно, что половая активность была в целом более высокой до первого проявления сердечно-сосудистого заболевания. Таким образом, манифестация сердечно-сосудистого заболевания связана со снижением половой активности.
При изучении зависимости исходной эректильной функции от возраста, факторов кардиоваскулярного риска и использования сердечно-сосудистых препаратов была установлена значительно более высокая распространенность ЭД (по KEED) среди пациентов старше 65 лет (р<0,00001). Наличие сахарного диабета (р<0,00001), артериальной гипертензии (р<0,0072), предшествующего инсульта (р<0,00002), симптомов со стороны нижних отделов мочевыделительной системы (р<0,0007) и оперативных вмешательств на органах таза также было связано со значительно большей распространенностью ЭД. Применение антагонистов кальция было связано со сниженной эректильной функцией (р=0,00023), статинов – с повышенной эректильной функцией (р=0,00753). Применение β-блокаторов (р=0,061) и регулярное умеренное употребление красного вина (р=0,061) сопровождались тенденцией к повышению эректильной функции. Связь между ЭД и табакокурением и приемом БРА была недостоверной. Использование ИАПФ сопровождалось тенденцией к улучшению, а диуретиков и антагонистов a-адренорецепторов – к ухудшению эректильной функции.
Относительный риск ЭД при наличии различных факторов сердечно-сосудистого риска и использовании лекарственных препаратов отображен в таблице 4 и на рисунке 4

Обсуждение
В настоящем подисследовании получен ряд важных результатов. В данной группе мужчин средних лет с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней распространенность ЭД составила ≥50%, что является очень высоким показателем. Несмотря на то что в подисследовании не было контрольной группы, на основании обзора других опубликованных данных относительно ЭД можно предположить, что по сравнению с общей популяцией распространенность ЭД у пациентов высокого кардиоваскулярного риска была в 2 раза выше. Мы установили, что пожилой возраст, наличие в анамнезе сахарного диабета, инсульта, операции на органах таза, симптомов со стороны нижних отделов мочевыделительной системы независимо связаны с повышенным риском ЭД. Артериальная гипертензия была фактором риска ЭД при однофакторном, но не многофакторном анализе. Табакокурение и дислипидемия не были связаны с повышенным риском ЭД. В отличие от результатов других исследований связь между приемом β-блокаторов, антагонистов кальция и ряда других гипотензивных средств с ЭД была недостоверной, но при этом перекрестном анализе не сравнивались различные режимы терапии.
Во многих исследованиях установлено, что ЭД ассоциируется с факторами сердечно-сосудистого риска. В основе этой связи может быть эндотелиальная дисфункция, которая тесно связана со степенью тяжести ЭД. Данное подисследование демонстрирует, что оценка эректильной функции хорошо воспринимается пациентами высокого кардиоваскулярного риска. Только 2,1% пациентов не предоставили информации относительно их половой функции.
Более 50% пациентов были не удовлетворены качеством половой жизни и жизни в целом. Диагноз ЭД был подтвержден у 50% пациентов, участвующих в программе испытаний ONTARGET/TRANSCEND®. Интересно, что оценка по IIEF-5 и KEED оказалась сопоставима. 
Возраст пациентов был связан с частотой ЭД. ЭД реже отмечалась у более молодых пациентов; с четвертого десятилетия жизни частота ЭД начинает повышаться. У больных старше 60 лет распространенность ЭД составляет приблизительно 35-40%. Повышению частоты ЭД способствуют и другие факторы сердечно-сосудистого риска. В исследовании TOMH была установлена тесная связь между систолической артериальной гипертензией и началом ЭД. В более раннем обследовании 227 амбулаторных больных в Нигерии ЭД была диагностирована у 8% нелеченных пациентов с артериальной гипертензией, а у леченных — в 61% случаев. Таким образом, терапия артериальной гипертензии, а не артериальная гипертензия сама по себе, может быть фактором риска ЭД. В данном подисследовании при многофакторном анализе была установлена лишь тенденция к зависимости между ЭД и артериальной гипертензией. Это может быть обусловлено тем, что другие сопутствующие факторы могут влиять на такую зависимость. Так, инсульт – типичное осложнение артериальной гипертензии – напрямую связан с ЭД в этой популяции пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями, а наличие сахарного диабета почти вдвое повышало частоту ЭД. Сахарный диабет – установленный фактор риска как ЭД, так и сердечно-сосудистых заболеваний. В то же время, согласно данным литературы, распространенность ЭД, как и артериальной гипертензии, более высокая среди больных, получающих лечение гипергликемии, по сравнению с нелеченными пациентами. В данном исследовании такой зависимости установлено не было.
В одном из ранних исследований по результатам анализа историй болезни 3235 пациентов была установлена тесная связь ЭД со сниженными плазменными концентрациями липопротеидов высокой плотности и повышенными – общего холестерина. Однако в данном подисследовании при прямом изучении данной проблемы подобной связи обнаружено не было. Также не было установлено связи табакокурения с ЭД, о которой сообщалось в Massachusetts Male Aging Study. Вероятно, это можно объяснить низкой распространенностью табакокурения в нашей популяции (16,2%). 
Так как ЭД часто рассматривается как ранний симптом генерализованного атеросклероза и эндотелиальной дисфункции, негативный эффект на ЭД отдельных сопутствующих заболеваний в данной популяции пациентов высокого сердечно-сосудистого риска может превосходить таковой факторов сердечно-сосудистого риска. Поскольку почти все пациенты нашей популяции уже имеют атеросклероз, влияние отдельных факторов сердечно-сосудистого риска на эректильную функцию мало выражено. В пользу этого предположения говорит то, что артериальная гипертензия значительно влияет на эректильную функцию при однофакторном анализе, но утрачивает значимость после коррекции. Таким образом, выраженный атеросклероз с эндотелиальной функцией в сосудах полового члена связан с ЭД и превышает значимость и влияние факторов сердечно-сосудистого риска у этих пациентов.
ЭД тесно связана с эндотелиальной дисфункцией и согласно исходным данным программы испытаний ONTARGET/TRANSCEND® может предшествовать сердечно-сосудистому событию. Независимым сосудистым факторам необходимо уделять особое внимание при сборе анамнеза у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска. Как предполагается, независимые сосудистые факторы являются причиной более 19% случаев ЭД.
В предыдущих исследованиях было показано негативное влияние гипотензивных препаратов на эректильную функцию. Поэтому при анализе исходных данных программы испытаний ONTARGET/TRANSCEND® изучалось также влияние сопутствующей фармакотерапии на ЭД. Существующие данные свидетельствуют, что только при применении антагонистов кальция отмечалась тенденция к ухудшению эректильной функции, тогда как использование β-блокаторов, диуретиков, ингибиторов АПФ, БРА и β-адреноблокаторов не было связано со сниженной эректильной функцией. В недавнем исследовании было установлено, что антагонисты кальция по сравнению с диуретиками, ИАПФ и β-блокаторами значительно ухудшают эректильную функцию. В настоящее время еще недостаточно данных относительно более новых антагонистов кальция. В исследовании TOMH показано, что диуретики также ухудшают эректильную функцию. В частности, при применении хлорталидона в течение 12 месяцев наблюдалось повышение частоты ЭД. После 24 месяцев этот эффект более не обнаруживался. Кроме того, в публикациях есть данные о снижении эректильной функции при применении β-блокаторов в зависимости от их β1/β2 селективности, но в клинических исследованиях связь между использованием этих препаратов и ЭД не подтвердилась. Напротив, в недавнем двойном слепом исследовании было установлено, что частота ЭД при применении β-блокаторов в значительной мере зависит от осведомленности пациентов о назначаемых препаратах и возможности развития ЭД как побочного эффекта лекарственного средства. В этом исследовании не было обнаружено влияния β-блокаторов на эректильную функцию.
У мужчин АII экспрессируется в эндотелиоцитах пещеристых тел. Локальные интракавернозные инъекции ангиотензина II у наркотизированных собак вызывают спонтанные эрекции. Установлено дозозависимое повышение интракавернозного давления при применении лосартана, приводящее к улучшению эрекции. Кроме того, БРА уменьшают оксидативный стресс в эндотелиальных и других сосудистых клетках. Также было проведено перекрестное исследование с участием мужчин средних лет с недавно диагностированной артериальной гипертензией. При применении лизиноприла значительно увеличилась частота половых актов в месяц по сравнению с группой мужчин, лечившихся карведилолом. Дополнительные исследования с БРА валсартаном и лосартаном показали значительное увеличение частоты половых актов и улучшение половой удовлетворенности по сравнению с плацебо и карведилолом. В нашем исследовании ЭД не была побочной реакцией при применении ингибиторов АПФ или антагонистов AT1-рецепторов. 
Физиологическая концепция важной роли ангиотензина II и стимуляции AT1-рецепторов в возникновении эндотелиальной дисфункции и повреждении сосудов органов-мишеней служит основанием для применения ингибитора АПФ рамиприла, антагониста AT1-рецепторов телмисартана или их комбинации для улучшения эректильной функции у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска. Подисследование ЭД программы испытаний ONTARGET/TRANSCEND®, которая в настоящее время проводится на всех континентах, является крупнейшим проспективным исследованием фармакотерапии при эректильной функции у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска. Его результаты обеспечат нас информацией о преимуществе какого-либо из этих средств или их комбинации во влиянии на РАС. Кроме того, большая база данных по оценке эффектов телмисартана и рамиприла на ЭД позволит исследователям установить важные взаимосвязи между фармакотерапией и отдельными факторами сердечно-сосудистого риска, а также с сопутствующими заболеваниями, такими как сосудистые поражения головного мозга и почек.

Выводы
Пациенты высокого сердечно-сосудистого риска, принимавшие участие в подисследовании ЭД программы испытаний ONTARGET/TRANSCEND®, в котором изучались эффекты ИАПФ и БРА и их комбинации по сравнению с плацебо на эректильную функцию, отнеслись к анкетированию с большой ответственностью. Исходные данные показали, что у большинства пациентов сексуальная активность снижается после сердечно-сосудистого события. Пожилой и старческий возраст, сахарный диабет, предшествующий инсульт, оперативное вмешательство на органах таза и заболевания нижних отделов мочевыделительной системы – независимые факторы риска ЭД, установленного по двум валидированным шкалам. Табакокурение, артериальная гипертензия и дислипидемия не были связаны с повышением частоты ЭД. В отличие от других сообщений в литературе, нами не было установлено достоверной связи применения β-блокаторов, антагонистов кальция и ряда других гипотензивных препаратов с возникновением ЭД. Однако, учитывая такие разнящиеся результаты, необходимо подчеркнуть, что данные подисследования ЭД программы испытаний ONTARGET/TRANSCEND® более достоверны благодаря лучшему дизайну по сравнению с предшествующими исследованиями. 
Сильная сторона этого исследования — масштабность. В нем приняли участие более 1500 пациентов со всех континентов. Анонимность ответов обеспечила высокое качество данных и приверженность пациентов. Кроме того, данные были проанализированы в многофакторной модели, включая все известные переменные, а в качестве внутреннего контроля применялась вторая шкала оценки ЭД.

Статья печатается в сокращении.

Оригинальная статья опубликована в American Heart Journal 2007; 154(1):94-107.

Перевел с англ. Олег Мазуренко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

27.03.2024 Алергія та імунологія Педіатрія Лікування алергічного риніту та кропив’янки: огляд новітнього антигістамінного препарату біластину

Поширеність і вплив алергічних захворювань часто недооцінюють [1]. Ключовим фактором алергічної відповіді є імуноглобулін (Ig) Е, присутній на поверхні тучних клітин і базофілів. Взаємодія алергену з IgЕ та його рецепторним комплексом призводить до активації цих клітин і вивільнення речовин, у тому числі гістаміну, які викликають симптоми алергії [2]. Враховуючи ключову роль гістаміну в розвитку алергічних реакцій, при багатьох алергічних станах, включаючи алергічний риніт і кропив’янку, пацієнту призначають антигістамінні препарати [3, 4]....

27.03.2024 Педіатрія 29 лютого – Всесвітній день орфанних захворювань

Рідкісні (або орфанні) захворювання є значною медико-соціальною проблемою в усьому світі. За даними EURORDIS-Rare Diseases Europe, близько 300 млн людей у світі страждають на рідкісні недуги. Попри те, що кожне окреме захворювання вражає невелику кількість людей, сукупно вони мають суттєвий вплив на систему охорони здоров’я та якість життя пацієнтів та їхніх сімей....

27.03.2024 Педіатрія Сучасні можливості для покращення якості життя у дітей з болісним прорізуванням зубів

Прорізування зубів є фізіологічним процесом і певним показником правильного чи порушеного розвитку дитини. Як фізіологічний акт, прорізування зубів не є болючим явищем і не може викликати жодних захворювань. Воно перебуває в прямому зв’язку із загальним станом здоров’я дитини, і своєчасний, у певній послідовності ріст зубів свідчить про нормальний розвиток малюка. ...

27.03.2024 Психіатрія Сучасне лікування негативних симптомів при шизофренії

У березні відбулася науково-практична конференція «Мультидисциплінарний підхід до проблемних питань неврології та психіатрії: нові стратегії лікування. Стрес-асоційовані розлади – виклики сьогодення». Захід був присвячений питанням вирішення проблем психічного та неврологічного характеру як однієї з загроз сучасного суспільства. ...