Роль нитратов в современной терапии ишемической болезни сердца

Нитраты занимают одно из основных мест в лекарственной терапии ишемической болезни сердца (ИБС). Эти препараты обладают отчетливым антиишемическим действием, за счет которого они способны купировать и предупреждать приступы стенокардии, значительно повышать переносимость больными физической нагрузки и улучшать качество жизни пациента.
Нитроглицерин (тринитрат глицерина) используется в клинической практике со второй половины XIX в. Но только спустя почти 100 лет были созданы новые препараты (изосорбида динитрат, изосорбид- 5-мононитрат) и новые лекарственные формы (для внутривенного введения, для использования в виде аэрозоля, для трансдермального применения в виде мази, пластыря), включая формы с медленным высвобождением препарата в желудочно-кишечном тракте. Активное изучение механизма действия нитратов привело к расширению круга показаний к их применению и позволило установить в конце XX в., что молекула оксида азота (NO) играет важную роль в обеспечении нормальной функции эндотелия сосудов. Она принимает участие в регуляции тонуса сосудов, оказывает антиагрегационное действие, ингибирует адгезию и инфильтрацию моноцитов, а также миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток в стенке артерий [1-3]. Нарушение функции эндотелия, включая снижение образования NO, обнаружено при многих заболеваниях (ИБС, артериальная гипертония, сахарный диабет, сердечная недостаточность и др.).
Наличие в настоящее время различных препаратов из группы нитратов и их многочисленных лекарственных форм ставит перед врачом трудную задачу выбора оптимального лекарства для конкретного больного. Кроме того, существуют различные способы назначения нитратов (непрерывный, прерывистый), в преимуществах и недостатках которых практическому врачу порой нелегко разобраться. Между тем, неверно назначенная терапия нитратами может значительно снизить эффективность лечения, привести к ухудшению их действия вследствие привыкания, а иногда вызвать и такие нежелательные эффекты, как синдром отмены или синдром отрицательного последействия.
Из препаратов, относящихся к группе органических нитратов, в настоящее время используются три: нитроглицерин (глицерина тринитрат), изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат. Последний в качестве самостоятельного лекарственного средства стал использоваться относительно недавно, он является естественным метаболитом изосорбида динитрата, то есть образуется из него при прохождении через печень.

Механизм действия нитратов
Нитраты в первую очередь являются венодилататорами, то есть препаратами, расширяющими периферические венозные сосуды. Вследствие такого действия наблюдается депонирование крови в венах и снижается приток крови к сердцу (уменьшается так называемая преднагрузка на сердце). Это приводит к уменьшению давления внутри сердца в период диастолы, снижению напряжения стенки миокарда, в результате чего уменьшается потребность миокарда в кислороде [4].
Вазодилатирующим действием обладают не сами нитраты, а продукты их метаболизма. Конечным продуктом превращения нитратов в организме является окись азота (NO), образующаяся в клетках эндотелия сосудов. Окись азота стимулирует фермент-мишень – растворимую гуанилатциклазу, которая вызывает увеличение уровня гуанозин-3-5-циклического монофосфата в гладкомышечных клетках сосуда и оказывает релаксирующее действие [5].
Окись азота идентична так называемому эндотелийзависимому релаксирующему фактору (ЭРФ) эндогенного происхождения. Открытие ЭРФ показало клиническую значимость NO-содержащих препаратов (в первую очередь, нитратов). Стало ясно, что вазодилатирующие эффекты нитратов не зависят от целостности эндотелия. Поэтому эти препараты могут рассматриваться в качестве фармакологических заместителей ЭРФ у больных с эндотелиальной дисфункцией.

Основные показания к назначению нитратов
Нитраты назначают как антиангинальные препараты при всех формах стенокардии: стабильной стенокардии напряжения, вазоспастической стенокардии, нестабильной стенокардии. Их назначают также при остром инфаркте миокарда для уменьшения признаков ишемии и ограничения его размеров. Нитраты особенно эффективны у больных с острым инфарктом миокарда, у которых по тем или иным причинам не проводилось лечение тромболитиками.
Нитраты назначают при хронической сердечной недостаточности для улучшения гемодинамики, а также при острой сердечной недостаточности – приступах сердечной астмы и отеке легких.
Имеются данные о том, что нитраты могут быть эффективны при лечении почечных и печеночных колик, кардиоспазма. Есть сведения, что в случае применения нитратов снижается давление в системе портальной вены, поэтому их можно использовать у больных с циррозами печени.

Клиническое действие нитратов у больных ИБС
Нитраты являются антиангинальными, или, точнее, антиишемическими, препаратами. Они препятствуют возникновению ишемии миокарда и стенокардии как ее основного проявления. Поэтому назначать нитраты при хронически протекающей ишемической болезни сердца следует только тем больным, у которых имеются признаки так называемой преходящей ишемии миокарда. Наличие последней доказывается с помощью расспроса больного, а также объективными методами – пробой с дозированной физической нагрузкой и амбулаторным ЭКГ-мониторированием [6].
При лечении нитратами отмечается исчезновение или уменьшение количества приступов стенокардии и улучшение переносимости физической нагрузки. Это действие можно оценить объективно, с помощью пробы с дозированной физической нагрузкой на тредмиле или на велоэргометре.
Опыт использования нитратов в клинической практике составляет более ста лет, но и сегодня они занимают одно из основных мест в лекарственной терапии практически всех форм ИБС. Наличие выраженного антиангинального и антиишемического действия позволяет с успехом использовать эти препараты для профилактики и купирования приступов стенокардии у больных стабильной стенокардией напряжения.
Однако следует отметить, что клиническая эффективность нитратов при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения.

Проблемы при лечении нитратами
При назначении терапии нитратами иногда приходится сталкиваться с определенными проблемами. Побочные явления при назначении нитратов связаны с их способностью вызывать вазодилатацию. Наиболее частым явлением, которое наблюдается при лечении нитратами, является головная боль. Обычно она уменьшается или полностью исчезает через несколько дней после начала лечения, при этом клиническая эффективность препарата не ослабевает. Гораздо реже встречаются гипотензия, синкопальные состояния. При использовании сублингвальных форм нитратов возможно развитие гипотензии и брадикардии.
Привыкание к нитратам. Серьезной проблемой при длительном регулярном приеме нитратов является развитие толерантности, то есть снижение как антиангинального, так и гемодинамического их действия. Считается, что толерантность развивается у 60-70% больных, регулярно получающих нитраты, при этом у 10-15% больных может регистрироваться полное отсутствие эффекта препарата. Привыкание к нитратам – явление обратимое, и после отмены препарата чувствительность к нему, как правило, восстанавливается [7].
Поэтому, несмотря на причины, которые лежат в основе развития толерантности, наиболее эффективным и приемлемым для клинической практики способом борьбы с ней является уменьшение, если это возможно, кратности приема нитратов и создание интервалов, свободных от их действия (8-12 ч).
Если врач констатирует ухудшение эффекта нитрата при его регулярном назначении, то он должен в первую очередь выявить, не связано ли это с ухудшением течения основного заболевания. Хорошо известно, например, что при появлении нестабильной стенокардии для купирования приступа загрудинных болей больному может потребоваться несколько таблеток нитроглицерина, а не одна, как раньше, когда стенокардия была стабильной.
Если врач убеждается, что действие нитрата ухудшилось не вследствие прогрессирования заболевания, то он может констатировать развитие привыкания к препарату. Для восстановления эффективности лечения можно прибегнуть к следующим действиям: увеличить дозу препарата, назначить в дополнение к нитрату другой препарат, обладающий способностью потенцировать действие нитратов или отменить нитрат и назначить вместо него антиангинальный препарат другого механизма действия (не из группы нитровазодилататоров).
Единственным надежным способом профилактики привыкания к нитратам является их прерывистое назначение, то есть назначение таким образом, чтобы препарат действовал не постоянно.
Развитие синдрома отмены. О существовании синдрома отмены нитратов известно очень давно, однако длительное время велись споры о том, имеет ли он клиническую значимость. В настоящее время очевидно, что резкое прекращение терапии нитратами может вызывать ухудшение самочувствия больного: учащение приступов стенокардии напряжения, появление приступов стенокардии (в том числе у пациентов, у которых приступов стенокардии в покое раньше никогда не было), резкое снижение переносимости физической нагрузки. В очень редких случаях внезапная отмена терапии нитратами может вызвать и более тяжелые осложнения, вплоть до развития острого инфаркта миокарда [8].
Появление синдрома отмены нитратов возможно и при резком прекращении неэффективной терапии, например тогда, когда к препарату развивается привыкание. Нередко врачи, видя отсутствие или уменьшение эффекта лекарства, принимают решение отменить терапию. Развитие синдрома отмены в таких случаях может быть совершенно неожиданным.
Очень важно, что синдром отмены нитратов может развиться не только на фоне полной отмены терапии, но и в кратковременные периоды отсутствия препарата в организме, в частности на фоне прерывистой терапии нитратами. Такой синдром кратковременной отмены нитратов носит название синдрома отрицательного последействия, или синдрома рикошета.
Появление синдрома рикошета возможно даже после однократного назначения некоторых нитратов, в первую очередь тех, действие которых заканчивается очень быстро вследствие резкого падения их концентрации в крови. В таком случае наступает «отрицательное последействие» лекарства. Оно может проявляться ухудшением самочувствия больного, иногда – появлением ишемии миокарда. Описано развитие синдрома рикошета через 5-6 ч после однократного приема препаратов нитроглицерина для приема внутрь – сустака форте, нитрокора и некоторых других.
Возникновение синдрома отмены может наблюдаться также в ночное время, после того как больной снял с кожи на ночь наклейку нитроглицерина, в тех случаях, когда рекомендуется прерывистый прием этого препарата для предотвращения развития привыкания к нему.
Очень важно, что синдром рикошета не развивается после использования препаратов изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата умеренно пролонгированного и значительно пролонгированного действия. Это объясняется тем, что концентрация препарата при их назначении снижается достаточно медленно. Поэтому эти препараты можно назначать прерывисто.

Принципы терапии нитратами
Терапия нитратами не должна проводиться рутинно. Назначение нитратов по шаблону – по 1 таблетке 3 раза в день – не дает полноценного эффекта, способствует развитию привыкания и фактически дискредитирует препараты этой группы. Лечение нитратами должно быть строго индивидуализированным, оно должно учитывать тяжесть заболевания и особенности его течения, а также специфику реакции на нитраты конкретного больного. Для правильного назначения терапии нитратами необходимо четко знать диагноз больного, документировать наличие ишемии миокарда и стенокардии как ее проявления, установить особенности ее возникновения.
Для того чтобы лечение нитратами осуществлялось правильно и эффективно, необходимо назначать нитраты дифференцированно, в зависимости от особенностей течения болезни у каждого конкретного больного, тяжести стенокардии, стабильности ее течения, особенностей образа жизни. Наличие многочисленных лекарственных форм нитратов позволяет справиться с этой задачей.
В соответствии с современным руководством по стабильной стенокардии для быстрого купирования приступов стенокардии рекомендуется использовать нитроглицерин или в виде сублингвальных таблеток, или в виде аэрозоля. Буккальная форма нитроглицерина также приводит к быстрому прекращению приступа стенокардии.
Для предупреждения частых приступов стенокардии используются нитраты пролонгированного действия. Основными группами нитратов для перорального приема являются моно- и динитраты. Как показала практика, лечение нитратами пролонгированного действия эффективно в том случае, если создается достаточный интервал, свободный от действия нитратов.
В последнее время в качестве антиангинального препарата широко используется изосорбид-5-мононитрат (метаболит изосорбида динитрата). Изосорбид-5-мононитрат, в отличие от изосорбида динитрата, не метаболизируется в печени и поэтому обладает 100% биодоступностью, а также длительным периодом полувыведения, что позволяет назначать его 1-2 раза в сутки. Особенности фармакокинетики изосорбид-5-мононитрата обеспечивают более высокую его эффективность.
Мы провели исследование по изучению клинической эффективности и переносимости препарата Моносан (производитель «ПРО.МЕД.ЦС Прага а.т.») у больных ИБС со стенокардией напряжения II-III функционального класса (ФК).

Собственное исследование
В исследовании участвовали 27 больных (19 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 42 до 75 лет (средний возраст – 53,7±1,5 года). Длительность стенокардии составляла 49,9±7,8 мес. Стенокардия напряжения II ФК диагностирована у 16 (59,3%) больных, III ФК – у 11 (40,7%). У 18 (66,7%) пациентов в анамнезе был документально подтвержденный крупноочаговый инфаркт миокарда. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) I-II ФК выявлена у 25 (92,6%) больных. У 9 (33,3%) испытуемых ИБС сочеталась с артериальной гипертензией II стадии, у 3 (11,1%) – с сахарным диабетом 2 типа, у 20 (74,1%) – с гиперхолестеринемией менее 5,2 ммоль/л, у 12 (44,4%) – с курением, у 2 (7,4%) – с ожирением (индекс массы тела более 30 кг/м²), у 11 (40,7%) – с гипертрофией левого желудочка сердца.
В исследование не включались больные с высоким классом ХСН, с высокой стойкой артериальной гипертензией, с недавно перенесенным инфарктом миокарда, пороками сердца, гипокалиемией, полной блокадой левой ножки пучка Гиса, декомпенсированным сахарным диабетом, то есть с теми состояниями, которые требуют дополнительной терапии и могли бы затруднить оценку эффективности и переносимости изосорбида мононитрата.
Больным за 2 сут до начала лечения отменяли всю антиангинальную терапию нитратами за исключением нитроглицерина под язык для купирования приступов стенокардии. Определяли количество приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине. Моносан назначали по 20 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед.
Эффективность Моносана оценивали по динамике клинических проявлений (одышка при нагрузке и в покое, отеки, увеличение размеров печени), количеству приступов стенокардии, потребности в сублингвальном приеме нитроглицерина, а также по динамике толерантности к повседневной физической нагрузке. Клинические проявления заболевания и побочные эффекты препарата больные ежедневно регистрировали в дневнике самонаблюдения. Кроме того, у испытуемых еженедельно фиксировались ЧСС, АД, ЭКГ.
Антиангинальная эффективность Моносана отмечалась у 23 (85,2%) больных ИБС. Число приступов стенокардии в неделю снизилось почти на 80% и составило соответственно 17,3±4,3 и 4,4±2,3 (р<0,05) до и после лечения. У 6 (22,2%) больных приступы стенокардии прекратились полностью. Потребность в нитроглицерине уменьшилась на 85,4% – с 21,8±4,1 до 3,5±0,9 таблетки в неделю (р<0,05).
Следует отметить, что все испытуемые указывали на улучшение общего самочувствия, которое проявлялось уменьшением или исчезновением одышки, снижением интенсивности ангинозных приступов.
Под влиянием лечения Моносаном уменьшились клинические проявления ХСН. Через 4 нед монотерапии 5 (71,4%) из 7 больных ИБС с ХСН II ФК перешли в I ФК ХСН (табл.).
Отмечалась тенденция к снижению систолического АД со 137,8±3,9 до 131,2±2,1 мм рт. ст., диастолического АД – с 88,3±2,3 до 81,6±2,0 мм рт. ст. (р>0,05). Частота сердечных сокращений практически не изменялась и составляла до и после лечения соответственно 68,3±1,5 и 67,5±1,2 в минуту (р>0,05).
Переносимость Моносана была хорошей, у 3 больных отмечена головная боль в начале лечения, характерная в случае применения всех нитратов. Она возникала через 1,5-3 ч после приема препарата, продолжалась в течение 2-5 ч и проходила полностью или значительно уменьшалась через 3-5 дней регулярного приема препарата. Ни одному больному препарат не был отменен из-за побочного эффекта.
• Моносан в дозе 20 мг при двукратном суточном приeме в течение 4 нед у больных ИБС со стенокардией II-III ФК оказывал выраженное антиангинальное действие у 85,2% пациентов.
• Лечение Моносаном существенно снижает выраженность симптомов и улучшает качество жизни больных стенокардией и сердечной недостаточностью.
• Под влиянием Моносана увеличивается переносимость физической нагрузки и снижается суммарная продолжительность эпизодов депрессии ST за сутки.
• Моносан обладает хорошей переносимостью для большинства больных.

Литература
1. Abrams J. Beneficial actions of nitrates in cardiovascular disease // Am. J. Cardiol. – 1996. – Vol. 77. – P. 31C-37C.
2. Marsh N., Marsh A. A short history of nitroglycerine and nitric oxide in pharmacology and physiology // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. – 2000. – Vol. 27. – P. 313-319.
3. Parker J.D., Parker J.O. Nitrate therapy for stable angina pectoris // N. Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 338. – P. 520-531.
4. Fung H.L. Biochemical mechanism of nitroglycerin action and tolerance: is this old mystery solved? // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. – 2004. – Vol. 44. – P. 67-85.
5. Heusch G. Nitroglycerin and delayed preconditioning in humans: yet another new mechanism for an old drug? // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 2876-2878.
6. Gori T., Parker J.D. Long-term therapy with organic nitrates: the pros and cons of nitric oxide replacement therapy // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 44. – P. 632-634.
7. Gori T., Parker J.D. Nitrate tolerance: a unifying hypothesis // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 2510-2513.
8. Hebert D., Lam J.Y. Nitroglycerin rebound associated with vascular rather than platelet, hypersensitivity // J. Am. Coll. Cardiol. – 2000. – Vol. 36. – P. 2311-2316.