Доказательная медицина в кардиологии: от клинических исследований к внедрению в практику

Сегодня можно с уверенностью утверждать, что не только ведущие ученые, но и клиницисты хорошо понимают необходимость внедрения принципов доказательной медицины в практику. Научно-практические конференции всегда вызывают интерес медицинской общественности, поскольку позволяют практическим врачам «из первых рук» получить наиболее качественную научную информацию. Именно о качестве информации и шла речь на конференции, проходившей в конце 2007 г. в Днепропетровске. Основной темой форума стала «Доказательная медицина в кардиологии: от клинических исследований к внедрению в практику». Научным спонсором конференции выступило представительство компании «Санофи-Авентис» в Украине.

Научно-практическую конференцию открыл академик АМН Украины, ректор Днепропетровской государственной медицинской академии, руководитель региональной группы экспертов Государственного фармакологического центра МЗ Украины, доктор медицинских наук, профессор Георгий Викторович Дзяк докладом «Медицина XXI века: новые подходы к выбору диагностики и лечения».
– Ежегодно 17 млн человек в мире умирают от болезней сердца. Среди всех причин смертности в мире преобладает атеротромбоз, клинически проявляющийся острыми коронарными синдромами (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда – ОИМ), острыми нарушениями мозгового кровообращения (транзиторные ишемические атаки, острый ишемический инсульт) и острой ишемией конечностей. Атеротромбоз является причиной около 30% всех смертей в мире (инфекционные заболевания – 19,5%, онкологические – 12,5%).
В Украине сложилась еще более плачевная ситуация с сердечно-сосудистыми заболеваниями. По данным МЗ Украины (2006):
• у 7,6 млн человек диагностирована ишемическая болезнь сердца (ИБС);
• у 10,3 млн – артериальная гипертензия (АГ);
• у 117 199 – мозговые инсульты;
• у 48 564 – ОИМ;
• у 1,5 млн – сахарный диабет (СД) 2 типа.
В целом в Украине 22,6 млн человек страдают заболеваниями сердечно-сосудистой системы, ежемесячно 37 960 человек умирают от сердечно-сосудистых заболеваний – это практически 1 человек в минуту.
Согласно результатам программы REACH (REduction of Atherothrombosis for Continued Health), основанным на обследовании более 60 тыс. пациентов из 43 стран, в том числе 600 из Украины, распространенность основных факторов риска атеротромбоза очень высока:
• курение – 41%;
• АГ – 83%;
• СД – 44%;
• гиперхолестеринемия – 75%;
• избыточная масса тела: индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м² – 32%, абдоминальное ожирение – 50%.
Результаты исследования REACH, проведенного при спонсорской поддержке «Санофи-Авентис», свидетельствуют о необходимости более активного информирования населения об опасности атеротромбоза, а главное – о его универсальных факторах риска и необходимости борьбы с ними. Также необходима информационная работа с кардиологами, неврологами, сосудистыми хирургами, которые занимаются лечением различных проявлений одного универсального патологического процесса – атеротромбоза. Одним из приемов информационной работы являются научно-практические конференции, призванные помочь врачу выбрать из огромного множества препаратов, представленных на фармацевтическом рынке, многие из которых не имеют доказанной эффективности и безопасности, рекомендованные протоколами и стандартами лечения лекарственные средства.
Золотым стандартом оценки эффективности и безопасности новых препаратов являются двойные слепые рандомизированные плацебо контролируемые исследования, максимально соответствующие стандартам доказательной медицины. Как и любой метод, рандомизированные клинические исследования имеют свои ограничения. Для того чтобы их избежать, необходимо проведение многоцентровых исследований и создание региональных и национальных реестров новых лекарственных средств.

Заведующий кафедрой фармакологии, клинической фармакологии и технологии лекарств, проректор по научной и лечебной работе Днепропетровской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор Виталий Иосифович Мамчур представил доклад «Принципы лекарственной терапии: биоэтика лекарств».
– Появление новых лекарственных средств вносит большой вклад в увеличение ожидаемой продолжительности жизни. Так, выведение на рынок препаратов с новыми активными фармацевтическими ингредиентами обеспечило 40% 2-летнего повышения ожидаемой продолжительности жизни, отмечавшегося в 52 странах в период 1986-2000 гг. Ежегодный прирост составил 0,056 лет, или 2,93 нед (F.R. Lichtenberg, 2003).
На современном этапе результаты клинических исследований в системе доказательной медицины стали основополагающими в оценке обществом роли и значимости новых препаратов. Центр доказательной медицины в Оксфорде заявил о приоритете рандомизированных двойных слепых клинических исследований среди всех других данных доказательной медицины. Высокой достоверностью (уровень 1А) обладают заключения, основанные на результатах нескольких независимых клинических исследований с совпадением результатов, обобщенных в систематических обзорах. Самым низким уровнем доказательности характеризуются утверждения, базирующиеся на мнении экспертов при отсутствии данных клинических исследований.
Процесс разработки лекарственных средств происходит путем проб и ошибок и является чрезвычайно длительным, превосходящим по этому показателю многие другие отрасли. Известно, что проведение клинических исследований – длительный процесс, требующий привлечения сотен тысяч участников (табл. 1), отсюда – необходимость значительных финансовых инвестиций.
В оценке затрат на разработку одного препарата обычно учитывают стоимость успешной разработки одного лекарственного средства и сопутствующие потери от нереализованных проектов, то есть препаратов, не доведенных до стадии регистрации. Согласно данным Центра по исследованиям и разработке лекарственных средств университета Тафтс (Tufts CSDD) разработка одного препарата в 2000 г. обходилась в среднем в 802 млн долларов, в 2003 г. – 897 млн (J.A. DiMasi et al., 2003). По другим данным в 2000-2002 гг. эта стоимость составила 1,7 млрд долларов (J. Gilbert et al., 2003). При этом более 70% средств, инвестированных в исследования и разработки лекарственных средств, было потрачено на открытие биологически активных веществ и разработку препаратов, окончившихся неудачами, что свидетельствует о необходимости повышения эффективности открытия новых молекул и обеспечения успешности клинических исследований новых лекарственных средств (H.P. Rang, 2006).
В последние годы основные тенденции фармацевтической отрасли связаны с увеличением количества исследований и их участников, необходимых для подготовки одной заявки на получение разрешения на маркетинг (New Drug Application, NDA), а также продолжительности периода разработки и необходимых инвестиций. Несмотря на это, количество одобренных препаратов с новыми активными фармацевтическими ингредиентами, никогда ранее не получавшими разрешения на маркетинг (новых молекулярных субстанций, NME), не увеличивается. Во многом это связано с проблемами, возникающими на ранних стадиях разработки, – трудностями оценки значимости результатов, полученных при изучении клеточных, тканевых моделей и животных. Из-за невозможности экстраполяции доклинических данных на людей многие NME не выводятся на рынок. В онкологии 95% разработанных новых молекулярных субстанций не достигают стадии выведения на рынок (Cancer Research UK, 2005). По данным литературы, среди всех препаратов успешность разработки не превышает 10%. Так, из каждых 10 тыс. отобранных при скрининге и синтезированных молекул только 50 признают «потенциально лекарственными» и продолжают испытывать in vitro и in vivo, о чем свидетельствуют данные Европейской федерации ассоциаций фармацевтических производителей (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations, EFPIA). Только 10 из них испытывают в клинических исследованиях первой фазы, 3 – второй и только 1 становится действующим веществом нового препарата, получившего разрешение на маркетинг.
По данным Государственного фармакологического центра, в Украине в 2007 г. зарегистрировано около 20 тыс. торговых наименований лекарственных средств, 33,1% из которых – отечественные. Для сравнения: в советский период в Украине было зарегистрировано около 4 тыс. наименований препаратов. В европейских странах на сегодня их регистрируется примерно 18-25 тыс., в Китае – около 180 тыс. (в основном за счет фитопрепаратов и различных комбинаций веществ).
Такой богатый арсенал значительно увеличил возможности врачей, однако очевидно, что разнообразие лекарственных средств требует внедрения унифицированной системы их клинических исследований. Современная схема клинических исследований в мире представлена в в таблице 2.
Одним из итогов регистрации такого числа препаратов является увеличение количества проведенных клинических исследований, в том числе международных многоцентровых: с 36 в 2000 г. до 125 – в 2005 г.
При проведении клинических исследований возникают этические проблемы, которые часто становятся поводом для спекуляций. Испытывая необходимость привлечения к участию в исследованиях все большего количества пациентов, компании также сталкиваются с многочисленными трудностями. Основные факторы, обусловливающие нежелание участвовать в клинических исследованиях (S. Taylor, R. Leitman, 2001):
• убеждение, что общепринятая терапия обеспечивает лучшее лечение, чем новые подходы (37%);
• опасение получить плацебо вместо лекарственного средства (31%);
• синдром «морской свинки» («подопытного кролика») (22%);
• необходимость перемещаться к месту проведения клинического исследования (21%) и др.
Вместе с тем европейцы в целом лояльно относятся к участию в исследованиях: 68% опрошенных готовы согласиться на участие в клинических исследованиях (International Will&Why Survey, 2004; BBK Healthcare по P. Smit-Marshall, 2006). Почти две трети из них в числе факторов, влияющих на принятие такого решения, называют «доступ к современным научным достижениям». Другие наиболее часто упоминаемые мотивы участия в клинических исследованиях:
• возможность заработать деньги (58%);
• помочь другим людям (57%);
• получить лучшее лечение для себя (48%);
• ускорить свой доступ к лечению (34%).
В 1977 г. FDA предложила правила, определяющие обязанности исследователей и спонсоров, которые вскоре в виде системы Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP) были внедрены в практику. Европейский Союз приступил к этой работе в 1990 г.
GCP – это стандарт планирования, проведения, выполнения, мониторинга, аудита и документального оформления клинических исследований, а также обработки и представления их результатов, который служит для общества гарантией достоверности полученных данных и защищенности прав, здоровья и анонимности испытуемых. Таким образом, основная ответственность за соблюдение GCP лежит на спонсоре, и для ее внедрения далеко не достаточно обеспечения оборудованием клинических баз.
Несмотря на определенные объективные трудности становления клинических исследований лекарственных средств, за последние 10 лет в Украине создана четкая система взаимодействия всех структур, вовлеченных в исследования. Еще в 1996 г. в составе фармакологического комитета МЗ Украины было создано подразделение, занимающееся вопросами организации и проведения клинических исследований. Тогда же были начаты разработка и внедрение соответствующей нормативной базы и принципов GCP. В последние 5-6 лет разработанные документы активно совершенствуются. С участием отечественных и зарубежных заказчиков исследований был разработан перечень лечебно-профилактических учреждений, в которых могут проводиться клинические исследования лекарственных средств, утвержденный приказом МЗ Украины № 560, от 11.08.2006 г. При 396 клинических базах, находящихся в 204 лечебно-профилактических учреждениях, работают этические комиссии (ЭК).
Европейский форум GCP разработал рекомендации относительно состава ЭК, в которую должны быть включены не менее пяти человек (рекомендуемый максимум – 12 человек); как минимум два врача, имеющих опыт проведения исследований в соответствии с GCP и независимых от учреждения, в котором проводится испытание; юрист, парамедик и хотя бы один человек, не занимающийся научной деятельностью; лица обоего пола, разного возраста. Кроме того, члены ЭК должны быть хорошо ознакомлены с культурными и этническими традициями региона, население которого предполагается привлекать к участию в исследовании.
Основные задачи ЭК:
• защита прав и интересов исследуемых, привлеченных к клиническому испытанию лекарственных средств;
• защита прав и интересов исследователей;
• обеспечение этической и нравственно-правовой оценки материалов клинического испытания.
Медицинское вмешательство допускается лишь в том случае, когда оно не может навредить. Именно такая позиция является определяющей и при проведении клинических исследований в Украине. Рискованные методы диагностики, профилактики или лечения могут использоваться, если они отвечают современным научно обоснованным требованиям при наличии информированного согласия пациента и при условии, что врач использует все возможные подходы для сохранения жизни и здоровья больного.
Путь развития международного права в области защиты прав человека вообще и в медицинской сфере в частности достаточно долгий. Основные этические и правовые принципы сформулированы в Хельсинской декларации Всемирной ассоциации врачей (Хельсинки, Финляндия, июнь 1964 г.). Следует подчеркнуть, что изложенные в Хельсинкской декларации принципы являются только рекомендательными положениями и не освобождают врачей от уголовной и гражданской ответственности, предусмотренной национальными законодательствами. Согласно Хельсинкской декларации клинические исследования можно проводить, если значимость поставленной цели соизмерима с возможным риском и неудобствами для испытуемых. При этом обязательными условиями являются законность, уважение к людям, а также сведение к минимуму причиняемого вреда и возможности ошибки. При этом пациент должен предоставить свое добровольное информированное согласие и может выйти из исследования на любом этапе.
Однако на сегодня существует ряд аспектов взаимоотношения врач – пациент, правовая регуляция которых еще недостаточно разработана. В частности, в последнее время все больше исследователей озабочены защитой собственных прав.
Для пациентов (особенно онкологических и кардиологических) участие в клинических исследованиях – это шанс получить лечение дорогостоящими препаратами, которые на несколько лет опережают возможности современной медицины, являются последней научной разработкой. В Украине проводится только III фаза клинических исследований, при этом риск для пациентов в основном сводится к индивидуальной непереносимости.
Медицина, основанная на доказательствах, – это добросовестное и рассудительное использование наиболее достоверных результатов клинических исследований для лечения конкретного больного. Многоцентровые клинические исследования воссоздают ситуацию «усредненного пациента», настраивая врача на принятие объективно доказанного, статистически обоснованного решения. Многие врачи хорошо знают, что клиническое состояние больного зачастую является решающим фактором в выборе тактики его ведения. Недавно завершившееся исследование ExTRACT-TIMI 25 (The Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment) было посвящено лечению пациентов с неотложными состояниями в кардиологии.
С докладом «Роль клинических исследований в медицине критических состояний: ExTRACT-TIMI 25» выступила доктор медицинских наук, профессор Днепропетровской государственной медицинской академии Елена Акиндиновна Коваль.
– Проведение клинических исследований при неотложных состояниях имеет целый ряд особенностей, среди которых следует отметить:
• разумное, но неукоснительное подчинение общих требований клинических исследований последовательности и временным интервалам оказания стандартной медицинской помощи;
• тяжесть общего состояния и высокую вероятность неблагоприятного исхода в связи с его возникновением независимо от методов лечения.
В документации, регламентирующей проведение клинических исследований, определен приоритет осуществления значимого для жизни и здоровья больного медицинского вмешательства над нюансами соблюдения процедуры получения информированного согласия. Во многих развитых странах при неотложном состоянии пациента, угрожающем его жизни, достаточно устного согласия больного на проведение исследования, однако это обосновано многолетней соответствующей юридической практикой в этих странах. В Украине пока существует определенный пробел в этой процедуре, поэтому при проведении исследования ExTRACT- TIMI 25 отбор пациентов в нашей стране проходил с полным соблюдением юридических норм и с их письменного согласия.
В период с 24 октября 2002 г. по 1 октября 2005 г. осуществлялась рандомизация пациентов в 674 центрах из 48 стран. В исследование включались пациенты с инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST на ЭКГ (ИМ-ST) в первые 6 ч от начала симптомов. По объему проведенного исследования в ExTRACT-TIMI 25 Украина заняла 6-е место.
Целью исследования ExTRACT-TIMI 25 было сравнение эффективности эноксапарина (Клексана) и нефракционированного гепарина (НФГ) в качестве дополнения к применению фибринолитика у больных с ИМ-ST в отношении снижения комбинированной частоты смерти вследствие всех причин или нелетального повторного ИМ в течение 30 дней у пациентов с ИМ-ST, которым показана тромболитическая терапия.
По решению лечащего врача все включенные пациенты получали фибринолитическую терапию, а также ацетилсалициловую кислоту (АСК) внутрь 150-325 мг или 500 мг внутривенно (за исключением тех, кто получал не менее 325 мг АСК в предшествующие 24 ч). Начиная со вторых суток назначалась поддерживающая терапия АСК 75-325 мг/сут как минимум в течение 30 дней. При непереносимости АСК или по решению лечащего врача могли назначаться альтернативные антитромбоцитарные препараты, в частности клопидогрель (Плавикс).
Пациенты были рандомизированы для получения эноксапарина (Клексана) или НФГ в соотношении 1:1. Исследуемый препарат назначался не ранее чем за 15 мин до и не позднее чем через 30 мин после начала фибринолиза, а также не позднее чем через 30 мин после рандомизации. Лечение было двойным слепым с контролем плацебо.
Введение НФГ (или его плацебо) состояло из внутривенного болюса из расчета 60 Ед на 1 кг массы тела (но не более 4000 Ед) и последующей инфузии 12 Ед на 1 кг массы тела. Внутривенный болюс не вводился пациентам, которые открыто получали 4000 или более Ед НФГ в пределах 3 ч до рандомизации. Во время инфузии скорость введения НФГ изменялась с целью поддержания терапевтического уровня антикоагуляции (активированное частичное тромбопластиновое время на уровне в 1,5-2 раза выше нормы). Внутривенная инфузия НФГ назначалась на 48 ч, но по решению лечащего врача лечение могло быть продлено.
Доза эноксапарина выбиралась в зависимости от возраста и функционального состояния почек пациента. Для больных моложе 75 лет доза эноксапарина (или его плацебо) была фиксированной. После введения внутривенного болюса (30 мг) назначались подкожные инъекции (первая в течение первых 15 мин после болюса) из расчета 1 мг на 1 кг массы тела каждые 12 ч. Внутривенный болюс не вводился пациентам старше 75 лет и больным, получавшим открыто 4000 или более Ед НФГ в ближайшие 3 ч до рандомизации. У больных старше 75 лет лечение ограничивалось подкожным введением эноксапарина в сниженной дозе (0,75 мг на 1 кг массы тела) каждые 12 ч. Больные, у которых клиренс креатинина составлял менее 30 мл/мин, получали эноксапарин в дозе 1 мг на 1 кг массы тела каждые 24 ч. Двойное слепое лечение эноксапарином (или его плацебо) продолжалось в течение 8 сут или до выписки из отделения интенсивной терапии (по принципу «что произойдет раньше»).
Протокол исследования рекомендовал отложить элективные (не экстренные) процедуры чрескожных вмешательств на коронарных артериях (ЧКВ) как минимум на 48 ч после рандомизации. Наблюдение за больными с регистрацией конечных точек продолжалось в течение 30 дней.
Основная конечная точка была определена как случай смерти от любой причины или нефатального ИМ в течение 30 дней после рандомизации. Вторичная конечная точка включала вышеперечисленные события и повторную ишемию миокарда, потребовавшую неотложной реваскуляризации. Кроме того, были выделены три конечные точки, отражающие «общую клиническую эффективность»: сумма случаев смерти, нефатальных ИМ и крупных кровотечений; сумма случаев смерти, нефатальных ИМ и внутричерепных кровотечений; сумма смертей, нефатальных ИМ и инсультов.
Из рандомизированных 20 506 больных лечению были подвергнуты 20 479. Исходные характеристики у групп не отличались. 99,7% больных получали фибринолитик (79,5% – фибринспецифичный препарат, 20,2% – стрептокиназу). Медиана времени от начала симптомов до начала введения фибринолитика составила 3,2 ч.
Открытое введение НФГ в течение 3 ч, предшествующих рандомизации, получили 15,8% больных. Медиана введения эноксапарина составила 7 дней, НФГ – 2 дня, медиана длительности госпитализации – 10 (7-17 дней). 74,3% больных для лечения ИМ получали только медикаментозную терапию, 20,2% – ЧКВ.
Первичная конечная точка была зафиксирована у 12,0% больных, получавших НФГ, и у 9,9% пациентов, получавших эноксапарин; отмечено уменьшение относительного риска (ОР) на 17% (р<0,001). Было установлено значительное преимущество эноксапарина в подгруппе больных, получавших инвазивное лечение (снижение ОР на 23%), и пациентов, лечившихся медикаментозно (снижение ОР на 16%).
Преимущество лечения эноксапарином проявилось уже в первые 48 ч наблюдения: за это время снижение ОР нефатального ИМ составило 33% (р=0,002). Кроме того, в группе эноксапарина зарегистрировано достоверно меньше эпизодов повторной ишемии, потребовавшей экстренного проведения ЧКВ (2,8 и 2,1% в группах НФГ и эноксапарина соответственно; р<0,001).
Результаты исследования ExTRACT-TIMI 25 показывают, что у больных с ИМ-ST, подвергнутых тромболизису, лечение эноксапарином в течение 7 дней превосходит рекомендованную в настоящее время лечебную стратегию – инфузию НФГ в течение 48 ч. FDA США 18 мая 2007 г. одобрила адъювантную терапию эноксапарином в течение 7 суток при ИМ-ST.
Таким образом, длительное применение эноксапарина (Клексана) вместо кратковременного введения НФГ у 1000 больных с ИМ-ST может предотвратить 15 нефатальных ИМ, 7 случаев экстренной реваскуляризации, 6 смертей, но привести к 4 дополнительным нефатальным серьезным кровотечениям (без увеличения числа нефатальных внутричерепных кровотечений). Следует отметить, что эффект эноксапарина проявляется довольно рано: частота вторичных конечных точек была меньшей у больных, получавших препарат уже в первые 48 ч.
Участие в подобных исследованиях – престижно и экономически выгодно для страны и пациентов. Полученные данные свидетельствуют о появлении в арсенале кардиологов эффективного и безопасного средства, характеристики которого были подтверждены в ходе рандомизированного двойного слепого с двойным контролем клинического исследования в параллельных группах, что на сегодня является мировым стандартом.

Подготовил Олег Мазуренко