Спорные и нерешенные вопросы в лечении терапевтических больных. Отвечают ведущие российские ученые

Не секрет, что в своей работе терапевты чаще всего встречают больных с сочетанной патологией, особенно среди лиц пожилого возраста. Выбор тактики ведения таких пациентов обычно не укладывается в рамки международных и национальных рекомендательных документов, регламентирующих подходы к лечению какого-либо одного заболевания. Задача осложняется еще и необходимостью учитывать фактор лекарственных взаимодействий. Здесь у врачей и появляется множество вопросов, связанных с оптимизацией терапии при сочетанной патологии, причем по мере профессионального роста специалиста их становится все больше. Одним из наиболее актуальных в клинической практике остается сочетание патологии сердечно-сосудистой системы (артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца, нарушений сердечного ритма), нарушений углеводно-липидного обмена (метаболического синдрома (МС), сахарного диабета (СД), атеросклероза и тромбоэмболических осложнений. Подобный «букет» заболеваний всегда требует полифармакотерапии. В рамках Российского национального конгресса кардиологов и Конгресса кардиологов стран СНГ (9-11 октября 2007 г., Москва) ведущие российские ученые рассмотрели наиболее распространенные вопросы относительно применения β-адреноблокаторов, антикоагулянтов и сахароснижающих средств в терапевтической практике. Каждый из выступающих в доступной форме попытался ответить на актуальные вопросы, возникающие в повседневной клинической практике.

Руководитель отдела системных гипертензий Российского кардиологического научно-производственного комплекса (г. Москва), доктор медицинских наук, профессор Ирина Евгеньевна Чазова.

– β-Адреноблокаторы в первой линии терапии АГ – радикализм или взвешенность в принятии решения?
– Предвзятое отношение к β-адреноблокаторам как средствам для лечения АГ сформировалось у некоторых ученых на основании данных метаанализов исследований, в которых неселективные препараты старого поколения (атенолол, окспренолол, пропранолол) сравнивались с плацебо и другими антигипертензивными средствами. Действительно, β-адреноблокаторы у больных АГ не продемонстрировали достоверного влияния на общую и сердечно-сосудистую смертность, а также на риск развития мозгового инсульта по сравнению с диуретиками и препаратами, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему – ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина ІІ (БРА ІІ), хотя и имели некоторое преимущество по снижению риска развития ишемической болезни сердца (ИБС).
К сожалению, объективные недостатки старых препаратов большинство терапевтов с легкостью переносят на современные β-адреноблокаторы. Тем не менее в последнее время доверие клиницистов к этому классу антигипертензивных средств возвращается во многом благодаря синтезу таких современных высокоселективных препаратов, как бисопролол (Конкор). Вопреки укоренившимся представлениям, бисопролол подтвердил свою метаболическую безопасность и высокую гипотензивную активность во многих клинических исследованиях и сегодня может применяться не только для лечения неосложненной АГ, но и у больных с сопутствующими нарушениями углеводно-липидного обмена.

– Целесообразно ли применять антикоагулянты и дезагреганты в лечении легочной гипертензии?
– При легочной гипертензии неизбежно повреждается эндотелий легочных сосудов, вследствие чего запускается каскад гиперкоагуляции, итогом которого становится грозное осложнение – тромбоз легочных артерий. В связи с этим в протокол лечения легочной гипертензии наряду с антагонистами кальция, простагландинами и их аналогами, ингаляциями оксида азота и кислорода входят антикоагулянты и антиагреганты. Стандартом пероральной антикоагулянтной терапии остается варфарин, который применяется под контролем международного нормализованного отношения (МНО). При первичной легочной гипертензии подбирается доза препарата, на которой МНО поддерживается в пределах 1,5-2, а при тромбоэмболии легочной артерии – 2-3. Если же по каким-либо причинам назначение варфарина невозможно, применяются дезагреганты. Препаратом выбора в этой группе по-прежнему остается ацетилсалициловая кислота, хотя его влияние на прогноз у больных легочной гипертензией еще недостаточно изучено.

Старший научный сотрудник отдела системных гипертензий РКНПК, доктор медицинских наук Виктория Борисовна Мычка

– Все ли β-адреноблокаторы одинаково опасны для больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом?
– Этот вопрос чаще задают эндокринологи и терапевты. Большинство кардиологов знают на него ответ, поскольку лучше ориентируются в характеристиках антигипертензивных препаратов. Действительно, β-адреноблокаторы первых поколений в терапевтических дозах утрачивают свою селективность и способны влиять на β₂-адренорецепторы поджелудочной железы, снижая секрецию инсулина, что ведет к гипергликемии. Кроме того, сообщалось о наличии у препаратов данной группы проатерогенного эффекта. Однако сегодня в распоряжении врачей имеются современные высокоселективные β-адреноблокаторы, метаболическая нейтральность которых подтверждена данными доказательной медицины. В наших исследованиях уровни глюкозы, гликозилированного гемоглобина, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой и высокой плотности, а также триглицеридов плазмы крови у больных МС на фоне приема Конкора не отличались от аналогичных показателей в группе плацебо.

– Можно ли применять метформин для профилактики СД 2 типа у больных АГ?
– В эндокринологической практике метформин остается наиболее популярным представителем класса бигуанидов. Фармакологические эффекты метформина – это результат воздействия препарата на чувствительность к инсулину на уровне печени, мышечной и жировой тканей. Его гипогликемический эффект реализуется через повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина, при этом препарат не влияет на уровень секреции этого гормона эндокринным аппаратом поджелудочной железы. Если же исходно у пациентов с АГ наблюдается нормогликемия, то на фоне приема метформина уровень глюкозы никогда не снизится до критических значений. В крупнейшем исследовании DPP (Diabetes Prevention Program, 2002) было показано, что терапия метформином может эффективно и безопасно предотвращать развитие СД 2 типа у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе, особенно при значении индекса массы тела >25 кг/м².

Заведующий кафедрой внутренних болезней Института усовершенствования врачей Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова (г. Москва), доктор медицинских наук, профессор Сергей Анатольевич Бойцов

– Обладают ли β-адреноблокаторы органопротекторными свойствами?
– Сегодня мы не сомневаемся, что основной целью антигипертензивной терапии является не нормализация артериального давления (АД), а профилактика летальных осложнений, инвалидности и снижения качества жизни больных АГ, в том числе за счет органопротекторных свойств гипотензивных препаратов. Доказательные данные, свидетельствующие о наличии свойств органопротекции у представителей гетерогенного класса β-адреноблокаторов, достаточно противоречивы и могут трактоваться по-разному, вследствие чего возникают расхождения во мнениях экспертов и различия в рекомендательных документах. Так, на последнем европейском конгрессе по АГ, который проходил в Милане летом 2007 г., некоторые эксперты достаточно жестко отстаивали необходимость исключения β-адреноблокаторов из перечня средств первой линии для лечения АГ. В британских рекомендациях этот класс препаратов занимает четвертое место в алгоритме выбора гипотензивных средств с оговоркой о необходимости убедиться в целесообразности их назначения и отсутствии риска нанесения вреда пациенту. Наиболее взвешенную позицию в отношении роли β-адреноблокаторов в терапии АГ занял российский академик В.И. Маколкин. Его «анализ метаанализов» во многом предвосхитил положения нового совместного консенсуса Европейского общества кардиологов и Европейского общества АГ (2007). Согласно этому документу врач может выбирать препараты для начальной моно- или комбинированной терапии АГ из пяти основных классов антигипертензивных средств: диуретиков, β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов (БКК), ингибиторов АПФ, БРА ІІ. В этих же рекомендациях отмечено, что комбинации β-адреноблокатора и тиазидного диуретика следует избегать у пациентов с МС или при наличии высокого риска развития СД. Эту позицию также можно считать дискутабельной, так как эта комбинация близка к идеальной в отношении воздействия на основные звенья патогенеза АГ. Вероятно, минимизируя дозы β-адреноблокатора и тиазидного диуретика, можно добиться эффективного снижения АД и наиболее полной реализации органопротекторных свойств этих препаратов.
Следует напомнить, что назначение β-адреноблокаторов остается наиболее предпочтительным при наличии у пациентов с АГ стенокардии, перенесенного ИМ в анамнезе, хронической сердечной недостаточности и тахиаритмии. Как известно, 30% больных АГ имеют ИБС, а у 70% пациентов с ИБС выявляется АГ. Учитывая столь частую встречаемость комбинации этих нозологий, вопрос дальнейшего изучения органопротекторных свойств и безопасности β-адреноблокаторов у данной категории больных остается чрезвычайно актуальным.
В экспериментальных исследованиях β-адреноблокаторы убедительно продемонстрировали способность замедлять рост атеросклеротической бляшки. В дальнейшем этот эффект был подтвержден клинически путем оценки толщины интимы-медии сонных артерий и скорости бляшкообразования на фоне длительного приема метопролола. Было показано, что β-адреноблокатор достоверно лучше, чем плацебо, контролировал прогрессию атеросклероза.
Cовременный селективный β-адреноблокатор Конкор и ингибитор АПФ эналаприл продемонстрировали способность с высокой достоверностью уменьшать степень гипертрофии миокарда левого желудочка по данным 6-месячного наблюдения.
В исследовании LAARS (280 больных, 2 года наблюдения) атенолол продемонстрировал недостоверное преимущество перед лосартаном по способности замедлять ремоделирование артериальной стенки при АГ.
Следует отметить и полученную в исследовании REASON способность β-адреноблокаторов снижать скорость пульсовой волны, что наряду со снижением АД обеспечивает дополнительный контроль над таким важным параметром, как жесткость сосудов.
Чтобы развеять страх врачей перед назначением β-адреноблокаторов пациентам с метаболическими нарушениями, можно напомнить результаты известного исследования UKPDS, где смертность больных по причине осложнений СД была достоверно ниже на фоне приема атенолола и каптоприла.
Таким образом, гипотензивный эффект и органопротекторные свойства β-адреноблокаторов делают их труднозаменимыми в лечении пациентов с сочетанием АГ и ИБС, в том числе на фоне СД 2 типа. Несомненно, будущее принадлежит высокоселективным препаратам нового поколения – бисопрололу, карведилолу и небивололу. Они еще не имеют такой доказательной базы, как атенолол, но накопленный на сегодня клинический опыт и данные доказательной медицины свидетельствуют о перспективности использования данного подкласса антигипертензивных препаратов в терапевтической и кардиологической практике.

– Достаточно ли часто в кардиологии назначаются антикоагулянты?
– Прежде чем ответить на этот вопрос, необходимо определить, насколько актуальной является проблема гемореологических нарушений в терапии и кардиологии. Факторы риска развития тромбозов и эмболий достаточно хорошо изучены. Первичные механизмы, как правило, генетически обусловлены и не поддаются коррекции доступными терапевту средствами. К ним относятся, например, врожденный дефицит антитромбина, гипергомоцистеинемия, мутация гена протромбина и др. Вторичные факторы наиболее часто встречаются в работе практического врача и представлены в отчете рабочей группы Европейского общества кардиологов 2000 г. Это травмы, переломы, инсульт, пожилой возраст, катетеризация магистральных сосудов, курение, беременность, болезнь Крона и целый ряд менее значимых позиций. За 7 лет этот перечень практически не изменился.
В своем исследовании мы изучали вероятность развития тромбоэмболий у больных, находящихся на лечении в многопрофильном стационаре. Оказалось, что чаще всего они развиваются у пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения и перитонитом. Далее по мере убывания значимости шли переломы, онкопатология и сердечно-сосудистые заболевания. По нашим данным, в кардиологической практике тромбоэмболические осложнения (прежде всего, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) наиболее часто развиваются на фоне хронических форм ИБС (более половины всех случаев независимо от наличия или отсутствия пароксизмальной мерцательной аритмии (МА). При наличии постоянных форм МА вероятность развития тромбоэмболий на фоне хронической ИБС достигает 64%. В 1970-1980-х гг. более 50% тромбоэмболий развивались у больных с пороками сердца, но сегодня благодаря успехам кардиохирургии в совокупности они дают около 31% риска.
Анализ работы нашей клиники показал, что у больных с подтвержденным диагнозом ТЭЛА варфарин назначался лишь в 7,8% случаев. Гораздо чаще применялись антиагреганты, в частности ацетилсалициловая кислота. По-видимому, назначать непрямые антикоагулянты в целях профилактики тромбоэмболий врачам мешает страх перед побочными эффектами. Действительно, риск развития фатальных кровотечений при использовании непрямых антикоагулянтов до начала 1990-х гг. был достаточно высоким и достигал 1%. Однако после внедрения эффективного метода контроля над системой гемостаза посредством определения МНО этот показатель снизился в 5 раз и находится в пределах 0-0,2%. Сегодня вероятность развития больших кровотечений при использовании варфарина составляет 2,4-4,8%, малых – около 15%. Эту вероятность увеличивают следующие факторы: пожилой возраст больных, эпизоды недостаточного контроля АД, употребление алкоголя, заболевания печени, наличие больших кровотечений в анамнезе, врожденные дефекты системы гемокоагуляции, прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и нестабильность значения МНО. Таким образом, риск развития побочных эффектов при назначении варфарина вполне предсказуем и не может служить оправданием врачам, игнорирующим назначение этого антикоагулянта по показаниям.

Доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней Московского государственного медико-стоматологического университета Ольга Дмитриевна Остроумова

– Правда ли, что β-адреноблокаторы нельзя назначать пожилым пациентам?
– При сравнимых уровнях АД риск сердечно-сосудистых осложнений напрямую зависит от возраста пациентов, а подавляющее большинство пациентов гипертонической болезнью – это люди пожилого возраста. В соответствии с международными рекомендациями первые позиции в схемах терапии АГ у пожилых занимают диуретики и дигидропиридиновые БКК. Однако на практике выбор антигипертензивных препаратов у данной категории больных диктуется наличием сопутствующих заболеваний. Пациентам с ИБС (стенокардией или постинфарктным кардиосклерозом) мы просто обязаны назначать β-адреноблокаторы, а при наличии сердечной недостаточности (СН) – ингибиторы АПФ. С другой стороны, пожилой возраст и «букет» сопутствующих заболеваний существенно ограничивают выбор конкретных представителей этих классов препаратов. Далеко не все β-адреноблокаторы одинаково эффективны и безопасны во всех возрастных категориях. Учитывая доказательную базу, лидером в этом отношении остается Конкор, который продемонстрировал способность одинаково эффективно снижать АД и частоту сердечных сокращений у лиц с АГ разных возрастных групп. При этом его переносимость больными пожилого возраста как минимум не уступает таковой у БКК.
Отдельного внимания клиницистов заслуживает темп снижения АД у пациентов старших возрастных групп. Известно, что наиболее уязвимой мишенью при развитии ятрогенной гипотензии становятся сосуды, кровоснабжающие белое вещество головного мозга. Применение пролонгированных форм β-адреноблокаторов с тщательным титрованием дозы является предпочтительным с точки зрения снижения риска гипоперфузии мозга и ранней профилактики когнитивных расстройств сосудистого генеза.
Классическим возраст-ассоциированным осложнением и исходом многих кардиоваскулярных заболеваний является СН. Более 90% женщин и 3/4 мужчин с СН относятся к категории лиц старше 70 лет. В исследованиях CIBIS II и CIBIS III на фоне применения Конкора у пожилых пациентов с СН продемонстрировано ожидаемое снижение частоты госпитализаций по причине прогрессирования СН и обострений сердечно-сосудистых заболеваний. Вопреки опасениям исследователей, связанным с приемом β-адреноблокатора, частота госпитализации по другим причинам также снизилась.
Несмотря на убедительность рассмотренных фактов, назначаемость β-адреноблокаторов в реальной клинической практике оставляет желать лучшего. Врачи слишком хорошо помнят побочные эффекты первых поколений этого класса и не спешат менять свои убеждения в соответствии с прогрессивным опытом применения препаратов нового поколения, что неизбежно ведет к повышению сердечно-сосудистой смертности в популяции пожилых пациентов.

β-Адреноблокаторы и сексуальная дисфункция – миф или реальность?
– На самом деле, этот вопрос перекликается с вопросом о безопасности применения β-адреноблокаторов и других антигипертензивных средств у пожилых пациентов, ведь частота встречаемости эректильной дисфункции у мужчин закономерно увеличивается с возрастом. С другой стороны, вероятность ее развития прямо коррелирует с уровнем систолического АД, а дисфункция эндотелия сосудов является общим звеном патогенеза для АГ и эректильной дисфункции.
До настоящего времени не было проведено крупных исследований, в которых специально проводилась бы оценка влияния антигипертензивной терапии на сексуальную функцию. В рамках плацебо контролируемого исследования ТОМHS (1993) анализировалось влияние на сексуальную функцию различных препаратов, использовавшихся в режиме монотерапии у пожилых пациентов с мягкой АГ. Сравнивались БКК амлодипин, ингибитор АПФ эналаприл, диуретик хлорталидон, β-адреноблокатор доксазозин и β-адреноблокатор ацебуталол. Через 2 года лечения сексуальная функция снизилась во всех терапевтических группах, даже у пациентов, получавших плацебо. Однако достоверную способность угнетать эректильную функцию в этом исследовании продемонстрировал только хлорталидон, частота развития нарушений сексуальной сферы в других группах не отличалась от таковой в группе плацебо. Через 4 года лечения во всех группах было отмечено дальнейшее усугубление сексуальных расстройств, однако их наименьшая частота и тяжесть наблюдались в группах ацебуталола и доксазозина.
Более глубокий анализ литературы и клинические наблюдения демонстрируют, что нарушения сексуальной функции чаще всего ассоциировались с длительным приемом антигипертензивных препаратов старых поколений: раувольфии, неселективного β-адреноблокатора пропранолола, неоправданно популярного среди врачей БКК верапамила и первого ингибитора АПФ каптоприла.
В то время когда был синтезирован Конкор, факт влияния β-адреноблокаторов на эректильную функцию был широко известен не только врачам, но и пациентам, которые из-за своей предубежденности отказывались от приема препаратов этого класса. В связи с этим в протоколах клинических исследований Конкор был предусмотрен плацебо-контроль и анализ влияния лечения на исходно нормальную сексуальную функцию мужчин разных возрастных групп (25-70 лет). В результате некоторые параметры сексуальной активности пациентов, длительно принимавших Конкор для лечения АГ, не только не ухудшились, но даже улучшились по сравнению с плацебо. Этот неожиданный эффект связывали со способностью Конкора эффективно снижать АД, улучшать самочувствие больных и положительно влиять на функцию эндотелия.
Профессор А.Л. Верткин и соавт. (2000) сравнивали три β-адреноблокатора (атенолол, метопролола тартрат и Конкор) в плане влияния на исходно нарушенную сексуальную функцию у мужчин пожилого возраста с ИБС, которым данный класс препаратов несомненно показан для улучшения прогноза. По результатам 6-месячного наблюдения только Конкор никак не повлиял на сексуальную сферу, в то время как атенолол и метопролол короткого действия усугубляли ее нарушения. В продолжение исследования пациентов, получавших атенолол и метопролола тартрат, переводили на прием Конкора. При этом отмечалось некоторое сглаживание сексуальных нарушений, развившихся на фоне приема менее селективных β-адреноблокаторов. В этом же исследовании нейтральность Конкора в отношении эректильной функции подтверждалась данными допплерографии.

Подытоживая работу заседания, хочется надеяться, что обоснованные ответы авторитетных российских ученых дадут нашим врачам лишний повод к размышлениям и позволят делать меньше ошибок в повседневной практике.

Подготовил Дмитрий Молчанов