Современный взгляд на комплексную терапию метаболического синдрома

Конференция, посвященная 4-летию работы фармацевтической компании «Верваг Фарма» в Украине

6 декабря в помещении Киевского государственного академического театра драмы и комедии состоялась конференция «Современный взгляд на комплексную терапию метаболического синдрома», организованная немецкой фармацевтической компанией «Верваг Фарма» и посвященная 
4-летию ее деятельности в Украине. В мероприятии приняли участие экспорт-менеджер «Верваг Фарма» У. Штьор, глава представительства компании в Украине В.И. Тарабанова, ведущий ученый России, д.м.н. М.Н. Мамедов, ведущие ученые Украины – д.м.н., профессор Б.Н. Маньковский, к.м.н., доцент В.А. Скибчик, несколько сотен врачей из Киева и регионов нашей страны.
Прозвучали интересные содержательные доклады, имели место дискуссии. По окончании официальной части гостей ожидала развлекательная программа: они были приглашены на фуршет, а затем с удовольствием посмотрели спектакль с участием известных украинских артистов В. Горянского и В. Линецкого. Конференция завершилась праздничным фейерверком. 

Об основных факторах риска развития сердечно-сосудистой патологии, современных принципах ее профилактики и лечения, а также об опыте применения моксонидина в России рассказал в своем докладе руководитель лаборатории прогнозирования и коррекции сердечно-сосудистого риска Государственного научного исследовательского центра профилактической медицины (Москва), доктор медицинских наук Мехман Ниязи оглы Мамедов. 
– Причины возникновения сердечно-сосудистых заболеваний до настоящего времени до конца не изучены, однако благодаря многочисленным экспериментальным, клиническим и эпидемиологическим исследованиям выявлены факторы риска, способствующие развитию и прогрессированию этой патологии. В течение многих десятилетий ученые выделяли три основных кардиоваскулярных фактора риска: курение, гиперхолестеринемию и артериальную гипертонию. Однако сформулированная в конце прошлого века концепция метаболического синдрома (МС) к важнейшим сердечно-сосудистым факторам риска присоединила такие состояния, как ожирение и сахарный диабет. 
Развитие артериальной гипертензии (АГ) связано с двумя основными патогенетическими механизмами – увеличением сердечного выброса (повышением преднагрузки и сократимости миокарда) и увеличением общего периферического сопротивления (артериальной констрикции и гипертрофии стенки сосудов). В развитии первого механизма ведущую роль играет гиперактивация симпатической нервной системы. 
Влияние гиперактивности симпатической нервной системы на организм человека многогранно. Она приводит к изменениям функции большинства органов и систем человека: вазоконстрикции, ремоделированию сосудистой стенки, повышению частоты сердечных сокращений (ЧСС), развитию АГ, гипертрофии миокарда, его фиброзу, снижению резерва коронарного кровотока, инсулинорезистентности клеток поперечно-полосатых мышц, печени, жировой ткани, развитию гипергликемии и сахарного диабета 2 типа, гипертрофическим и фибротическим процессам в почках, снижению секреции инсулина поджелудочной железой.
В Европейских рекомендациях по лечению артериальной гипертензии 2007 года (European Guidelines for the Management of Arterial Hypertension, ESH и ESC) концепция суммарного сердечно-сосудистого риска занимает первое место после определения и классификации АГ. В этом руководстве широко анализируются клинические исследования с фиксированными конечными точками и указывается, что длительная гипотензивная терапия обеспечивает достоверное снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний. Сердечно-сосудистый риск снижается пропорционально независимо от возраста, пола, этнической принадлежности. При одинаковом гипотензивном эффекте различия между гипотензивными препаратами по развитию сердечно-сосудистых событий составляют 5-10%. Это и определяет преимущества назначения различных препаратов этой группы в тех или иных случаях. 
К антигипертензивным препаратам, используемым для коррекции АГ в рамках МС, кроме общеизвестных, выдвигается ряд дополнительных требований. Они должны обладать пролонгированным действием, способностью защищать органы-мишени и положительным/нейтральным метаболическим эффектом. 
По влиянию на метаболические процессы, в частности на обмен углеводов, липидов и чувствительность периферических тканей к инсулину, антигипертензивные средства можно условно разделить на три группы:
– с положительным метаболическим действием – ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, селективные альфа-1-блокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов;
– с нейтральным метаболическим действием – антагонисты кальция пролонгированного действия, ультраселективные бета-блокаторы, тиазидоподобные диуретики (индапамид);
– с неблагоприятным метаболическим действием – неселективные бета-блокаторы, тиазидные и петлевые диуретики.
В Российских рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии второго пересмотра (Всероссийское научное общество кардиологов, секция артериальной гипертонии, Москва, 2004) указывается, что для больных с МС и сахарным диабетом установлен целевой уровень артериального давления <130/80 мм рт. ст. Препаратами выбора у этой категории пациентов служат ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или агонисты I1-имидазолиновых рецепторов (моксонидин). Для достижения целевого уровня артериального давления чаще всего необходима комбинированная терапия.
Известно, что тонус симпатической нервной системы регулируется центральными структурами, расположенными в ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга посредством I₁-имидазолиновых рецепторов и α₂-адренорецепторов, действующих преимущественно на ее периферические отделы. 
Моксонидин избирательно и с высокой степенью сродства связывается с I₁-имидазолиновыми рецепторами в продолговатом мозге, благодаря чему снижается симпатическая активность на периферии. Селективное действие на эти рецепторы позволяет, в отличие от α-метилдопы и клонидина, избежать влияния на α₂-адренорецепторы и развития побочных эффектов – седации и сухости во рту. Под влиянием моксонидина подавляется активность симпатических нервов, угнетается синтез норадреналина, в результате чего снижается тонус сосудов, происходит вазодилатация и снижение артериального давления. Кроме того, уменьшается симпатическая стимуляция миокарда и активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что способствует натрийурезу и снижению обьема циркулирующей крови.
В рандомизированном двойном слепом исследовании G. Lotti и R. Gianrossi (1993) сравнивались результаты лечения моксонидином (0,2-0,4 мг/сут) и каптоприлом (25-50 мг/сут) у пациентов с АГ. Четырехнедельный курс терапии показал, что моксонидин не уступает по эффективности каптоприлу. 
В исследовании J. Haczynski и соавт. (2001) оценивались результаты монотерапии моксонидином (0,2-0,6 мг/сут) у 20 больных с АГ и гипертрофией левого желудочка. Через 9 мес масса левого желудочка уменьшилась в среднем на 50 г – на 14,6% (p=0,006). Уменьшение массы левого желудочка становилось статистически достоверным через 6 мес лечения. Отмечалась тенденция к зависимости между дозой моксонидина и величиной уменьшения массы левого желудочка, не достигавшая, однако, порога статистической значимости.
Моксонидину присущи важные метаболические аспекты влияния: уменьшение количества циркулирующих свободных жирных кислот, увеличение чувствительности инсулиновых рецепторов, нормализация процессов секреции инсулина и утилизации глюкозы. Таким образом, он снижает инсулинорезистентность и нормализирует функцию эндотелия.
Моксонидин с успехом может применяться при менопаузальном МС. Проводилось измерение уровней глюкозы в плазме крови женщин с ожирением в постменопаузе при пероральном тесте на толерантность к глюкозе. Моксонидин в дозе 0,6 мг/сут позволяет снизить гликемию через 1-2 ч на 0,6-0,63 ммоль/л, а по сравнению с уровнем гликемии до лечения – на 1 ммоль/л (R. Kaaja et al., 2004).
Помимо антигипертензивного действия и положительного влияния на чувствительность периферических тканей к инсулину, моксонидин проявляет ренопротективное действие и снижает экскрецию альбумина с мочой. 
Российские авторы также отмечают высокую эффективность моксонидина при лечении МС. По данным Д.В. Небиеридзе и соавт. (1999), у 25 пациентов с мягкой и умеренной АГ и инсулинорезистентностью (глюкоза/инсулин <6,0), а также сопутствующими метаболическими нарушениями (абдоминальное ожирение, нарушение липидного обмена) этот препарат (продолжительность терапии 8 недель) достоверно улучшает чувствительность тканей к инсулину на 20%.
Противопоказаниями к назначению моксонидина являются синдром слабости синусного узла и брадикардия (ЧСС в покое <50 уд/мин). Отсутствует какое-либо значимое фармакокинетическое взаимодействие препарата с дигоксином, гидрохлортиазидом или глибенкламидом. Он может назначаться совместно с гиполипидемическими средствами. Следует помнить, что моксонидин может усиливать седативные/снотворные эффекты других препаратов, поэтому необходимо избегать совместного приема препарата с алкоголем или трициклическими антидепрессантами.
Назначение моксонидина наиболее целесообразно в следующих клинических ситуациях: на начальных этапах развития АГ, у пациентов с инсулинорезистентностью и метаболическими нарушениями, сахарным диабетом 2 типа, у женщин в постклимактерический период, у лиц с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой. 
Резюмируя вышесказанное, следует отметить, что рациональная фармакотерапия АГ в рамках МС должна включать препараты, обеспечивающие снижение активности симпатической нервной системы (агонисты I₁-имидазолиновых рецепторов) и влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. По мнению российских экспертов, агонисты I₁-имидазолиновых рецепторов демонстрируют адекватный антигипертензивный эффект и оказывают положительное воздействие на метаболизм. Они могут с успехом использоваться в составе комбинированной терапии АГ при МС. При недостижении целевого уровня артериального давления схема лечения дополняется дигидропиридиновыми антагонистами кальция или диуретиками в низких дозах.

МС включает важнейшие факторы кардиоваскулярного риска, в том числе такие состояния и заболевания, как инсулинорезистентность, абдоминальное ожирение, АГ, нарушения углеводного обмена. Поэтому своевременное и адекватное лечение всех компонентов МС является непременным условием профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Основным принципам лечения МС, в частности и антигипертензивной терапии, посвятил свой доклад руководитель отдела профилактики и лечения сахарного диабета Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии и трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, доктор медицинских наук, профессор Борис Никитич Маньковский. 
– Распространенность МС, по данным различных авторов, составляет от 23-24% среди взрослого населения (Ford et al., 2002) до 34% среди лиц в возрасте 40-79 лет (Bonora, 2000; 2002). Установлено, что проявления МС встречаются гораздо чаще в комбинации, чем изолированно. Более распространена эта патология у лиц пожилого возраста, с избыточной массой тела, физически менее активных. 
Патогенез МС обобщенно можно представить следующим образом: генетические факторы и факторы внешней среды (в том числе абдоминальное ожирение) → инсулинорезистентность → формирование кластера основных проявлений МС. При этом МС может развиваться по двум сценариям. В первом случае после формирования инсулинорезистентности происходит адаптация β-инсулярного аппарата поджелудочной железы, развивается гиперинсулинемия, но долгое время сохраняется нормальная толерантность к глюкозе. У таких пациентов на первый план может выступать АГ, поэтому и обращаются они к терапевтам и кардиологам. Во втором случае достаточно быстро возникает дезадаптация β-инсулярного аппарата поджелудочной железы (вследствие генетических и приобретенных факторов) и развивается нарушение толерантности к углеводам и сахарный диабет 2 типа. Эта категория больных оказывается на приеме у эндокринолога.
Таким образом, инсулинорезистентность – центральное звено патогенеза МС. В последнее время все большее внимание стали уделять гиперактивности симпатической нервной системы как важному звену патогенеза многих сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и АГ.
Установлено, что гиперактивность симпатической нервной системы приводит к ремоделированию мышечной ткани, и через некоторое время замыкается порочный круг: повышение активности симпатической нервной системы → вазоконстрикция капилляров скелетной мускулатуры → снижение объемного кровотока → увеличение пути диффузии глюкозы к клеткам → инсулинорезистентность → гиперинсулинемия → повышение активности симпатической нервной системы. 
Терапия лиц с МС должна быть патогенетически обоснованной. Следует рассматривать таких пациентов как лиц с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Обязательной является модификация образа жизни (нормализация массы тела, диетотерапия, повышение физической активности). Что касается медикаментозной терапии, то в большинстве случаев МС следует назначать сахароснижающие, антигипертензивные, гиполипидемические средства и антиагреганты.
Антигипертензивная терапия у больных с МС имеет свои особенности. Она должна быть более агрессивной, обеспечивать нефропротекторный эффект, иметь положительное или нейтральное влияние на уровень гликемии, чувствительность тканей к инсулину и содержание липидов в плазме крови, быть безопасной в отношении риска развития гипогликемии. Антигипертензивные препараты назначаются при уровне артериального давления 140/90 мм рт. ст. и выше. Цель терапии – поддержание артериального давления менее 130/80 мм рт. ст.
В качестве терапии АГ у больных с МС применяются практически все классы антигипертензивных средств: ингибиторы АПФ, β-блокаторы (кардиоселективные), блокаторы кальциевых каналов, тиазидные диуретики в низких дозах, блокаторы рецепторов ангиотензина II. Часто необходима комбинация нескольких антигипертензивных средств. Около 30% больных нуждаются в назначении трех и более препаратов одновременно. 
Особое место в лечении этой категории больных (АГ у лиц с МС) занимают средства, воздействующие на симпатическую нервную систему – агонисты имидазолиновых рецепторов. Высокую эффективность и безопасность этих препаратов, а также положительное влияние на метаболические процессы подтвердило проспективное рандомизированное открытое исследование ALMAZ со слепой оценкой конечных точек с продолжительностью наблюдения 16 недель. В исследовании оценивалось влияние моксонидина и метформина на показатели углеводного обмена у инсулинорезистентных пациентов с избыточной массой тела, мягкой АГ, нарушенной толерантностью к глюкозе или впервые выявленным сахарным диабетом (D.J. Betteridge, 2004). 202 пациента после рандомизации были поделены на две группы: моксонидин – 0,4 мг/сут и метформин – 1000 мг/сут. Основным критерием оценки являлась площадь под кривой (AUC) уровня инсулина в плазме крови при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе через 16 нед терапии. В качестве вторичных точек оценивали уровень глюкозы натощак, показатель чувствительности к инсулину, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и артериальное давление.
Результаты исследования показали, что прием моксонидина сопровождался достоверным уменьшением AUC – на 16,2% ниже, чем в группе метформина. Средние уровни глюкозы в плазме крови были снижены на 0,2 ммоль/л в группе моксонидина и на 0,55 ммоль/л в группе метформина (р<0,001). Моксонидин и метформин достоверно и в одинаковой степени улучшали чувствительность тканей к инсулину от 2,8 до 3,4 (р≥0,031) по сравнению с исходными показателями. При этом моксонидин улучшал чувствительность к инсулину путем снижения уровня этого гормона в плазме крови, но очень мало влиял на уровень глюкозы, в то время как метформин снижал уровни глюкозы, но не снижал уровень инсулина. Улучшение чувствительности к инсулину в группе, получавшей моксонидин, было наиболее выражено при исходной ЧСС более 80 уд/мин. 
Авторы исследования ALMAZ сделали вывод, что способность моксонидина улучшать чувствительность к инсулину может использоваться для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ, нарушенной толерантностью к глюкозе или МС.
Результаты многочисленных исследований позволяют утверждать, что моксонидин влияет сразу на несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: АГ, инсулинорезистентность и гиперактивность симпатической нервной системы.
Доказать эффективность терапии моксонидином (Моксогамма^®) и сочетания моксонидин + метформин (Метфогамма^®) при сахарном диабете 2 типа у лиц с МС призвано недавно начавшееся отечественное постмаркетинговое сравнительное клиническое исследование MoxForMS. Исследование проводится в двух центрах – Киеве и Львове. Его длительность составит 12 нед, количество участников – 60, возраст пациентов – 30-60 лет. Критериями включения в исследование являются: сахарный диабет 2 типа с МС, АГ (уровень артериального давления выше целевого), отсутствие антигипертензивной терапии или стабильная антигипертензивная терапия в течение последних 3 месяцев, отсутствие антигипергликемической терапии или стабильная антигипергликемическая терапия (исключая препараты метформина и тиазолидиндионы) в течение последних 3 мес. 
Критериями исключения считаются: неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление свыше 180/100 мм рт. ст.); инсулинотерапия, а также противопоказания к назначению препаратов Моксогамма^® и Метфогамма^®.
Одна группа пациентов (30 человек) получает препарат Моксогамма^® (0,4 мг/сут), вторая – комбинированную терапию Моксогамма^® (0,4 мг/сут) + Метфогамма^® (2000 мг/сут). В начале исследования и в динамике оцениваются такие показатели, как ИМТ, артериальное давление, уровень гликемии и HbA1C, иммунореактивный инсулин, индекс инсулинорезистентности НОМА, общий холестерин, β-липопротеиды, холестерин липопротеидов высокой и низкой плотности, фибринолитическая активность крови, фибриноген. Также учитывается субъективная оценка пациентами качества жизни на фоне лечения по 5-балльной шкале. 
Исследование MoxForMS стартовало в Украине около двух месяцев назад. Уже сейчас мы можем говорить о том, что препарат Моксогамма^® имеет достаточно хороший профиль переносимости, практически не имея побочных эффектов. Окончательные результаты исследования и их анализ будут представлены нами в течение ближайших месяцев.

Доцент кафедры семейной медицины Львовского национального медицинского университета им. Данила Галицкого, кандидат медицинских наук Василий Антонович Скибчик представил доклад на тему «Исследование MoxForMS: Львовский опыт». 
– Что касается фрагмента исследования MoxForMS, проводимого во Львове, то здесь приняли участие 30 пациентов с МС и сахарным диабетом 2 типа, которые были также распределены на две группы. 
Хотя исследование еще не завершено, мы можем поделиться предварительными результатами.Спустя два месяца наблюдения в группе монотерапии Моксогамма^® отмечалась тенденция к снижению ИМТ, в группе комбинированной терапии Моксогамма^® + Метфогамма^® – достоверное уменьшение массы тела. Уровень глюкозы натощак, постпрандиальной гликемии и HbA1с практически не изменялись в первой группе, в то время как во второй группе эти показатели достоверно снижались, приближаясь к целевым. 
Иная картина наблюдается при оценке динамики инсулинемии – показатель снижается как в группе комбинированной терапии, так и на фоне монотерапии Моксогаммой. В обеих группах показатель инсулинорезистентости – индекс НОМА – достоверно снижался и достоверно повышался индекс чувствительности к инсулину QUICKI. Существенных изменений липидного спектра крови ни в первой, ни во второй группе (кроме некоторого снижения уровня триглицеридов в группе комбинированного лечения) не отмечено. Уровень артериального давления эффективно снижался как на фоне монотерапии Моксогаммой. так и при комбинации с Метфогаммой. Что касается безопасности и переносимости проводимой терапии, то в большинстве случаев Моксогамма^® и Метфогамма^® хорошо переносится больными. Побочные эффекты отмечаются редко и проявляются преимущественно в виде головокружения и головной боли в обеих группах и диспептических явлений в группе комбинированной терапии. 
Проанализировав полученные результаты, мы сделали вывод, что монотерапия препаратом Моксогамма^® благоприятно влияет на инсулинорезистентность и уровень артериального давления, комбинированная терапия Моксогамма^® + Метфогамма^® – практически на все звенья патогенеза МС. Лечение препаратом Моксогамма^® может быть рекомендовано лицам с МС без нарушений углеводного обмена, комбинация препаратов – при МС с нарушенной толерантностью к глюкозе или сахарном диабете 2 типа. 

Подготовила Наталья Мищенко