Варденафил: селективный ингибитор фосфодиэстеразы-5 для лечения эректильной дисфункции

Эректильную дисфункцию (неспособность достигать или поддерживать эрекцию пениса, достаточную для удовлетворительного полового акта) относят к широко распространенным патологическим состояниям. В США в национальных репрезентативных исследованиях, выполненных в 2001-2002 гг., распространенность эректильной дисфункции (ЭД) составила 22% с минимальной вариабельностью по разным этническим группам. При этом, как и предполагалось, распространенность ЭД увеличивалась с возрастом. Эти цифры согласуются с оценкой этой патологии в городских зонах Европы, где общая распространенность ЭД среди мужчин в возрасте от 30 до 80 лет была 19,2% – от 2,3% в наиболее молодой группе до 53,4% в наиболее пожилой. По данным исследования Massachusetts Male Aging Study, ежегодно регистрируют 26 новых случаев ЭД на 1000 мужчин в возрасте 40-49 лет.
В указанных выше исследованиях ишемическая болезнь сердца и ее факторы риска, такие как сахарный диабет, курение, ожирение и гиперлипидемия, достоверно ассоциировались с эректильной дисфункцией. Это поддерживает концепцию, согласно которой нарушения функции сосудов, особенно атеросклеротическая болезнь и эндотелиальная дисфункция, играют важную роль в развитии ЭД. Таким образом, основным лечением ЭД стали вмешательства, направленные главным образом на сосуды.
Кроме симптоматического лечения, для долгосрочного улучшения эректильной функции необходима последовательная модификация факторов кардиоваскулярного риска, включая отказ от курения, лечение сахарного диабета, артериальной гипертензии и дислипидемии, а также регулярные физические нагрузки и нормализация массы тела.
В качестве фармакологического класса препаратов, воздействующих на нарушенную функцию сосудов, используют ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5), эффективные при многих формах эректильной дисфункции у большого процента пациентов. За последние годы эти препараты стали терапией первой линии при ЭД.
Настоящий обзор посвящен основным свойствам, эффективности и безопасности ингибитора ФДЭ-5 для приема внутрь варденафила, одобренного FDA для лечения ЭД в 2003 г. Кроме фармакодинамических характеристик и эффективности, особое внимание будет уделено безопасности и переносимости, в частности у пациентов с факторами кардиоваскулярного риска или ишемической болезнью сердца.

Способы лечения эректильной дисфункции
Без преувеличения можно сказать, что разработка селективных ингибиторов ФДЭ-5, активных при приеме внутрь, стала революцией в лечении эректильной дисфункции. Первым препаратом с таким показанием стал силденафил (1998 г.). Сегодня для лечения ЭД одобрены три ингибитора ФДЭ-5: силденафил, тадалафил и варденафил. Главный механизм действия у всех трех препаратов одинаков, основные отличия связаны с химической структурой, фармакокинетикой и селективностью относительно ряда изоформ ФДЭ-5.
После появления ингибиторов ФДЭ-5 другие методы лечения ЭД стали терапией второй и третьей линии. К ним относятся самостоятельные интракавернозные инъекции вазодилататоров (например, аналога простагландина-1 апростадила), интрауретральные аппликации апростадила, вакуумные помпы, протезы полового члена. Сегодня эти вмешательства используют в качестве резервных при наличии особых показаний, когда другие варианты лечения не эффективны или противопоказаны. В отдельных случаях в лечении ЭД оказываются эффективны агонисты дофамина, например апоморфин подъязычно. Считается, что эти препараты улучшают эрекцию путем стимуляции центральных D2-рецепторов дофамина в гипоталамусе; их эффективность показана у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом. Сопутствующий прием нитратов не является противопоказанием для назначения апоморфина. По сравнению с силденафилом эффективность апоморфина значительно ниже, так же как и переносимость. Рвота, вазовагальные симптомы и коллапс – частые побочные эффекты апоморфина.
Разработка инновационных препаратов для лечения ЭД сосредоточена на сигнальном пути гуанилатциклазы оксида азота (NO), сходном с ингибированием ФДЭ-5. Сегодня исследуются другие селективные ингибиторы ФДЭ-5, а также прямые активаторы растворимой гуанилатциклазы. Однако до того как можно будет в клинике оценить их возможности в лечении ЭД, необходимы дальнейшие длительные испытания.

Механизм действия ингибиторов ФДЭ-5
Гладкомышечные клетки кавернозных тел полового члена содержат высокоактивную ФДЭ-5. Под воздействием сексуальной стимуляции неадренергические нехолинергические нервные окончания в эндотелиальных клетках кавернозных тел высвобождают NO, что приводит к увеличению продукции циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в гладкомышечных клетках. Накопление цГМФ вызывает вазодилатацию артерий и увеличение кровотока в пределах белковой оболочки, что в свою очередь приводит к компрессии дренирующих венул, и развивается эрекция. Ингибиторы ФДЭ-5 увеличивают и продлевают вазодилатацию в ответ на NO в кавернозных телах и таким образом улучшают эректильный ответ на сексуальные стимулы.
Кроме лечения эректильной дисфункции, ингибиторы ФДЭ-5 могут быть эффективны при других состояниях, включая застойную сердечную недостаточность и состояния, которые сопровождаются легочной гипертензией, эндотелиальной дисфункцией и, возможно, артериальной гипертензией.

Основные свойства варденафила
Варденафил проявляет высокую селективность в отношении ФДЭ-5, что обеспечивает терапевтический эффект препарата.
Селективность в отношении других изоформ ФДЭ варденафила и других препаратов этой группы неодинакова. Так, по сравнению с силденафилом варденафил значительно меньше влияет на ФДЭ-1. Варденафил практически не подавляет ФДЭ-11 в отличие от тадалафила, который из-за его более низкой селективности ингибирует ФДЭ-11 даже в терапевтических дозах. Абсолютные концентрации варденафила, обеспечивающие подавление ФДЭ-5, значительно ниже по сравнению с другими ингибиторами ФДЭ-5.
Оригинальный препарат варденафила (Левитра^®, Bayer Schering Pharma AG) содержит 2,5; 5,0; 10,0 или 20,0 мг варденафила гидрохлорида. В этих дозировках фармакокинетика дозозависима. После однократного приема 20 мг препарата варденафил быстро всасывается с абсолютной биодоступностью 15%; пиковая концентрация в плазме (в среднем 19 мкг/л) достигается через 30 мин – 2 ч после приема (в среднем через 60 мин после приема натощак).
Элиминация варденафила осуществляется путем метаболизма в печени, в основном системой цитохрома P450 (изоферментом CYP3А4, в меньшей степени – CYP3A5 и CYP2C9). Основной метаболит варденафила in vitro показал ингибиторную активность в отношении ФДЭ-5, составляющую 28% активности варденафила.
Время полужизни варденафила и его активного метаболита составляет 4-5 ч (для сравнения: силденафила – 4 ч, тадалафила – 17,5 ч).
При клиренсе креатинина 50 мл/мин и выше фармакокинетика варденафила не изменяется. У пациентов с печеночной недостаточностью пиковые концентрации в плазме и биодоступность варденафила могут значительно повышаться. Лечение пожилых пациентов (старше 65 лет) следует начинать с более низких стартовых доз (5 мг).

Лекарственные взаимодействия
Система цитохрома Р450
CYP3A4 участвует в метаболизме различных лекарственных препаратов, поэтому при их одновременном назначении они могут ингибировать метаболизм друг друга. Неспецифический ингибитор системы цитохрома циметидин в дозе 400 мг 2 р/сут (также ранитидин 150 мг 2 р/сут) не оказывает значимого влияния на максимальную концентрацию в плазме и биодоступность варденафила. Некоторые препараты увеличивают биодоступность варденафила: эритромицин 500 мг 3 р/сут – в 4 раза, кетоконазол 200 мг/сут – в 10 раз, индинавир 800 мг 3 р/сут – в 16 раз. Ритонавир увеличивает биодоступность варденафила в 49 раз, при этом время полужизни варденафила в плазме продлевается до 26 ч.
С системой CYP3A4 взаимодействуют также ряд других препаратов (антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты, антагонисты кальция). При их одновременном назначении с варденафилом следует начинать с более низких дозировок последнего с более длительными междозовыми интервалами.

Оксид азота – система цГМФ
Принимая во внимание механизмы, благодаря которым ингибиторы ФДЭ-5 вызывают вазодилатацию, становится понятно, что их комбинация с любым препаратом-донатором NO может привести к тяжелой гипотензии, так как при стимуляции гуанилатциклазы и одновременном подавлении деградации цГМФ происходит накопление цГМФ в гладкомышечных клетках. Поэтому, как и в случае других ингибиторов ФДЭ-5, комбинирование варденафила с нитратами противопоказано из-за риска развития жизнеугрожающей гипотензии. Сублингвальный прием 0,4 мг нитроглицерина через 1-8 ч после приема варденафила вызывал тяжелую гипотензию. Чтобы избежать такого нежелательного взаимодействия, между приемом нитратов и варденафила необходимо соблюдать интервал не менее 24 ч. Пациентам с ишемической болезнью сердца, которым для совершения полового акта без развития стенокардии необходимы нитраты, ингибиторы ФДЭ-5 не показаны.

α-Блокаторы
Изначально α-блокаторы были противопоказаны в комбинации с варденафилом, так как было установлено, что одновременный прием варденафила с 10 мг α₁-адреноблокатора теразозина (используется для лечения гипертензии и доброкачественной гиперплазии предстательной железы) вызывает выраженную гипотензию. Подобный, но менее выраженный гипотензивный эффект наблюдали в случаях, когда варденафил комбинировали с тамсулозином – α₁-блокатором, использующимся преимущественно в лечении гиперплазии предстательной железы. Однако дальнейшие исследования показали, что гипотензивный эффект варденафила 5 мг был незначительным, если его назначали пациентам, которые находились на стабильном лечении теразозином (5-10 мг/сут) или тамсулозином (0,4 мг/сут). Тяжелой гипотензии можно избежать, если соблюдать 6-часовой интервал между приемом варденафила и α-блокатора.

Клиническая эффективность
На сегодня проведены многочисленные исследования клинической эффективности варденафила при лечении эректильной дисфункции в различных популяциях пациентов.
В начале эффективность препарата была подтверждена в модели ЭД на кроликах, которую использовали и для испытания силденафила. Первое исследование у людей проведено в домашних условиях у 601 мужчины со среднетяжелой ЭД, получавшего варденафил в дозах 5, 10 или 20 мг. Эффективность препарата оценивали с помощью Международного индекса эректильной функции (IIEF). Основные конечные точки (вагинальное проникновение и поддержание эрекции) улучшались при применении всех доз варденафила по сравнению с плацебо. Об улучшении эрекции сообщили 80% пациентов в группе варденафила 20 мг по сравнению с 30% в группе плацебо. Аналогичные результаты получены в проспективном рандомизированном клиническом исследовании в Японии, в котором было подтверждено дозозависимое улучшение по конечным точкам (вагинальное проникновение и поддержание эрекции) при назначении варденафила 5, 10 и 20 мг по сравнению с плацебо. В целом 90% пациентов, получавших варденафил, сообщили об улучшении эректильной функции.
В последние годы проведено несколько исследований эффективности варденафила в отдельных популяциях пациентов с ЭД.
В многоцентровом рандомизированном исследовании у 452 пациентов с сахарным диабетом показано увеличение частоты успешного проникновения и полового акта для всех изначальных степеней тяжести эректильной дисфункции и для всех уровней гликозилированного гемоглобина как маркера контроля гликемии независимо от типа диабета. У мужчин с диабетом доза варденафила 20 мг была более эффективна, чем 10 мг, при сравнимой безопасности обеих дозировок.
У пациентов с ЭД, вызванной травматическим повреждением спинного мозга, варденафил значительно улучшал эректильную функцию.
Ретроспективный анализ всех рандомизированных исследований варденафила показал, что ответ на препарат сохраняется независимо от возраста. Кроме того, эффективность варденафила не зависела от тяжести заболевания при всех формах эректильной дисфункции согласно существующей классификации – органической, психогенной и смешанной ЭД.

Во всех проведенных исследованиях препарат значительно улучшал качество жизни.
В исследовании Edwards и соавт. (2006) показано, что варденафил достоверно и значимо увеличивал удовлетворенность половым актом. При назначении варденафила значительно редуцируются симптомы депрессии (D. Hatzichristou et al., 2005).
Варденафил высокоэффективен у пациентов с множественными факторами кардиоваскулярного риска, такими как сахарный диабет, гиперлипидемия и гипертензия (L. Valiquette, 2006). Это свойство препарата особенно важно, так как атеросклеротический процесс (в частности эндотелиальная дисфункция) вовлечен в патогенез различных форм эректильной дисфункции. Zielger и соавт. (2006) подтвердили эффективность варденафила и у пациентов с сахарным диабетом 1 типа. В приведенных исследованиях показаны хорошая переносимость и благоприятный профиль безопасности варденафила наравне с его высокой эффективностью.
Проведено лишь несколько прямых сравнительных исследований различных ингибиторов ФДЭ-5. Недавно завершилось перекрестное исследование, в котором сравнивали варденафил и силденафил у пациентов с эректильной дисфункцией и факторами кардиоваскулярного риска (E. Rubio-Aurioles et al. 2006). Общее предпочтение пациентами одного из препаратов (38,9% для варденафила, 34,5% для силденафила, 26,6% без предпочтения) говорит о том, что варденафил обладает такой же эффективностью, как силденафил. В этом исследовании пациенты имели несколько факторов кардиоваскулярного риска, таким образом, была еще раз подтверждена высокая эффективность варденафила при ЭД на фоне диабета, гипертензии и/или гиперлипидемии.
В клиническом исследовании Hatzichristou и соавт. (2005) показали, что у пациентов с ЭД и отсутствием ответа на силденафил в анамнезе назначение варденафила приводило к значительному улучшению эректильной функции.

Безопасность и переносимость
В большинстве клинических исследований с варденафилом подчеркивались хорошая переносимость и благоприятный профиль безопасности препарата. Основными побочными эффектами, которые наблюдали в рандомизированных исследованиях, были головная боль (15%), покраснение лица (11%), ринит (9%), диспепсия (4%), синусит (3%), гриппоподобные симптомы (2%), головокружение (2%), увеличение креатинкиназы сыворотки (2%) и тошнота (2%). Очевидно, что многие из этих эффектов связаны с вазодилатацией. При назначении варденафила здоровым добровольцам, которые не находились на терапии другими препаратами, снижение артериального давления при измерении в положении лежа на 7 (систолического) и 8 (диастолического) мм рт. ст. происходило в период 1-4 ч после приема и сопровождалось увеличением частоты сердечных сокращений на 4 уд/мин.

Переносимость у пациентов с АГ
Учитывая сосудорасширяющее действие ингибиторов ФДЭ-5, особое внимание уделено безопасности и переносимости варденафила у пациентов с сопутствующей фармакотерапией артериальной гипертензии. Установлено, что у пациентов с АГ, получающих несколько антигипертензивных препаратов, назначение варденафила не вызывало значимого снижения АД (R. Kloner, 2004; H. Padma-Nathan et al., 2002; G. Rohde et al., 2002). В исследовании Ahlen и соавт. (2005) с участием пациентов с хронической гипертензией, получавших комбинированную антигипертензивную терапию, продемонстрирована высокая эффективность варденафила без значимого изменения систолического и диастолического АД. Интересно отметить, что в этом исследовании различные комбинации и режимы назначения антигипертензивных препаратов не влияли на распространенность и тяжесть эректильной дисфункции.
Важным исключением являются нитраты и любые другие препараты, выступающие как донаторы NO: их нельзя комбинировать с варденафилом, так же как и с остальными ингибиторами ФДЭ-5, из-за риска развития жизнеугрожающей гипотензии (накопление цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов). При непреднамеренном одновременном приеме нитрата и ингибитора ФДЭ-5 могут потребоваться ряд мер – от положения Тренделенбурга, агрессивного восполнения жидкости и назначения вазопрессоров до интрааортальной баллонной контрапульсации (M. Cheitlin et al., 1999).

Кардиоваскулярная безопасность
В пяти рандомизированных исследованиях эффективности варденафила, в том числе и с участием пациентов с множественными факторами риска, не было отмечено увеличения частоты кардиоваскулярных событий, что говорит о высокой кардиоваскулярной безопасности препарата.
Исследования варденафила с применением теста с физической нагрузкой и электрокардиографического мониторинга показали, что переносимость ишемии и уровень нагрузки, при котором появлялись ее признаки, не изменяются или даже улучшаются (U. Thadani et al., 2002). В клинических исследованиях варденафила стенокардия, документированная ишемия миокарда и инфаркт миокарда наблюдали в <1% случаев.
Пациенты с врожденным удлинением интервала QT, а также больные, получающие антиаритмические препараты IA или III класса, должны избегать приема варденафила, так как он может вызывать пролонгацию QTс. Варденафил не показан при некоторых состояниях, когда вазодилатация может иметь негативные последствия (гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, аортальный стеноз).

Выводы
Варденафил – высокоселективный ингибитор ФДЭ-5, одобренный для лечения эректильной дисфункции. Препарат эффективен у высокого процента пациентов при широком спектре сопутствующих состояний. Варденафил увеличивает внутриклеточную продукцию цГМФ в кавернозных телах в ответ на сексуальную стимуляцию и таким образом улучшает эрекцию. На лечение варденафилом отвечают пациенты с ЭД на фоне сахарного диабета, артериальной гипертензии, гиперлипидемии, ишемической болезни сердца, травматического повреждения спинного мозга, депрессивных расстройств. Улучшение сексуальной функции под влиянием варденафила благоприятно влияет на качество жизни и увеличивает удовлетворенность от полового акта.
Варденафил обладает благоприятным профилем безопасности и переносимости, в том числе и у кардиоваскулярных пациентов.

По материалам статьи Thorsten Reffelmann, Robert A Kloner. Vardenafil: a selective inhibitor of phosphodiesterase-5 for the treatment of erectile dysfunction