Медикаментозное лечение стабильной стенокардии

Современная терапия хронических форм ишемической болезни сердца (ИБС) преследует две основные цели: улучшение прогноза (за счет снижения риска сердечно-сосудистых осложнений) и улучшение качества жизни больных (за счет ликвидации клинических симптомов – приступов стенокардии). Общая концепция лечения стабильной стенокардии основана на принципах доказательной медицины и может быть схематически представлена в виде мнемонического ряда из начальных букв латинского алфавита АВСDE. 
Наибольшую доказательную базу относительно положительного влияния на прогноз больных хронической ИБС (класс І, уровень доказательности А) имеют 4 группы лекарственных средств:
– антитромбоцитарные препараты (аспирин);
– статины;
– блокаторы β-адренорецепторов;
– ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) при наличии таких дополнительных показаний для их назначения, как артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка или сахарный диабет 2 типа.
Эти лекарственные средства должны назначаться всем больным с установленным диагнозом ИБС и стабильной стенокардии при отсутствии противопоказаний. 

Ацетилсалициловая кислота
Ацетилсалициловая кислота (АСК) – аспирин – остается эталонным антитромбоцитарным препаратом. Механизм действия аспирина состоит в необратимой блокаде тромбоцитарной циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), что сопровождается уменьшением продукции тромбоксана А2 и снижением агрегационной активности тромбоцитов. Согласно результатам клинических исследований (SAPAT и ATC) назначение АСК позволяет в среднем на треть снизить риск сердечно-сосудистых осложнений. Классический метаанализ АТС, в который вошли результаты 11 клинических исследований, продемонстрировал 33% снижение вероятности таких серьезных осложнений, как инфаркт, инсульт и кардиальная смерть у больных стабильной стенокардией, принимавших аспирин, по сравнению с плацебо (9,9 против 14,1% соответственно; р<0,001). Аналогичные результаты были получены у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. К примеру, по данным того же метаанализа у больных с постинфарктным кардиосклерозом прием АСК уменьшал смертность и частоту нефатального инфаркта на 31%, нефатального инсульта – на 42%.
Для лечения стабильной стенокардии рекомендованы небольшие дозы АСК (75-150 мг 1 раз в день), которые считаются достаточно эффективными и безопасными. Вместе с тем вопрос об оптимальном дозовом режиме для АСК у больных стабильной стенокардией остается открытым, поскольку до сих пор не проведены специально спланированные сравнительные исследования по изучению различных доз препарата. Среди побочных реакций, обусловленных действием аспирина, наибольшее практическое значение имеют желудочно-кишечные осложнения (ульцерогенный эффект и кровотечения). Риск желудочно-кишечных геморрагий присутствует при назначении всех без исключения антитромбоцитарных средств, а точная информация о частоте таких явлений при использовании других препаратов, к примеру клопидогреля, отсутствует. Считается, что АСК вызывает дозозависимое повреждение слизистой желудка, которого можно избежать при использовании рекомендованных низких доз препарата. Для противодействия побочным эффектам АСК могут оказаться полезными лекарственные средства из фармакологической группы ингибиторов протонной помпы, которые блокируют секрецию соляной кислоты. В частности, существуют данные о положительных результатах комбинированного использования АСК и ланcопразола. При невозможности использования АСК в качестве альтернативного антитромбоцитарного средства больному стабильной стенокардией может быть назначен клопидогрель как препарат, имеющий доказанную эффективность и достаточную безопасность. 

Статины
Назначение статинов является одним из важнейших аспектов ведения больных ИБС. Эффективность этих лекарственных средств обусловлена сложным механизмом действия, который, помимо влияния на показатели липидного обмена, обеспечивает стабилизацию атеросклеротической бляшки, улучшение функции эндотелия, устранение воспаления и предупреждение прогрессирования атеросклеротического процесса. 
Среди лекарственных средств для лечения ИБС статины имеют наибольшую доказательную базу в отношении положительного влияния на прогноз таких пациентов. Назначение статинов снижает риск сердечно-сосудистых осложнений в среднем на 30%. Положительные результаты терапии были продемонстрированы в масштабных клинических исследованиях с использованием разных статинов у различных категорий больных. Это были исследования по первичной и вторичной профилактике ИБС с участием пациентов разных возрастных групп, с высокими и относительно низкими исходными уровнями холестерина, высоким и умеренным риском сердечно-сосудистых осложнений, ИБС и ее эквивалентами, сахарным диабетом, артериальной гипертензией. Современные рекомендации предполагают назначение статинов (при отсутствии противопоказаний) всем больным ИБС, даже имеющим исходно нормальные показатели липидного обмена. В пользу подобной тактики свидетельствуют результаты одного из крупнейших клинических исследований симвастатина – HPS, в котором участвовали более 20 тыс. пациентов. В отличие от других подобных исследований, в НРS основным показанием для назначения симвастатина был не высокий уровень холестерина, а высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Симвастатин назначали в суточной дозе 40 мг, средняя длительность наблюдения составляла до 5,5 лет. В результате интегральный показатель частоты развития сердечно-сосудистых осложнений снизился на 24%, причем положительное прогностическое влияние препарата не зависело от исходных значений липидного обмена. 
Основной мишенью гиполипидемической терапии остается показатель холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), поскольку он в наибольшей степени коррелирует с риском основных сердечно-сосудистых событий. По данным клинических исследований, снижение этого показателя всего на 1 ммоль/л сопровождается достоверным уменьшением риска нефатального инфаркта миокарда на 26%, кардиальной смерти – на 19%, потребности в реваскуляризации миокарда (чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА), аортокоронарное шунтирование (АКШ) – на 21-25%. В настоящее время нормальными на популяционном уровне считаются значения общего холестерина <5,0 ммоль/л (190 мг/дл) и ХС ЛПНП – <3,0 ммоль/л (115 мг/дл). Для больных ИБС рекомендованы более низкие целевые значения холестерина и ХС ЛПНП: <4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и <2,5 ммоль/л (100 мг/дл) соответственно. Достижение этих показателей в процессе лечения сопровождается достоверным снижением риска сердечно-сосудистых осложнений и улучшением прогноза. В то же время с учетом результатов новых клинических исследований (PROVE-IT, REVERSAL, TNT, ASTEROID) активно обсуждается целесообразность более жесткого снижения ХС ЛПНП – до 1,8 ммоль/л (70 мг/дл).
Считается, что именно степень снижения ХС ЛПНП определяет прогностическое и антиатеросклеротическое влияние статиновой терапии. К примеру, в исследовании TNT у больных стабильной стенокардией назначение более высоких доз аторвастатина (80 против 10 мг/сут) сопровождалось как более выраженным снижением ХС ЛПНП (до 2,0 против 2,6 ммоль/л), так и дополнительным 22% уменьшением риска основных сердечно-сосудистых осложнений (кардиальная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт). Более агрессивное снижение ХС ЛПНП (не менее чем на 45% от исходного уровня), вероятно, необходимо и для реализации антиатеросклеротического действия статинов. Так, использование максимальной суточной дозы аторвастатина (80 мг) оказалось более эффективным в отношении предупреждения атеросклеротических изменений сосудов по сравнению с более «мягким» снижением липидов с помощью правастатина (40 мг). В связи с этим современные рекомендации по лечению ИБС предполагают назначение более агрессивной статиновой терапии и достижение более низких уровней ХС ЛПНП у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (показатель смертности >2% в год).

β-Адренорецепторы
Назначение блокаторов β-адренорецепторов (ББ) больным, перенесшим инфаркт миокарда, снижает риск кардиальной смерти и повторного инфаркта на 30%. Причем для показателя смертности имеет значение длительный прием препаратов. В последующем эти данные были внесены в схему ведения больных со стабильной стенокардией, хотя прогностическое влияние ББ у данной категории больных так и не было подтверждено плацебо контролируемыми исследованиями. Это обусловлено тем, что при инфаркте миокарда ББ начали использовать раньше, чем при стабильной стенокардии, а затем, учитывая высокую антиангинальную эффективность препаратов, по этическим соображениям отказались от применения плацебо при стабильной стенокардии в крупных исследованиях ББ (APSIS и ТІВЕТ). 
ББ характеризуются высокой антиангинальной эффективностью. Механизм их действия состоит во взаимодействии с соответствующим рецепторным аппаратом (β₁- и β₂-адренорецепторами). Основными фармакологическими характеристиками ББ, имеющими практическое значение для больных ИБС: являются селективность взаимодействия с β₁-адренорецепторами, длительность действия, наличие собственной симпатомиметической активности, а также некоторых дополнительных свойств, например воздействие на β-адренорецепторый аппарат и антиоксидантные свойства. 
Несмотря на практически равнозначную антиангинальную активность различных ББ, современная кардиология отдает предпочтение селективным препаратам, поскольку именно блокада β₁-адренорецепторов обеспечивает антиангинальный эффект за счет урежения частоты сердечных сокращений (ЧСС), снижения сократимости и, в результате, уменьшения потребности миокарда в кислороде. Кроме того, кардиоселективность уменьшает риск развития побочных реакций, обеспечивая лучшую переносимость и безопасность длительного лечения, особенно при сопутствующей патологии. Наиболее часто используются метопролол, атенолол, бисопролол, среди более новых лекарственных препаратов – карведилол и бетаксолол. Одним из требований к современному ББ является достаточная продолжительность действия, которая бы позволила обеспечить адекватный терапевтический эффект в течение суток при однократном приеме лекарства. Некоторые из ББ (бисопролол, бетаксолол) обеспечивают такой режим дозирования за счет особенностей фармакологического действия и длительности периода полувыведения. Для других препаратов используются лекарственные формы с замедленным высвобождением активного вещества (метопролол). 
Фармакологические различия ББ имеют значение для прогноза больных ИБС. К примеру, оказалось, что препараты с внутренней симпатомиметической активностью (ацебутолол) имеют менее выраженное влияние на прогноз таких больных. Следует также отметить, что для атенолола в настоящее время нет достаточных доказательств влияния на показатель смертности. С другой стороны, три ББ – метопролола сукцинат, бисопролол и карведилол – имеют доказанное положительное влияние на выживаемость и течение заболевания при хронической сердечной недостаточности.
Оптимальная доза ББ для больного стенокардией определяется отрицательным хронотропным эффектом препарата. Самым простым и удобным клиническим критерием эффективной дозы ББ является урежение ЧСС в состоянии покоя до 55-60 уд/мин. При этом следует помнить, что ББ ограничивают ЧСС и при физических нагрузках. Ухудшение клинической симптоматики под влиянием ББ может наблюдаться при вазоспастической стенокардии. Для ББ характерен синдром отмены, что следует учитывать при необходимости прекращения терапии. Это состояние проявляется тахикардией, появлением или обострением клинической и ЭКГ-симптоматики – учащением и усилением приступов стенокардии/ишемии, повышением АД. В крайних случаях возможны серьезные сердечно-сосудистые осложнения, включая инфаркт миокарда и внезапную смерть. Появление синдрома отмены тем более вероятно, чем более продолжительной была терапия и более высокой доза препарата. Как правило, синдром отмены развивается в течение первой недели после завершения лечения, но возможны случаи его появления и в более поздние сроки. В связи с этим отмена ББ должна проводиться с постепенным снижением дозы препарата, учитывая индивидуальные реакции пациента, и обязательно под наблюдением врача. 

Ингибиторы АПФ
До недавнего времени основными показаниями для назначения ИАПФ были артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность и сахарный диабет 2 типа. Наличие у пациентов с ИБС этих сопутствующих заболеваний требует назначения ИАПФ. Вместе с тем сегодня обсуждается вопрос более широкого использования ИАПФ при ИБС. Обоснованием для такого подхода стали результаты двух крупных исследований – НОРЕ и EUROPA, в которых было достигнуто статистически достоверное снижение сердечно-сосудистого риска у больных ИБС под влиянием терапии рамиприлом и периндоприлом соответственно. С точки зрения тактики ведения больных стабильной стенокардией представляют интерес результаты исследования EUROPA, поскольку в нем принимали участие стабильные больные со стенокардией без признаков сердечной недостаточности и с относительно невысоким/умеренным риском сердечно-сосудистых событий. Еще одной важной характеристикой исследования EUROPA стало то, что эффективность периндоприла была выявлена у пациентов, принимавших адекватное лечение современными средствами, оказывающими влияние на прогноз ИБС. Исследуемый препарат – периндоприл – назначался в дозе 8 мг/сут в среднем в течение 4,2 года. К концу периода наблюдения отмечалось снижение общей смертности на 14% (p=0,0009), случаев нефатального инфаркта миокарда – на 22% (p=0,001), госпитализаций по поводу сердечной недостаточности – на 39% (p=0,002). Положительные результаты терапии наблюдались у пациентов всех возрастных групп независимо от наличия артериальной гипертензии, сахарного диабета или предшествующего инфаркта миокарда. Эти данные послужили предпосылкой для включения ИАПФ периндоприла и рамиприла в перечень препаратов для вторичной профилактики ИБС с целью снижения сердечно-сосудистого риска (класс ІІа, уровень доказательности В). Вместе с тем решение о целесообразности назначения ИАПФ при ИБС без специальных сопутствующих показаний должно приниматься с учетом индивидуальных потребностей больного после определения соотношения потенциальной пользы (положительное влияние на прогноз), с одной стороны, и риска (побочные реакции, полипрагмазия, избыточная стоимость лечения) – с другой (табл.).

Выбор антиангинального препарата
Для устранения симптомов стенокардии и признаков ишемии, включая безболевые эпизоды, используют лекарственные средства, уменьшающие потребность миокарда в кислороде и/или увеличивающие кровоток в ишемизированной области. С этой целью обычно применяют ББ, антагонисты кальция (АК) и органические нитраты. Все три группы традиционных антиангинальных препаратов имеют достаточно высокую эффективность при стабильной стенокардии, включая уменьшение количества ангинозных приступов и потребности в нитроглицерине, а также повышение толерантности к физическим нагрузкам. Вместе с тем по результатам некоторых сравнительных клинических испытаний ББ оказывали более выраженный антиангинальный эффект. К примеру, в исследовании IMAGE метопролол CR 200 мг/сут увеличивал толерантность к физическим нагрузкам в большей степени, чем нифедипин SR 20 мг 2 раза в сутки (р<0,05), а бисопролол оказался эффективнее нифедипина в исследовании TIBBS. Метаанализ сравнительных исследований ББ и АК у больных стабильной стенокардией свидетельствует о возможности более эффективного предупреждения ангинозных приступов с помощью ББ, в то время как влияние обеих групп препаратов на параметры дозированных нагрузок существенно не различалось. 
Было проведено всего несколько исследований антиангинальных и антиишемических эффектов нитратов пролонгированного действия по сравнению с ББ и АК, при этом ни одно из них не обнаружило влияния нитратов на показатель смертности у больных стабильной стенокардией. В отношении антиишемической активности ББ и АК имели перед нитратами незначительные преимущества. Однако это не относится к нитратам короткого действия – основным средствам для купирования приступов стенокардии. Несмотря на положительную динамику клинических показателей во всех перечисленных исследованиях, их результаты были получены в течение короткого периода наблюдения, поэтому они не могут рассматриваться с точки зрения влияния на долговременный прогноз. Учитывая прогностическую эффективность ББ, эти препараты считаются средствами первого ряда, особенно у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. При наличии противопоказаний к их назначению рекомендованы АК или нитраты длительного действия. При недостаточной эффективности монотерапии целесообразна комбинация ББ и дигидропиридиновых АК. При необходимости возможно сочетание ББ и нитратов пролонгированного действия. При этом необходимо учитывать возможность развития толерантности к нитратам. 
В клинической практике нередко случается, что врач по тем или иным причинам (чрезмерное снижение АД, резкое угнетение сократимости, нарушение проводимости или в связи с опасениями такого воздействия, особенно в амбулаторных условиях) не может назначить ББ в адекватной дозе. Так, по результатам первого в Украине исследования по контролю уровня ЧСС у пациентов со стабильной стенокардией (REALITY, 2006) было показано, что, несмотря на назначение ББ, только у 5 из 84% пациентов со стенокардией ЧСС в покое была на уровне целевых значений (<60 уд/мин).
В качестве возможной альтернативы при противопоказаниях или непереносимости ББ рассматривают новый антиангинальный препарат ивабрадин, действие которого связано с блокадой f-каналов синусового узла, за счет чего уменьшается пейсмейкерная активность последнего и реализуется негативный хронотропный эффект. Замедление ЧСС под влиянием ивабрадина наблюдается как в состоянии покоя, так и при нагрузках. В отличие от традиционных антиангинальных лекарственных средств, ивабрадин не влияет на сосудистый тонус, включая коронарные артерии сердца, и сократительную функцию миокарда. Снижая ЧСС – одну из основных детерминант потребности миокарда в кислороде, ивабрадин теоретически может оказывать влияние на прогноз больных ИБС, однако реальные возможности препарата в настоящее время требуют дальнейшего изучения (класс IIа, уровень доказательности В).
У больных ИБС при наличии противопоказаний или непереносимости традиционных антиангинальных препаратов в качестве дополнительных или альтернативных средств могут быть использованы метаболические агенты (триметазидин) (класс IIb, уровень доказательности В).
В заключение следует отметить, что назначение антиангинальной терапии должно соответствовать потребностям и индивидуальным особенностям каждого больного при обязательном контроле результатов лечения. Быстродействующие нитраты (нитроглицерин) должны быть рекомендованы всем пациентам для купирования приступов стенокардии. Кроме того, необходимо информировать больного о том, как правильно себя вести во время таких приступов. Хотя антиангинальные лекарственные средства и продемонстрировали в клинических исследованиях достаточно высокую эффективность, это еще не означает, что они будут также действенны у каждого конкретного пациента. Современные международные рекомендации по лечению стабильной стенокардии предлагают использовать оптимальные дозы монопрепаратов перед принятием решения о назначении комбинированной терапии. Следует также отметить, что, по имеющимся данным клинических испытаний, назначение трех препаратов не имело существенных преимуществ перед двухкомпонентной терапией. Вместе с тем применение нескольких средств, особенно в высоких дозах, может создать больному дополнительные проблемы, вызвав побочные реакции. Алгоритм ведения пациента со стабильной стенокардией включает обязательное определение и возможную модификацию всех факторов риска, а также назначение препаратов, которые влияют на прогноз и максимально устраняют клинические симптомы заболевания. Неэффективность медикаментозной терапии и желание больного предполагают использование хирургических методов лечения. Проведение вмешательств по реваскуляризации миокарда не исключает дальнейшего приема лекарственных средств, оказывающих влияние на прогноз ИБС, в первую очередь антитромбоцитарных препаратов и статинов.