Атеросклероз: артиллерия бьет по своим

Мы под Колпином скопом стоим,
Артиллерия бьет по своим.
Это наша разведка, наверно,
Ориентир указала неверно.
Недолет. Перелет. Недолет.
По своим артиллерия бьет.

Александр Межиров

Он – это холестерин
Треть его мы получаем с пищей, две трети – синтезирует печень. Синтез холестерина (ХС) стимулируют насыщенные жиры, которые содержатся в животной пище. Повышенная концентрация ХС в крови может привести к различным последствиям, в зависимости от того, уровень какого именно ХС повышен.
Водонерастворимый ХС в крови всегда «упакован» в липопротеины – частицы сферической формы, которые переносят по кровотоку ХС, триглицериды и другие липидные молекулы из печени в ткани, а при избытке ХС – из тканей обратно в печень, где излишний ХС утилизируется (или реутилизируется). В случае нарушения этого процесса и развивается атеросклероз.
Итак, липопротеины – это частицы сферической формы, оболочка которых состоит из фосфолипидов, а внутри содержатся транспортируемый ХС (точнее, его эфир) и триглицериды. На поверхности липопротеинов располагаются белки – аполипопротеины, или апопротеины.
Именно апопротеины определяют «судьбу» ХС: или он высвободится из «упаковки» и будет поглощен клетками для выполнения своих жизненно важных функций, или, наоборот, излишний ХС, содержащийся в организме, будет удален из тканей и крови и упакован внутрь липопротеиновой частицы, которая затем унесет его в печень. Как правило, апопротеины – это коферменты (активаторы) ферментов, обеспечивающих метаболизм ХС и триглицеридов, которые могут отсоединяться от одних липопротеинов и присоединяться к другим, тем самым меняя их «специализацию».

Когда много плохого и мало хорошего
Выделяют два основных вида липопротеинов. Первый из них в быту называют «плохим». Это липопротеин низкой плотности (ЛПНП). Частицы ЛПНП преимущественно содержат эфир ХС и небольшое количество триглицеридов. На поверхности каждой частицы расположена только одна молекула основного аполипопротеина ЛПНП – АпоВ (рис. 1). Частицы липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) имеют сходную организацию, их основным аполипротеином является АпоА.
АпоВ обеспечивает «выемку» ХС из «упаковки» и «передачу» его в клетки. Разумеется, ХС ЛПНП должно быть в крови точно в меру: его уровень определяется тем, сколько его синтезируется в печени и сколько уходит обратно в печень, то есть поглощается клетками печени путем эндоцитоза, обеспечиваемого специфическими рецепторами. За открытие в клетках печени рецептора для поглощения из крови избыточного ХС ЛПНП американские генетики Майкл Браун и Джозеф Голдштейн в 1985 г. получили Нобелевскую премию.
Второй главный игрок метаболизма ХС – ЛПВП. Он «хороший». Именно он обеспечивает так называемый обратный транспорт: удаление избыточного ХС из тканей в печень. ЛПВП секретируются печенью и частично кишечником.
Попав в печень, ЛПВП расщепляются, и содержавшийся в них ХС или экскретируется в виде желчных солей, или вновь используется для последующего перераспределения в тканях. Иногда ЛПВП называют «мусорщиком», или «дворником» (scavenger), поскольку он очищает от ХС поверхности клеток и другие липопротеины. Однако ЛПВП обладает и другими хорошими свойствами, в частности противовоспалительными и антиоксидантными.
«Плохой» ЛПНП называют атерогенным, то есть вызывающим атеросклероз, а ЛПВП – антиатерогенным. Это стало очевидно из результатов многочисленных длительных проспективных исследований, в ходе которых у исходно практически здоровых мужчин и женщин регулярно измеряли уровни ХС ЛПНП и ХС ЛПВП. За это время у некоторых лиц возникал и развивался атеросклероз, происходили нефатальные и фатальные инфаркты миокарда (ИМ) и ишемические инсульты (ИИ), вызванные атеросклерозом сонной артерии, снабжающей кровью мозг. В подобных исследованиях было достоверно доказано, что повышение уровня ХС ЛПНП и понижение уровня ХС ЛПВП увеличивает риск возникновения и развития атеросклероза, фатальных и нефатальных ИМ и ИИ. Однако все не так просто, как может показаться на первый взгляд. Дело не только в изменении концентраций ЛПНП и ЛПВП, но и в размере этих «упаковок».

«Плохой» холестерин может быть «еще хуже»
Действительно, чем больше в плазме частиц ЛПНП, тем хуже, однако чем меньше их размер (диаметр), тем еще хуже. Как оказалось, частицы ЛПНП очень гетерогенны по своему липидному составу, заряду, размеру и даже форме. И чем меньше размер частиц ЛПНП, тем выше их атерогенность. Такие частицы ЛПНП были названы «мелкими плотными». По сравнению с «нормальными» они имеют более высокую плотность и пониженное содержание триглицеридов (поэтому они и стали мельче).
Именно размер частиц ЛПНП является предиктором возникновения и развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и дальнейших острых коронарных событий. Действительно, у пациентов с острым ИМ ЛПНП имеют очень маленькие размеры. Будучи более мелкими и плотными, такие частицы быстрее проникают в стенки сосудов и быстрее вызывают образование бляшек. Более того, такие чрезвычайно атерогенные мелкие плотные ЛПНП имеют более длительный срок жизни в плазме, так как у них изменено сродство к рецепторам печени, за счет которых она должна их поглощать и утилизировать.
Следует отметить, что уровень мелких плотных частиц ЛПНП в значительной степени предопределяется генетическими факторами. Важно и то, что повышенные уровни мелких плотных ЛПНП связаны не только с повышенным риском ССЗ, но и с метаболическим синдромом (МС) и сахарным диабетом (СД) 2 типа. Это значит, что у двух больных при одинаковом количестве ЛПНП и ЛПВП могут быть разные уровни мелких плотных частиц ЛПНП, то есть различные риск, тяжесть атеросклероза и, разумеется, прогнозы относительно его последствий (в случае, представленном на рисунке 2, риск ССЗ в 2 раза выше).
Однако можно ли измерять размеры частиц ЛПНП в биохимической лаборатории обычной центральной районной больницы? В принципе – да, на деле – увы. Для этого нужен или электрофорез в полиакриламидном геле в неденатурирующих условиях, или электронная микроскопия, или высокоэффективная гель-фильтрационная хроматография, или ядерная магнитно-резонансная спектроскопия. Такое под силу только научно-исследовательскому институту, да и то не всякому.
Как же быть? Во-первых, вспомнить, что на каждую частицу ЛПНП независимо от ее размера приходится только одна молекула АпоВ, а во-вторых, измерить концентрацию АпоВ с помощью иммунологических методов (например, иммунотурбидиметрии). Одновременно следует измерить и концентрацию АпоА, его тоже только по одной молекуле на каждую частицу ЛПВП.
В марте 2006 г. на страницах одного из самых престижных медицинских журналов появился «Манифест», подписанный 30 специалистами из 10 стран, который призывает к установлению новых правил оценки риска ССЗ. Предлагается заменить общепринятое определение в плазме общего ХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП на измерение концентрации АпоВ и АпоА, поскольку риск атеросклероза связан не столько с концентрациями ХС, сколько с количеством циркулирующих атерогенных и антиатерогенных частиц, которые связываются со стенками сосудов и проникают в артериальные стенки. Многочисленные исследования убедительно продемонстрировали, что именно показатель баланса атерогенных и антиатерогенных частиц АпоВ/АпоА является самым точным индикатором риска ССЗ у лиц с бессимтомными ССЗ и страдающих СД (рис. 3). Более того, отношение АпоВ/АпоА – самый адекватный показатель эффективности терапии, направленной на снижение уровня ХС ЛПНП [1].
Однако уменьшение размера частиц ЛПНП – это, к сожалению, еще далеко не все, что делает «плохой» ХС еще хуже.
Косвенные, но весьма убедительные указания на то, что избыточные уровни глюкозы в крови больных диабетом приводят к нарушению обмена ХС, появились, когда стало очевидно, что главной причиной смертности больных гипергликемией (повышенный уровень глюкозы в крови) являются ССЗ, обусловленные гиперхолестеринемией. Высокая концентрация глюкозы ведет к повышению ХС. Но как? Прежде всего, путем гликозилирования – неэнзиматического присоединения глюкозы к АпоВ, который делает частицы ЛПНП более атерогенными. Таким образом, у двух больных с одинаковым количеством и размером частиц ЛПНП могут быть разные уровни гликозилированного АпоВ, а следовательно, и прогнозы. Выходит, что причина атеросклероза кроется не только в нарушении метаболизма ХС и изменении размеров частиц ЛПНП. В рамки общепринятой теории атерогенеза эти факты не укладываются.
Был в древней Греции разбойник Прокруст, который насильно укладывал путников на свое ложе. У тех, кому оно было коротко, – обрубал то, что оказывалось «лишним», а тех, кому было велико, – растягивал. В переносном смысле прокрустово ложе – это искусственная мерка, не соответствующая сущности явления. Похоже, что традиционная концепция атерогенеза также стала прокрустовым ложем, в которое удобно помещается лишь нарушение баланса «хорошего» и «плохого» ХС. Однако что делать с фактами, которые в него не укладываются? Не замечать? Не видеть, что изменения концентраций ХС, связанного с липопротеинами, не объясняют всех случаев риска ССЗ? Закрыть глаза на то, что примерно половина всех сердечных приступов и ИИ происходит при нормальных показателях ХС?

Слепая артиллерия неспецифического иммунитета
Как известно, иммунная система человека состоит из неспецифического (врожденного) и специфического (приобретаемого) иммунитета: с неспецифическим мы рождаемся, специфический вырабатываем и приобретаем при столкновении с инфекциями. Основой специфического иммунитета являются специфические антитела, синтезированные лимфоцитами при их контакте со специфическими антигенами. Как правило, для синтеза специфических антител, а следовательно, и уничтожения инфекционного агента, в лучшем случае необходимо несколько дней. Весьма вероятно, что появление в крови достаточного количества этого «высокоточного» оружия, не поражающего ничего, кроме определенного чужеродного агента, может, мягко говоря, запоздать.
Неспецифический иммунитет – это не только первая линия обороны и универсальное оружие, но еще и оружие массового поражения. Он состоит из комплекса защитных факторов, находящихся в «полной боеготовности» независимо от того, встречался ли уже организм с тем или иным чужеродным агентом. Неспецифический иммунитет обеспечивает однотипные и простые реакции на любые чужеродные антигены. Иначе говоря, неспецифический иммунитет – это неспецифические антимикробные системы, наличие которых не зависит от предварительного контакта с антигеном. Главные клеточные компоненты неспецифического иммунитета – фагоциты, а главные неклеточные – система комплемента, цитокины, интерлейкины, С-реактивный белок и другие белковые комплексы. Основная задача фагоцитов – захватывать и переваривать микроорганизмы. К фагоцитам относятся нейтрофилы и моноциты, которые содержатся в крови, и макрофаги, находящиеся в тканях. Система комплемента состоит из группы сывороточных глобулинов, которые, взаимодействуя в строго определенной последовательности (каскадом), разрушают как стенки микроорганизмов, так и стенки клеток собственного организма. Образно говоря, неспецифический иммунитет – это «тяжелая артиллерия», которая, уничтожая смертельного врага, бьет и по своим, причем быстро и слепо.
Основа неспецифического иммунитета – «химическое оружие» – окисление бактериальных клеток за счет специально для этого синтезируемых активных форм кислорода (АФК). Обычно сам по себе молекулярный кислород внутри организма в неконтролируемые химические реакции не вступает. Для того чтобы перевести кислород в «боевую готовность», нужны ферменты – оксидазы и оксигеназы.
Как образуются АФК? Когда фагоцитирующая клетка вступает в контакт с «врагом» (микробными клетками, механическими частицами, чужеродными белками и др.), она им же и активируется. При этом в плазматической мембране фагоцитов активируется НАДФН-оксидаза, которая из свободного молекулярного кислорода образует О₂–. В конечном счете с участием ионов железа происходит дисмутация АФК до Н₂О₂. Выброс АФК убивает бактериальные клетки. В целом, образование АФК – эволюционно древний защитный механизм, лежащий в основе неспецифического иммунитета, «центральным нападающим» которого является миелопероксидаза (МПО).

Миелопероксидаза – друг и враг
МПО – гемсодержащий фермент, который в больших количествах содержится в моноцитах и нейтрофилах и относится к группе ферментов, восстанавливающих гидропероксиды донорами электронов. МПО выполняет одну из ключевых функций в микробицидной системе, опосредованной нейтрофилами. Когда клетки, содержащие МПО, активируются контактом с чужеродным агентом, часть ее молекул выбрасывается во внеклеточное пространство. Внутренняя среда организма содержит большое количество хлорида, который при участии МПО превращается в хлорноватистую кислоту: H₂O₂+Cl^–+H3O–=HClO+2H₂O. Ее соли (гипохлориты) – сильнейшие окислители и мощные антимикробные средства, которые, увы, поражают не только бактериальные клетки, но и «бьют по своим».
Однако МПО вызывает не только окислительный (или оксидативный) стресс, но и нитрозативный: МПО катализирует реакцию между NO и Н₂О₂, которая дает пероксинитрит – OONO – еще один мощный окислитель. Разумеется, супероксидные анионы чрезвычайно токсичны не только для бактерий, но и собственных тканей организма, при этом гипохлорит может хлорировать не только микробные клетки, а пероксинитрит – нитрировать не только инфекционные агенты. В результате применения такого химического оружия активированные нейтрофилы могут повреждать ткани собственного организма, что происходит в ходе таких воспалительных процессов, как ревматоидный артрит, кистозный фиброз, воспалительные заболевания кишечника, сепсис, заболевания легких у новорожденных. Одна из недавних обзорных статей, посвященных МПО, так и называется: Myeloperoxidase: friend and foe [3].
Так почему же природа изобрела и повсеместно внедрила этот обоюдоострый механизм неспецифического иммунитета? Потому что был выбор: или верная и быстрая смерть от инфекций, или вероятная и медленная – от атеросклероза. Как говорится, из двух зол…
Однако почему мы упоминаем МПО в контексте атерогенеза?

МПО делает ЛПНП «совсем плохим»
МПО – это smoking gun – «дымящийся пистолет», всегда обнаруживаемый «на месте преступления» – в атеросклеротических повреждениях стенок сосудов. Отсюда и тяжкое обвинение: одной из главных причин атеросклероза является не повышение уровня ЛПНП, а его химическая модификация – окисление, происходящее за счет МПО. Как уже отмечалось, МПО образует целый «букет» высокореактивных соединений, которые окисляют и модифицируют в «плохом» ЛПНП белки, фосфолипиды и ХС. Таким образом, нормальный (пусть «плохой», но «свой») ЛПНП превращается в окисленный и уже «чужой» о-ЛПНП, который иммунная система начинает уничтожать. Макрофаги опознают модифицированный АпоВ как чужеродный агент, начинают интенсивно поглощать о-ЛПНП, превращаясь в так называемые пенистые клетки, перегруженные окисленными фосфолипидами и ХС, которые обусловливают развитие в стенках артерий воспалительного процесса.
Второй «дымящийся пистолет» – это повышенный уровень о-ЛПНП, который значительно повышает риск атеросклероза, острых коронарных событий и ИИ. о-ЛПНП накапливается в стенках сосудов, что и является одной из самых ранних стадий нарушения сосудистой системы (рис. 4). Повышенный уровень о-ЛПНП – ранний предиктор развития патологии стенок сосудов (эндотелиальной дисфункции) и дальнейших ССЗ [10].
Довольно часто появляются сообщения, что атеросклероз – инфекционное заболевание. Действительно, если согласно современным представлениям атеросклероз – это воспалительный процесс, обусловленный активацией неспецифического иммунитета, то микробы, которые и являются основной мишенью такого иммунитета, могут вызывать и атеросклероз.
В одном из недавних исследований изучали связь между о-ЛПНП, хроническими инфекциями (Escherichia coli, Chlamydia pneumonia, Helicobacter pylori и цитомегаловирус) и атеросклерозом сонной артерии. Оказалось, что у пациентов с клиническими проявлениями хронических инфекций были высокие уровни о-ЛПНП наряду с высокими показателями тяжести атеросклероза. Таким образом, связь между атеросклерозом, повышенным уровнем о-ЛПНП и хроническими инфекциями действительно существует. Инфекции активируют неспецифический иммунитет, а он, повреждая ключевые компоненты метаболизма ХС, может вызывать воспаление в сосудистой системе, а следовательно, и ССЗ [6].
На сегодня согласно имеющимся данным можно утверждать, что атеросклероз не является инфекционным заболеванием, но хронические инфекции могут приводить к его возникновению и развитию.
Следующий «соучастник» возникновения атеросклероза – фосфолипаза А2, ассоциированная с липопротеинами (ЛПФЛА2).

Фосфолипаза А2: цель благородна, а результат?
ЛПФЛА2 (ацетилгидролаза фактора активации тромбоцитов) гидролизует окисленные фосфолипиды с образованием свободных окисленных жирных кислот и лизофосфатидилхолина. ЛПФЛА2 связана преимущественно с ЛПНП, но в малых количествах обнаруживается и в ЛПВП.
Цель ЛПФЛА2 благородна – уничтожать окисленные фосфолипиды, содержащиеся в о-ЛПНП. Действительно, чем выше активность ЛПФЛА2, тем ниже уровень атерогенных липопротеинов. Однако, с другой стороны, высокий уровень ЛПФЛА2 – это тревожный признак, ведь она содержится в атеросклеротических бляшках. В многочисленных исследованиях было показано, что повышенная активность ЛПФЛА2 является предиктором заболеваний коронарных артерий, ИМ и ИИ. Известно, что повышенные уровни ХС связаны с риском ишемической болезни сердца (ИБС), но не являются надежными предикторами ИИ у людей среднего возраста. Таким предиктором может быть именно ЛПФЛА2. Тест для определения ее уровня в плазме одобрен в США для оценки индивидуального риска ИИ. Считается, что этот тест позволяет предсказывать сердечно-сосудистый риск, но не риск инсульта [2].
Таким образом, в атеросклеротических повреждениях обнаруживаются МПО, «обезображенный» ею о-ЛПНП и ЛПФЛА2, которая это «безобразие» пытается прекратить. Но здесь обнаруживается еще один, самый крупнокалиберный «дымящийся пистолет» – С-реактивный белок (СРБ).

СРБ в атеросклерозе: хотели как лучше, а получилось…
У человека, как и у других млекопитающих, воспалительный процесс имеет острую фазу – процесс, который является важнейшим звеном неспецифического иммунитета. Острая фаза характеризуется:
– повышением температуры тела;
– изменением проницаемости сосудов;
– изменением биосинтетического и метаболического профилей многих органов.
В развитии острой фазы участвуют иммунная, центральная нервная, эндокринная и сердечно-сосудистая системы организма.
Белки острой фазы – это около 30 белков плазмы крови, которые синтезируются в печени, а их концентрации зависят от стадии заболевания и/или масштабов повреждений. Синтез белков регулируется медиаторами, в частности цитокинами, анафилотоксинами и глюкокортикоидами. Некоторые из медиаторов образуются непосредственно в очаге воспаления активированными макрофагами, лимфоцитами и другими клетками. Важнейшие свойства большинства белков острой фазы – их неспецифичность по отношению к первопричине воспаления и высокая корреляция их концентраций в крови с тяжестью заболевания и его стадией. Воспаление – это не просто патологический ответ организма на инфекцию или наличие вредного агента, это процесс, который должен обеспечить выздоровление. Роль белков острой фазы заключается в ограничении очага повреждения, удалении повреждающего фактора, восстановлении нарушенной структуры.
СРБ – это «центральный нападающий» острой фазы воспаления. Появление в организме чужеродного агента (бактерии, вирусы, частицы некротизированной ткани) немедленно запускает синтез СРБ, уровень которого в сыворотке крови возрастает очень быстро (в первые 6-8 ч) и очень резко (в 20-100, а иногда и в 1000 раз!). Нормальная (базовая) концентрация СРБ в плазме здорового человека составляет 1,0 мг/л.
СРБ состоит из 5 одинаковых субъединиц, нековалентно связанных между собой, молекулярная масса каждой из которых составляет 21-23 кДа, что в целом дает около 100 000 кДа. На одной поверхности молекулы расположен специфический участок, с которым в присутствии ионов кальция связываются «чужие» лиганды (в частности, фосфохолин – гидрофобный компонент клеточных мембран), на другой – специфический участок, который включает систему уничтожения врага – классический каскад комплемента – сложный комплекс белков, предназначенных для удаления внеклеточных форм патогенов и чужеродных агентов. При острых инфекционных процессах уровни СРБ повышаются от 1 мг/л до сотен миллиграммов на литр. А если воспалительный процесс слабый, вялотекущий? В этом случае уровень СРБ повышается не так сильно но очень значимо.
Доказано, что повышение базовых уровней СРБ позволяет оценить степень риска развития острого ИМ, ИИ и внезапной сердечной смерти у лиц без диагностированных ССЗ.
При концентрациях СРБ <1 мг/л риск сосудистых осложнений (острый ИМ, инсульт) минимален, при 1,1-1,9 – низкий, 2,0-2,9 – умеренный, >3 – высокий.
Все же как СРБ связан с атеросклерозом? Доказано, что СРБ специфически связывается с о-ЛПНП, активирует комплемент и инициирует воспалительный процесс в стенках артерий, обнаруживаясь на воспаленной поверхности атеросклеротических сосудов, в бляшках и местах повреждений при остром ИМ. Самое важное, что повышение базовой концентрации СРБ связано с повышенным риском коронарных приступов даже при отсутствии гиперхолестеринемии [9].
Пожалуй, одно из самых серьезных «вещественных доказательств» «виновности» СРБ в атерогенезе – недавно синтезированный ингибитор СРБ, который может оказаться эффективным средством для ранней терапии острых ИМ. Ингибитор создан на основе комплекса СРБ и фосфохолина – природного лиганда (компонента бактериальных мембран), к которому СРБ имеет наибольшее сродство. Ингибитор содержит 5 молекул палиндромного 1,6-бис-фосфохолингексана, которые связываются с двумя пентамерами СРБ. В опытах с моделированной на мышах предрасположенностью к ИМ этот ингибитор СРБ уменьшал риск смертности и предотвращал увеличение зоны инфаркта [8].
Таким образом, СРБ оказался двуликим Янусом: с одной стороны, он опознает и уничтожает врагов, а с другой… Однако двуликим оказался не только СРБ, но и тот, которого всегда считали «хорошим».

И ты, ЛПВП!?
Разумеется, все, что здесь написано о ХС, неспецифическом иммунитете и атеросклерозе – большое упрощение. На самом деле существует много различных аполипопротеинов, связанных с ХС. Так, например, хиломикроны (их диаметр – около 500 нм, в то время как ЛПВП – 15 нм) переносят «съеденный» ХС из кишечника в печень, удаляя избыточный ХС из клеток органов, тканей и крови. ЛПВП обладает дополнительными антиатерогенными, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами: он связывается с полисахаридами бактериальных стенок, стимулирует движение клеток, выстилающих сосуды (эндотелий), ингибирует синтез факторов активации тромбоцитов эндотелиальными клетками, защищает эритроциты от проявления прокоагулянтной активности (что снижает вероятность образования тромбов). С ЛПВП связан особый фермент параоксоназа-1 (ПОН1), который ингибирует окисление ЛПНП, расщепляет токсичные окисленные липиды в составе о-ЛПНП, оказывая антиоксидантное и противовоспалительное действие.
Можно ли было ожидать, что при воспалении ЛПВП становится атерогенным? Оказывается, при острой фазе воспаления снижаются концентрация основного апопротеина ЛПВП – АпоА, который обеспечивает обратный транспорт ХС, и уровень ПОН1. Таким образом, при воспалительном процессе большинство из антиатерогенных функций ЛПВП превращается в свою противоположность: «хороший» ЛПВП становится «плохим». При этом уменьшение активности ПОН1 в сыворотке является независимым показателем риска предрасположенности к ИБС и ИМ [5].
Так для чего же «хороший» ХС ЛПВП при воспалении становится «плохим»? Ведь если окисление ЛПНП при воспалении – это побочный эффект действия спасительного неспецифического иммунитета, то переход в острую фазу воспаления антивоспалительного ЛПВП в провоспалительную форму – это уже преднамеренный, запрограммированный механизм.
Существует предположение, что в процессе эволюции ЛПВП возник как составная часть системы врожденного неспецифического иммунитета, поэтому антивоспалительные свойства ЛПВП – это его дополнительная функция, направленная на подавление воспаления при отсутствии его острой фазы. При этом считается, что активация провоспалительных свойств ЛПВП при остром воспалении усиливает воспалительный процесс, целью которого является восстановление нормы. Установлено, что у лиц с ССЗ весьма часто обнаруживается именно провоспалительный и атерогенный варианты ЛПВП [7].
Таким образом, воспаление «переводит» ЛПВП из антиатерогенного состояния в проатерогенное. При этом не следует забывать, что при воспалении, когда в дело вступает неспецифический иммунитет, активируется МПО.

МПО модифицирует ХС ЛПВП
Как оказалось, ЛПВП также подвергается окислению за счет действия МПО. Частицы ЛПВП, выделенные из атеросклеротических повреждений, содержат МПО. АпоА частиц ЛПВП, циркулирующих в плазме лиц с ССЗ, содержит много 3-нитротирозина и 3-хлортирозина, что является результатом активности МПО. Хлорирование и нитрирование АпоА приводит к уменьшению обратного транспорта ХС, осуществляемого ЛПНП. Предполагается, что хлорноватистая кислота окисляет ЛПВП, содержащийся в стенках артерий, а 3-хлортирозин в АпоА циркулирующих ЛПВП – новый показатель клинически значимого атеросклероза [12].
Итак, ХС ЛПВП – действительно «хороший», но до поры до времени. Как только в организме начинается воспалительный процесс, ХС ЛПВП становится «плохим».

Этот загадочный липопротеин (а)
Обозначается он как Lp(a), и хотя «а» в этом обозначении – малое, проблемы с ним – большие. Lp(a) – опасный родственник ЛПНП. Собственно, это и есть ЛПНП (он же LDL, low-density lipoprotein), но с еще одним белком – апопротеином (а), который связан с АпоВ дисульфидной связью. Apo(a) – гликопротеин, белковая часть которого состоит из доменов типа kringle (от англ. – «крендель»), имеющих гомологию с белками каскада коагуляции (свертывания крови): плазминогеном, тканевым активатором плазминогена и фактором XII. Плазминоген – предшественник (профермент) плазмина – основного фермента, расщепляющего фибриновые сгустки. Количество доменов kringle в молекуле Apo(a) у разных людей разное – от 12 до 51.
Уровни Lp(a) у разных индивидов могут находиться в широком диапазоне: от <1 до >1000 мг/л. Это предопределяется генетически: длиной гена Apo(a), точнее, количеством в нем доменов kringle. У кого ген Apo(a) короткий, у того и жизнь может быть такой же, поскольку чем меньше размер апопротеина (а), тем выше концентрация частиц Lp(a) в крови. Lp(a) обладает очень высокой атерогенностью. Он образуется в печени путем объединения ЛПНП и Апо(а) за счет дисульфидной связи, а вот катаболизируется в отличие от других липопротеинов – в почках. Предполагается, что Lp(a), с одной стороны, участвует в метаболизме ХС и триглицеридов, так как подобен ЛПНП, а с другой – в коагуляции, поскольку имеет сходство с белками свертывания крови.
Действительно, повышенные уровни Lp(a) приводят не только к тяжелому атеросклерозу, но и к повышенному риску образования тромбов. Однако в отличие от большинства факторов риска, обусловленных нарушением метаболизма ХС, значения которых связаны с возрастом, курением, ожирением, неправильным образом жизни, гипертензией и полом (у мужчин риск атеросклероза выше), риски, обусловленные повышенными уровнями Lp(a), не связаны ни с возрастом, ни с полом, ни с условиями жизни, ни с уровнями других ХС, за исключением уровней ХС ЛПНП.
Повышенные уровни Lp(a) указывают на генетический риск грядущих коронарных событий и ИИ у практически здоровых лиц. Но особой пользы такие оценки рисков могут и не принести: поскольку уровни Lp(a) предопределяются генетически, понизить концентрацию Lp(a) в крови практически невозможно ни изменением диеты, ни снижением веса, ни препаратами, обычно применяемыми для снижения ХС (статины). Тем не менее измерять уровни Lp(a) рекомендуется лицам с ранними проявлениями ССЗ, частыми случаями ССЗ у близких родственников, неэффективной терапией, направленной на снижение ХС [4].
Согласно современным представлениям атеросклероз – это вызываемый неспецифическим иммунитетом вялотекущий воспалительный процесс в стенках сосудов. Однако в последнее время было сделано весьма важное открытие: стало очевидно, что неспецифический иммунитет активируется различными и крайне неожиданными факторами, не имеющими отношения ни к инфекциям, ни к чужеродным агентам. Такими факторами могут быть:
– внутренние (эндогенные) нарушения метаболизма;
– гомеостатические стрессы (стрессы, нарушающие координирование физиологических процессов, поддерживающих большинство устойчивых состояний организма);
– предиабетические состояния;
– ранние нарушения тканей (почечных, легочных, соединительных);
– внешние факторы, не связанные с внедрением в организм чужеродных агентов.
В целом объяснить такую активацию неспецифического иммунитета с позиций классических представлений об иммунитете, основанных на распознавании «свой–чужой», довольно трудно. Новая модель активации неспецифического иммунитета названа «моделью опасности» (danger model). О каких опасностях она предупреждает? Вялотекущее воспаление, тестируемое по повышению базовых уровней СРБ, определяется множеством факторов [11]:
• социальными условиями и факторами, связанными с образом жизни:
– низкий социально-экономический статус;
– курение;
– чрезмерные физические нагрузки;
– неврологические и психологические расстройства;
– деменция;
– снижение когнитивных функций;
– депрессия;
– нервное истощение;
– психологически тяжелые условия работы;
– моральная слабость;
– посттравматический стресс;
– острая никотиновая абстиненция;
– возраст;
• факторами, связанными с диетой:
– постоянное употребление пищи, перегруженной сахарами;
– пищевые гликотоксины;
– низкое содержание антиоксидантов в пище;
– диеты с высоким содержанием белка;
– диеты с высоким содержанием гликозилированных соединений;
• факторами, связанными с обменом веществ:
– ожирение (согласно современным представлениям, ожирение связано с вялотекущим воспалением);
– нарушения метаболизма глюкозы (инсулинорезистентность, повышенные уровни глюкозы натощак, СД);
– нарушения метаболизма липидов, связанных с ХС, повышенные уровни триглицеридов;
– МС;
– коронарные расстройства;
– мерцательная аритмия;
– анормальное расположение электрокардиографической оси сердца;
– гипертензия;
– заболевания легких;
– хронические заболевания почек (ранние стадии);
– периодонтальные заболевания;
– лекарственная терапия;
– гормонозаместительная терапия (пероральная, но не чрескожная);
– контрацептивы;
– хроническое употребление кокаина;
• негативными факторами окружающей среды.
Повышенные базовые уровни СРБ предсказывают:
• атеросклероз и его осложнения (ИМ, ишемические инсульты);
• СД 2 типа;
• увеличение веса;
• МС;
• гипертензию;
• фибрилляцию предсердий.
Снижают уровни СРБ:
• потеря веса;
• повышение физической активности;
• умеренное потребление алкоголя;
• лекарственная терапия (cтатины, фибраты, ниацин, β-блокаторы, метформин, тамоксифен в малых дозах, чрескожный нитроглицерин).
Но что это все означает? Что это побочный эффект мощной артиллерии неспецифического иммунитета, которая, поражая смертельного врага, бьет и по своим? Или, может быть, в каких-то особых условиях организм подает команду: «Огонь на меня!»?

Мы под Колпиным скопом лежим
И дрожим, прокопченные дымом.
Надо все-таки бить по чужим,
А она – по своим,
По родимым.

Литература
1. Barter P.J. et al. Apo B versus cholesterol in estimating cardiovascular risk and in guiding therapy: report of the thirty-person/ten-country panel // J. Intern. Med. – 2006; 259 (3):247-258.
2. Caslake M.J., Packard C.J. Lipoprotein-associated phospholipase A2 as a biomarker for coronary disease and stroke // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. – 2005; 2 (10):529-535.
3. Klebanoff S.J. Myeloperoxidase: friend and foe // J. Leukoc. Biol. – 2005; 77:598-625.
4. Koschinsky M.L. Lipoprotein(a) and atherosclerosis: new perspectives on the mechanism of action of an enigmatic lipoprotein // Curr. Atheroscler. Rep. – 2005; 7 (5):389-395.
5. Mackness B. et al. Low paraoxonase activity predicts coronary events in the Caerphilly Prospective Study // Circulation. – 2003; 107 (22):2775-2779.
6. Mayr M. et al. Oxidized low-density lipoprotein autoantibodies, chronic infections, and carotid atherosclerosis in a population-based study // J. Am. Coll. Cardiol. – 2006; 47 (12):2436-2443.
7. Navab M. et al. The double jeopardy of HDL // Ann. Med. – 2005; 37 (3):173-178.
8. Pepys M.B. et al. Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease // Natur. – 2006; 440 (7088):1217-1221.
9. Ridker P.M. et al. Relative efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low-density lipoprotein cholesterol <70 mg/dl and C-reactive protein <2 mg/l: an analysis of the PROVE-IT TIMI-22 trial // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005; 45 (10):1644-1648.
10. Tsimikas S. Oxidized Low-density Lipoprotein Biomarkers in Atherosclerosis // Curr. Atheroscler. Rep. – 2006; 8 (1):55-61.
11. Tsirpanlis G. Inflammation in Atherosclerosis and Other Conditions: A Response to Danger // Kidney Blood Press Res. – 2005; 28:211-217.
12. Zheng L. et al Apolipoprotein A-I is a selective target for myeloperoxidase-catalyzed oxidation and functional impairment in subjects with cardiovascular disease // J. Clin. Invest. – 2004; 114 (4):529-541.