Моксонидин нормализует симпатическую гиперактивность у пациентов с ХПН, получающих эпросартан

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) часто сопровождается симпатической гиперактивностью, участвующей в патогенезе почечной артериальной гипертензии (АГ). Кроме того, симпатическая гиперактивность ассоциируется с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью независимо от ее влияния на артериальное давление (АД). Эти данные позволяют считать, что с помощью снижения симпатической гиперактивности можно значительно уменьшить кардиоваскулярный риск.
В предыдущих исследованиях было установлено, что как ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) эналаприл, так и антагонист рецепторов ангиотензина II лосартан снижают симпатическую гиперактивность, однако нормализации ее не происходит. На основании полученных результатов были сделаны выводы о важной роли ангиотензина II в патогенезе почечной АГ, а также о необходимости дополнительных лечебных вмешательств, направленных на снижение симпатической гиперактивности.

Эпросартан – антагонист ангиотензина II с химической структурой, отличной от таковой лосартан и большинства других представителей этого класса препаратов. В ряде исследований было показано, что эпросартан обладает большей аффинностью к пресинаптическим рецепторам ангиотензина по сравнению с другими антагонистами ангиотензина II и, следовательно, более эффективно снижает симпатическую активность.
В настоящем исследовании проведена оценка влияния эпросартана на АД и активность симпатических мышечных нервов (АСМН) – показатель, отражающий степень симпатической активности. Если нормализации последней при длительной терапии эпросартаном не происходило, пациентам дополнительно назначали моксонидин – центральный симпатолитик с механизмом действия, отличными от такового всех антагонистов ангиотензина II, для дальнейшего снижения симпатической активности.

Материалы и методы
В исследовании участвовали 11 пациентов (2 женщины) с артериальной гипертензией и хронической почечной недостаточностью. Нефрологические диагнозы были такими: поликистозная болезнь почек (n=4), урологические расстройства (n=3), IgA-нефропатия (n=1), болезнь Альпорта (n=1); нефропатия неуточненная (n=2). Не включали в исследование пациентов с клинической патологией сердца (сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий), сахарным диабетом, побочными реакциями на прием ингибиторов АПФ и/или антагонистов ангиотензина II в анамнезе, а также получавших препараты, влияющие на симпатическую активность.
Критериями включения пациентов в исследование были: клиренс креатинина от 30-70 мл/мин, артериальная гипертензия (офисное АД при измерении в положении лежа >145/90 мм рт. ст.) после отмены всех антигипертензивных препаратов, нормоволемия при клинической оценке (отсутствие отеков) и подтвержденная лабораторно. С целью контроля нормоволемического состояния шесть пациентов получали поддерживающую терапию диуретиками в течение всего исследования.
Данные участников исследования сопоставили с данными, полученными у здоровых лиц из той же популяции.
У 11 пациентов АСМН измеряли дважды (в начале исследования и на протяжении лечения эпросартаном), у 9 больных – три раза (в начале, при лечении эпросартаном и на протяжении комбинированной терапии эпросартаном и моксонидином).

Протокол исследования
Все пациенты предоставили информированное согласие на участие в исследовании. До начала исследования все пациенты получали антигипертензивную терапию с включением ингибитора АПФ или антагониста рецепторов ангиотензина II.
Клинико-лабораторные исследования проводили в нескольких временных точках: через две недели и более после отмены антигипертензивного препарата; во время длительной (6 нед) терапии эпросартаном (600 мг 1 р/сут) или длительной (6 нед) комбинированной терапии эпросартан 600 мг + моксонидин 0,2 мг (оба препарата 1 р/сут). На протяжении исследования пациенты продолжали принимать препараты витамина D; препараты, связывающие фосфаты в кишечнике; ингибиторы гидроксиметилглутарил-(ГМГ)-коэнзим А редуктазы (статины).
Все обследования проводили утром через 2-5 ч после приема препарата: определяли АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), АСМН, барорефлекторную чувствительность, объем внеклеточной жидкости, активность ренина плазмы.
Измерение артериального давления проводили в одинаковых условиях в положении лежа на спине в тихой комнате с температурой воздуха 22-24 °С. После трехкратного измерения вычисляли среднее значение.
Во время определения барорефлекторной чувствительности регистрировали АД с помощью пальцевой плетизмографии. Активность симпатического мышечного нерва регистрировали однополюсным вольфрамовым микроэлектродом, наложенным на мышечно-нервный пучок малоберцового нерва по технике Vallbo и соавт. Правильное расположение электрода оценивали при помощи приема Вальсальвы: пациента просят подуть в мундштук манометра до 40 мм рт. ст. в течение 15 с, при этом беспрерывно регистрируют АД, ЧСС и АСМН. Подъем АД после возобновления дыхания сопровождается короткой паузой в невральной активности. Невральный сигнал во время подъема АД считают фоновым шумом. Данную методику использовали в начале и в конце исследования. Частоту сердечных сокращений определяли по электрокардиограмме.
После инструментальных исследований пациенты отдыхали 20 мин. В образцах крови определяли активность ренина и концентрацию бромида, после чего внутривенно вводили препарат брома для последующей оценки объема внеклеточной жидкости. Барорефлекторную чувствительность оценивали как ответ АСМН и ЧСС на изменения АД, вызванные последовательным введением нитропруссида натрия и фенилэфрина. Нитропруссид натрия (333 мкг/мл в 5% растворе глюкозы) вводили с начальной скоростью 33 мкг/мин, которую затем индивидуально увеличивали до снижения среднего АД на минимум 12 мм рт. ст. После второго 20-минутного периода отдыха начинали введение фенилэфрина (333 мкг/мл в 0,9% раствора хлорида натрия) аналогичным способом до увеличения среднего АД на 12 мм рт. ст. Мониторинг нервной активности проводили в режиме реального времени с одновременной записью на жесткий диск для последующего анализа.
Лабораторные исследования
Для оценки объема распределения бромида как показателя объема внеклеточной жидкости определяли концентрацию бромида в образцах крови, взятых на 90, 120 и 150-й мин после введения 4 г бромида натрия. Бромид плазмы определяли колориметрически при длине волны 440 нм. Уровни бромида плазмы составляли от 1 до 3 ммоль/л, что значительно ниже терапевтического и токсического порога.

Анализ полученных данных
Данные приведены как среднее m ± стандартное отклонение SD. АСМН выражена в количестве импульсов симпатической активности в минуту и как количество импульсов на 100 сердечных сокращений (для стандартизации по ЧСС). Барорефлекторная чувствительность выражена как изменение АСМН и ЧСС в сравнении с АД.
Активность ренина плазмы анализировали после логарифмической трансформации. Начальные характеристики пациентов сравнивали при помощи непарного t-теста. Различия между показателями пациентов определяли в повторном дисперсионном анализе (ANOVA). Если переменная достигала достоверности, средние значения анализировали в тесте Стьюдента-Ньюмана-Кейлса (параметрические переменные) и дисперсионном анализе Крускала-Уоллиса. Статистически достоверным считали значение р<0,05.

Результаты
После отмены антигипертензивного лечения АД, ЧСС, активность ренина плазмы и АСМН у пациентов были значительно выше по сравнению с контролем (табл.) Объем внеклеточной жидкости был в пределах нормальных границ (пациенты 313±22, контроль 303±28 мл/кг тощей массы тела). Лечение эпросартаном в течение 6 нед снизило среднее артериальное давление на 12±6% (р<0,001) и АСМН на 23±11% (р=0,001). Частота сердечных сокращений уменьшилась, а активность ренина плазмы, как и ожидалось, увеличилась.
Через 6 нед после добавления моксонидина к лечению эпросартаном (n=9) получено дальнейшее снижение АД и АСМН: среднее АД снизилось с 98±7 до 89±7 мм рт. ст. (р<0,05), АСМН – с 26±9 до 20±8 (р<0,001).

Таким образом, среднее АД и симпатическая активность достигли уровня здоровых лиц из контрольной группы (88±10 мм рт. ст. и 20±10 имп/мин соответственно) (рис. 1). Частота сердечных сокращений и активность ренина плазмы после добавления моксонидина не изменились.
Барорефлекторная чувствительность на протяжении всего исследования оставалась стабильной (в начале, при лечении эпросартаном, при лечении комбинацией эпросартан + моксонидин: АСМН 1,55±0,95; 1,71±0,80 и 1,71±0,85 имп/мин на 1 мм рт. ст.; ЧСС 0,71±0,43; 0,92±0,53 и 0,71±0,43 уд/мин на 1 мм рт. ст. соответственно) (рис. 2). В течение исследования объем внеклеточной жидкости и креатинин плазмы существенно не изменились.

Обсуждение
На сегодня это первое исследование, показавшее, что у пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые длительно получают лечение антагонистом рецепторов ангиотензина II, симпатическая гиперактивность снижается и полностью нормализуется после добавления моксонидина. Полученные результаты расширяют наши знания о патогенезе симпатической гиперактивности при артериальной гипертензии почечного генеза. Исследование подтверждает значение механизмов, опосредуемых ангиотензином II, однако при этом указывает и на вовлечение механизмов, не зависимых от ангиотензина II.
Ангиотензин II может стимулировать симпатическую активность различными путями. Он увеличивает центральный симпатический поток, облегчает ганглионарную передачу и высвобождение норадреналина из синапсов посредством стимуляции пресинаптических рецепторов. Ранее было показано, что у гипертензивных пациентов с ХПН назначение эналаприла и лосартана снижало, но не нормализовало АСМН. Это подчеркивает значимость ангиотензина II в патогенезе АГ при патологии почек и указывает на то, что оба препарата проникают через гематоэнцефалический барьер.
Настоящее исследование подтвердило, что у больных АГ и ХПН имеет место симпатическая гиперактивность, а также повышенная ЧСС.
Химическая структура эпросартана отличается от таковой большинства других антагонистов рецепторов ангиотензина. В экспериментальных моделях установлено, что препарат проникает через гематоэнцефалический барьер. На сегодня не проведено исследований, которые бы сравнивали антагонисты ангиотензина II в этом отношении. В некоторых экспериментальных исследованиях эпросартан показал более высокий симпатоингибирующий потенциал в сравнении с другими препаратами группы.
В представленном исследовании эпросартан снижал АСМН на 23±11% по сравнению с 20% для лосартана и эналаприла. Назначение эпросартана также сопровождалось снижением ЧСС, что указывает на нормализацию симпатической активности сердца. Кривая доза-ответ эпросартана при эссенциальной гипертензии в отношении влияния на АД становится плоской при дозе выше 600 мг, то есть выбранная дозировка (300 мг) является оптимальной. Тем не менее нельзя исключить, что более высокие дозы проявят больший симпатоингибирующий эффект.
Моксонидин – высокоаффинный агонист имидазолиновых рецепторов I₁, расположенных в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга (РВОПМ). Стимуляция этих рецепторов снижает симпатический поток и, соответственно, артериальное давление путем уменьшения резистентности сосудов. После приема внутрь пиковая концентрация достигается в пределах 1 ч. Время полужизни в плазме составляет 2 ч и увеличивается при почечной недостаточности. Антигипертензивный эффект длится значительно дольше, что связано с задержкой препарата в центральной нервной системе. Симпатоингибирующий эффект моксонидина, вероятно, опосредуется практически полностью его влиянием на -рецепторы. Моксонидин обладает низкой аффинностью к центральным альфа-2-адренорецепторам; это объясняет низкую частоту побочных эффектов при его применении по сравнению с клонидином. Антигипертензивная эффективность моксонидина при эссенциальной АГ доказана в масштабных исследованиях и сравнима с таковой большинства других антигипертензивных препаратов. В данном исследовании добавление моксонидина к длительной терапии антагонистом рецепторов ангиотензина II привело к дополнительному снижению среднего АД на 9±3 мм рт. ст.
Хотя исследование не было специально спланировано для изучения побочных эффектов, оно подтвердило ранние наблюдения, что у пациентов с ХПН добавление моксонидина к ингибитору АПФ или антагонисту рецепторов ангиотензина II хорошо переносится, снижает АД и замедляет ухудшение скорости клубочковой фильтрации в большей степени, чем антагонисты кальция.
Моксонидин привел к дополнительному снижению АСМН на 24±11%. У пациентов с эссенциальной АГ при монотерапии препаратом в такой же дозе наблюдали 19% снижение АСМН.
Добавление моксонидина не оказало влияния на барорефлекторную чувствительность, т. е. способность организма снижать или повышать АСМН и ЧСС для компенсации кратковременных колебаний АД.
Ростральный вентролатеральный отдел продолговатого мозга содержит как имидизолиновые -рецепторы, так и рецепторы ангиотензина II. Микроинъекции ангиотензина II в эту часть ствола мозга повышают АД и периферическую симпатическую активность, и эти эффекты блокируются антагонистами ангиотензина II. В то же время микроинъекции моксонидина в РВОПМ снижают АД и симпатическую активность. Лиганды ангиотензиновых и имидазолиновых рецепторов обладают структурной схожестью. Тем не менее в эксперименте моксонидин не проявил перекрестной реактивности с рецепторами ангиотензина II. Это говорит о том, что благоприятное действие моксонидина, отмеченное в данном исследовании, нельзя объяснить лишь более полной блокадой ангиотензиновых рецепторов. Также нельзя исключить, что эффект моксонидина является неспецифическим действием снижения артериального давления.
Настоящее исследование показало, что при АГ почечного происхождения блокада механизмов, опосредуемых ангиотензином II, позволяет лишь частично снизить АД и симпатическую гиперактивность. Это связано с тем, что, несмотря на исключение эффектов ренин-ангиотензиновой системы, повышенное АД поддерживают центральные механизмы, чувствительные к активации имидазолиновых рецепторов. Являются ли эти центральные механизмы специфичными для уремических состояний или имеют место и при эссенциальной АГ, остается неизвестным. Недавно было установлено, что увеличение частоты гемодиализа от 3 до 6 раз в неделю приводит к снижению АСМН без эффекта на активность ренина плазмы, что свидетельствует об участии в патогенезе симпатической гиперактивности механизмов, не зависимых от ренин-ангиотензиновой системы. Подтверждением этому также является тот факт, что в предыдущих исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью, которые получали постоянное лечение ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина II, АСМН нормализовалось только при добавлении клонидина.

Выводы
Полученные результаты имеют важное практическое значение для лечения пациентов с ХПН. Существуют четкие доказательства того, что симпатическую гиперактивность следует рассматривать как мощный фактор кардиоваскулярного риска. Симпатическая активность связана со смертностью от всех причин и неблагоприятными кардиоваскулярными исходами при ХПН. Ингибиторы АПФ недостаточно эффективны в снижении гипертрофии левого желудочка у пациентов с ХПН. Ретроспективный анализ пациентов на гемодиализе, получавших ингибиторы АПФ, показал, что независимо от влияния на АД такое лечение сопровождается значительным снижением смертности. Такой же эффект ингибиторов АПФ отмечен и у больных ХПН, не получающих гемодиализ. В исследовании Azavedo и соавт. (2001) добавление кардведилола в стандартную схему лечения гемодиализных пациентов с дилатационной кардиомиопатией снижало симпатическую активность, кардиоваскулярную заболеваемость и смертность по сравнению с плацебо. Это говорит о том, что в популяции пациентов с нарушенной функцией почек назначение дополнительного симпатолитического препарата может улучшать прогноз. Сегодня ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II как в Европе, так и в США признаны как терапия первого выбора у пациентов с ХПН в сочетании с диуретиками или ультрафильтрацией для достижения нормоволемии. В ведущих современных руководствах по ведению артериальной гипертензии JNC-7 и ESH/ESC указывается, что у больных ХПН для достижения нормотензия необходимо добавление третьего препарата, при этом препаратом выбора является симпатолитик моксонидин.
Таким образом, данное исследование показало, что комбинация эпросартан + моксонидин нормализует артериальное давление и симпатическую гиперактивность у гипертензивных нормоволемических пациентов с ХПН. Эти благоприятные эффекты связаны с улучшением выживаемости и лучшим прогнозом таких больных.

Список литературы находится в редакции.

Journal of American Society of Nephrology. 2004; 15:2902-2907

Перевод Алексея Гладкого