Значение доцетаксела в современной химиотерапии рака молочной железы Анталия, Турция 8-9 октября, 2007 г.

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенной злокачественной опухолью у женщин. По данным Всемирной организации здравоохранения, это заболевание входит в десятку заболеваний, которые являются самыми частыми причинами смерти в экономически развитых странах. В последние годы подходы к лечению РМЖ претерпели значительные изменения. Эти изменения преимущественно коснулись ранней диагностики рака молочной железы и подходов к химиотерапии. Об этом на конференции «Терапия сопровождения в лечении онкологических больных» (8-9 октября, Анталия, Турция) рассказала кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения химиотерапии Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН Наталия Сергеевна Бесова в докладе «Таксотер при диссеминированном раке молочной железы».

– В начале XXI века благодаря успехам, достигнутым в комплексном лечении онкологических больных, стало меняться отношение к прогнозу заболевания. Так, для ранних стадий РМЖ целью терапии является полное излечение. У больных с диссеминированным РМЖ современное лечение может приводить к достижению клинической ремиссии, увеличению продолжительности жизни больных и улучшению ее качества.
Протоколы лечения рака молочной железы предусматривают применение нескольких групп циостатиков, препаратов сопроводительной терапии, биологических (таргетных) препаратов. Особое место в арсенале лекарственных средств для лечения РМЖ занимает препарат Таксотер (доцетаксел), который является одним из самых эффективных и одновременно наиболее изученных цитостатических препаратов. От момента открытия доцетаксела до настоящего времени были проведены десятки клинических исследований, по их результатам – несколько метаанализов, которые показали эффективность Таксотера вначале как препарата первой и второй линии химиотерапии больных метастатическим РМЖ, а затем утвердили преимущества адъювантной химиотерапии у больных с ранними стадиями заболевания. Таким образом, Таксотер прошел классический путь изучения новых противоопухолевых препаратов: оценка в монотерапии 2-й линии лечения, оценка в монотерапии 1-й линии лечения, включение в режимы комбинированной химиотерапии, рандомизированные исследования в сравнении с наилучшим стандартом в лечении диссеминированных опухолевых заболеваний, изучение в качестве адъювантной и неоадъювантной химиотерапии. С конца XX века в развитых странах смертность от РМЖ начала снижаться, в основном благодаря ранней диагностике и применению адъювантной терапии. Поэтому целесообразно рассмотреть эффективность Таксотера от адьювантной терапии.
Эффективность адъювантной химиотерапии РМЖ подтвердил метаанализ Оксфордской группы по изучению раннего РМЖ (EBCTCG), проведенный в 1995 и 2000 гг. В этом анализе получено подтверждение большей эффективности антрациклинсодержащих режимов химиотерапии по сравнению с прочими, что проявилось в улучшении показателей общей и безрецидивной выживаемости – основных критериев оценки терапии онкологических заболеваний.
В нескольких крупных рандомизированных исследованиях убедительно продемонстрирована эффективность таксанов в адъювантном лечении РМЖ. Долгое время отсутствовали сведения о преимуществе какого-либо из таксанов при лечении РМЖ, поэтому как паклитаксел, так и доцетаксел были востребованы одинаково часто. Однако результаты исследования Jones внесли значительные изменения в существующую практику. В это исследование включались больные диссеминированным РМЖ, которые ранее уже получали антрациклины в качестве адъювантной терапии или химиотерапии первой линии по поводу первично неоперабельного рака. Важным условием включения являлось наличие интервала в 12 месяцев между прекращением адъювантной химиотерапии с антрациклинами и признаками диссеминации РМЖ. Все больные получали Таксотер в дозе 100 мг/м² в/в капельно 1 ч каждые 3 нед или паклитаксел в дозе 175 мг/м² в/в капельно в течение 3 ч каждые 3 нед. Лечение проводилось до признаков прогрессирования или токсичности. Всего в исследование было включено 449 больных, средний возраст которых составил 55 лет.
Лечение Таксотером достоверно увеличило медиану времени до прогрессирования и продолжительности жизни. В результате прямого сравнения были получены убедительные свидетельства о преимуществе назначения Таксотера в дозе 100 мг/м² перед лечением паклитакселом в дозе 175 мг/м².
Одним из самых крупных исследований, посвященных изучению эффективности Таксотера при адьювантной химиотерапии, является BCIRG 001, проведенное Международной группой исследования рака молочной железы (BCIRG) с целью определения места доцетаксела в адъювантной терапии рака молочной железы с метастазами в подмышечные лимфоузлы (N+). В исследовании BCIRG 001 приняли участие 111 клинических центров из 20 стран мира. Общее число больных, включенных в исследование, – 1491, из них 745 женщин получали схему ТАС и 746 – FAC. Включенные в исследование больные получали в послеоперационный период либо комбинацию Таксотер (доцетаксел) + доксорубицин + циклофосфамид (схема ТАС – 75/50/500 мг/м²), либо широко распространенную стандартную схему 5-фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид (схема FAC – 500/50/500 мг/м²). Адъювантная химиотерапия включала шесть курсов.
При подведении 55-месячных результатов оказалось, что включение Таксотера увеличивает и общую, и безрецидивную выживаемость (рис.). Установлено, что риск рецидива достоверно снижается в группе TAC – на 28% в относительном выражении. Отмечено также достоверное улучшение показателей общей выживаемости (снижение относительного риска смерти на 30%). При подгрупповом анализе обнаружено, что эффект схемы TAC более значительно выражен в группе с отрицательными гормональными рецепторами в опухоли и гиперэкспрессией HER-2/neu.
Оба режима отличались хорошей переносимостью. Следует отметить, что в группе TAC значительно чаще наблюдалась фебрильная нейтропения, но смертельных исходов не было. С учетом высокой частоты этого осложнения исследователи предлагают с профилактической целью использовать гранулоцитарные колониестимулирующие факторы. Эта рекомендация подверждена результатами исследования GEICAM 9805, в ходе которого все пациенты из группы TAC с 4-го по 10-й дни цикла получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор роста (G-CSF) с целью профилактики нейтропении. Добавление G-CSF к схеме TAC привело к достоверному снижению частоты нейтропений и инфекционных осложнений, а также негематологической токсичности Таксотера.
Таким образом, исследование BCIRG 001 впервые доказало преимущество комбинации Таксотера с доксорубицином и циклофосфамидом в адъювантной химиотерапии больных РМЖ с поражением лимфоузлов по сравнению со стандартным режимом FAC. Внедрение в практику адъювантных режимов на основе Таксотера значительно повышает шансы на выздоровление женщин с операбельным РМЖ с поражением лимфоузлов: 9 из 10 женщин, получивших терапию Таксотером, остаются живы через 5 лет после окончания лечения.
Исследованием PACS 01 были подтверждены результаты, полученные в рамках BCIRG 001. Исследование PACS 01 проводилось французской федерацией онкологических центров. В этом исследовании была реализована идея последовательного применения Таксотера после схемы FEC-100 (5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид) у женщин с операбельным РМЖ. Больные были рандомизированы на две группы. В основной группе проводили три цикла терапии Таксотером после трех циклов стандартной схемы FEC-100, пациенткам контрольной группы – шести циклов FEC-100. По показаниям после завершения адъювантной химиотерапии назначали лучевую терапию, а при положительных рецепторах гормонов в опухоли пациенты получали тамоксифен в течение 5 лет. За период 1997-2000 гг. в исследование было включено 1999 больных операбельным РМЖ с метастазами в подмышечные лимфоузлы.
Пятилетнее наблюдение показало, что при добавлении Таксотера увеличивается безрецидивная выживаемость – относительный риск рецидива снизился на 17% по сравнению с таковым у женщин, которым были проведены шесть циклов FEC-100. Результаты лечения не зависели от рецепторного статуса опухоли. Таким образом, PACS 01 – это второе исследование III фазы, в котором удалось доказать увеличение безрецидивной и общей выживаемости при использовании Таксотера а в адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением лимфоузлов.
Недавно был представлен сводный анализ результатов исследований BCIRG 001 и PACS 01 в свете эффективности адъювантной химиотерапии в зависимости от гормонального статуса опухоли (F. Andre, 2007). Таксотер достоверно снижал смертность:
· при НER2 + (n=2493) на 30%;
· при НER2 – (n=836) на 31%.
После получения результатов указанных исследований в январе 2005 г. было зарегистрировано показание к применению Таксотера в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов.
Первые два исследования Таксотера в адъювантной терапии поставили ряд вопросов, на которые должны были ответить следующие исследования, посвященные адъювантному применению таксанов. Целью этих исследований является сравнение эффективности последовательного и комбинированного применения антрациклинов и таксанов, поиск неантрациклиновых комбинаций доцетаксела.
В исследовании BIG 02-98 Таксотер (Т) назначали одновременно или последовательно с антрациклином (А); этот режим сравнивался с адъювантной терапией антрациклином или антрациклином в комбинации с циклофосфамидом (АС) у больных с ранними стадиями РМЖ и поражением лимфатических узлов. Впоследствии все пациентки получали три цикла CMF (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил).
В исследование было включено 2887 больных с июня 1998 по июнь 2001 года. Характеристики больных были сопоставимы, у 46% было четыре и более пораженных лимфатических узлов.
В исследование входили следующие четыре группы:
· Группа Ia: A (A 75 каждые 3 нед х 4, затем CMF х 3)
· Группа Ib: AC (AC 60/600 х 4, потом CMF х 3)
· Группа II: A-T (A75 х 3, потом T100 х 3, потом CMF х 3)
· Группа III: AT (AT 50/75 х 4, потом CMF х 3).
Частота рецидивов оказалась меньше, чем ожидали: 5-летняя выживаемость без событий (ВБС) в контрольной группе составила 73%. В двух группах Таксотера (A-T, AT) отмечалась тенденция к улучшению ВБС по сравнению с группами без Таксотера (A, AC), имевшая пограничную значимость (p=0,051). Группа с последовательным применением A-T продемонстрировала лучшую ВБС, чем группа AT (p=0,047) и группа A (p=0,035).
Таким образом, исследование BIG 02-98 демонстрирует улучшение результатов лечения при последовательном использовании антрациклинов и таксанов по сравнению с их комбинацией.
В исследовании US Oncology 9735 изучали альтернативную неантрациклиновую комбинацию. В этом исследовании участвовали 1016 пациенток, рандомизированных на две группы: первая (506 больных) получала четыре курса по схеме ТС – Таксотер (75 мг/м²) + циклофосфан (600 мг/м²) через 3 нед, вторая (510 больных) также с интервалом в 3 нед 4 курса химиотерапии по схеме АС – доксорубицин (60 мг/м²) + циклофосфан (600 мг/м²). Всем больным с НER2+ (71%) назначали тамоксифен.
По результатам исследования US Oncology 9735 схема TC по сравнению с AC достоверно повышает безрецидивную выживаемость в течение 5 лет (86 против 80%; p=0,015), на 33% снижает риск рецидива заболевания, повышает общую выживаемость, снижая риск смерти на 24% (p=0,13). Таким образом, комбинация ТС является эффективной и может служить альтернативной схемой адъювантной химиотерапии.
Подводя итоги, необходимо еще раз подчеркнуть, что Таксотер обладает значительными доказанными преимуществами в адъювантной терапии рака молочной железы. Он значительно улучшает результаты адъювантной химиотерапии. 9 из 10 женщин, получающих Таксотер, остаются живы через 5 лет.
Преимущества адъювантной терапии Таксотером в клинических исследованииях были продемонстрированы для всех терапевтических подгрупп вне зависимости от количества пораженных лимфоузлов, гормонального и HER2 статуса. Внедрение в клиническую практику адъювантных режимов на основе Таксотера позволит проводить терапию рака молочной железы, которая направлена на увеличение выживаемости с максимальными шансами на успех.

Подготовил Олег Мазуренко