От HOPE к ONTARGET: от надежды – к цели

В первый день последнего месяца этой необычно теплой и красивой осени в одном из живописных уголков Пущи-Водицы под Киевом состоялась научно-практическая конференция, посвященная новым подходам в терапии пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. В центре внимания были препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), особенно – класс блокаторов рецепторов ангиотензина II. Крупнейшее исследование ONTARGET, которое должно завершиться в следующем году, уже сейчас дает большие основания считать эту группу препаратов, и прежде всего телмисартан, одними из наиболее перспективных не только для успешного контроля артериальной гипертензии, но и для защиты органов-мишеней и снижения совокупного сердечно-сосудистого риска.
Конференция состоялась при поддержке известной фармацевтической компании «Берингер Ингельхайм».

Глава представительства «Берингер Ингельхайм» в Украине Эмиль Цернер поприветствовал участников конференции. Он отметил, что речь на конференции пойдет о пациентах высокого риска, а значит, преимущественно о пожилых пациентах; и хотя старость – осень жизни, но, как и любая осень, она может быть по-своему прекрасной.
– В наших силах сделать все, чтобы уменьшить риск сердечно-сосудистых заболеваний у таких пациентов, предупредить развитие осложнений и преждевременную смерть, сделать их жизнь более качественной, яркой, полноценной. В стремлении воплотить эти задачи в практическую кардиологию компания «Берингер Ингейльхайм» большое внимание уделяет научно-исследовательской деятельности, причем кардиологический сектор в этой деятельности имеет ключевое значение (наряду с исследованиями в области неврологии и пульмонологии). Линию сердечно-сосудистых препаратов «Берингер Ингельхайм» возглавляют такие всемирно известные препараты, как Актилизе^®, Метализе^®, Микардис^®, Агренокс^® – средства лечения и профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, тромбоэмболий и других сердечно-сосудистых заболеваний. В 2008 г. будет выпущен на рынок новый препарат – дабигатран (Рендикс^®), предназначенный для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, а также профилактики тромбоза глубоких вен после операций на суставах.
Одним из наиболее перспективных препаратов компании специалисты единодушно признают телмисартан (Микардис^®). В настоящее время завершается беспрецедентно масштабная исследовательская программа PROTECTION, в которой Микардис^® последовательно доказывает свои уникальные свойства по защите органов-мишеней на всех ключевых точках сердечно-сосудистого континуума. Так, только одно исследование в рамках этой программы – ONTARGET, результаты которого будут представлены в 2008 г., проводится в 40 странах и 721 исследовательском центре и включает более 25 тыс. пациентов. Исследования ONTARGET и TRANSCEND совместно охватывают свыше 31,5 тыс. пациентов. В отличие от стран Западной Европы и США, набор пациентов в странах Восточной Европы, в том числе и в Украине, происходил достаточно быстро. Так, только в Украине, где в проект ONTARGET планировалось включить 400 пациентов, их на сегодняшний день набрано свыше 800. Это отображает прежде всего хорошую работу врача с пациентом, традиционную для стран постсоветского региона.
Мы благодарны украинским специалистам за сотрудничество и надеемся, что успешное завершение наших исследований станет важной вехой на пути к совершенствованию подходов к лечению и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Член-корреспондент АМН Украины, директор Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Владимир Николаевич Коваленко открыл научную часть конференции докладом «Пациент высокого кардиоваскулярного риска: теоретически и практически – есть ли возможность увеличить продолжительность жизни?».
– Заболевания органов кровообращения характеризуются крайне высокой распространенностью, их актуальность постоянно растет. В нашей стране количество людей, страдающих такой патологией, на сегодняшний день составляет почти 24 млн, то есть свыше 63% населения Украины. Ежегодно возникает около 50 тыс. новых инфарктов миокарда, 120 тыс. инсультов, значительная часть которых заканчивается фатально либо приводит к глубокой инвалидности. В основе развития этих осложнений лежит сумма факторов риска, многие из которых могли быть успешно корригированы или устранены.
К таким факторам риска относятся прежде всего повышенный уровень артериального давления (АД), курение, чрезмерное содержание холестерина, триглицеридов в крови, низкая концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), избыточная масса тела. Именно эти факторы риска вносят существенный вклад в развитие сердечно-сосудистых заболеваний, влияют на уровень кардиоваскулярной смертности. По данным нашего института, среди населения Украины количество лиц без факторов сердечно-сосудистого риска составляет всего 15,3%, с одним фактором риска – 33,9%, с двумя – 28,2%, с тремя и более – 22,6%.
При этом ситуация с выявлением и модификацией этих факторов риска остается неблагоприятной. Если артериальная гипертензия (АГ) обнаруживается примерно в трети случаев (чему способствовало внедрение программы профилактики и лечения АГ в последние годы), то другие факторы риска – реже. Особенно низка выявляемость дислипидемий, к тому же мероприятия по коррекции этого фактора риска на сегодня проводятся крайне редко. Воздействовать на факторы, ассоциированные с образом жизни пациента (избыточная масса тела, курение, недостаточная физическая активность), обычно и вовсе не удается. Причем следует помнить о том, что причина тому, прежде всего, – недостаточная работа врача с пациентом. По нашим данным, рекомендации об отказе от курения дают не более 14,5% медицинских работников, о необходимости уменьшения массы тела – до 10%, повышения физической активности – 6,6%. Мы, к сожалению, все больший акцент делаем на фармакотерапию и крайне мало внимания уделяем простым и действенным мерам по снижению кардиоваскулярного риска одним лишь изменением образа жизни.
Согласно новым рекомендациям ESH/ESC по ведению больных с АГ (2007), наряду со снижением АД до целевого уровня необходимо воздействовать на все факторы риска, которые можно модифицировать, включая дислипидемию, ожирение, сахарный диабет (СД), курение. Рекомендации относительно модификации образа жизни должны даваться всем больным, в том числе и тем, кто требует постоянной медикаментозной терапии. Эти рекомендации должны содержать указания на необходимость отказаться от курения, от избыточного употребления алкоголя, о важности снижения массы тела, регулярных физических нагрузок, об уменьшении потребления поваренной соли, увеличении в рационе свежих фруктов и овощей, уменьшении количества жиров, особенно насыщенных.
Не менее важен контроль АГ – снижение АД ниже 140/90 мм рт. ст. в общей популяции и ниже 130/80 мм рт. ст. при высоком кардиоваскулярном риске. АГ является одним из наиболее важных компонентов кардиоваскулярного риска и тесно ассоциирована с развитием ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта, инфаркта, облитерирующей патологии периферических артерий, хронической сердечной недостаточности (ХСН). У больных с АГ возможны две группы осложнений: так называемые гипертензивные (злокачественная АГ, острая энцефалопатия, геморрагический инсульт, острая сердечная недостаточность, почечная недостаточность, расслоение аорты) и атеросклеротические (ишемический инсульт, ИБС, в том числе инфаркт, стенокардия и др., перемежающаяся хромота). В случае сочетания АГ и метаболического синдрома, АГ и субклинических поражений органов-мишеней, АГ и СД, АГ и ≥3 факторов риска либо АГ ≥180/110 мм рт. ст. без факторов риска имеет место высокий риск кардиоваскулярных осложнений, который составляет более 20% на протяжении ближайших 10 лет. При АГ III стадии или АГ ≥180/110 мм рт. ст. с факторами риска такой риск превышает 30% в ближайшие 10 лет.
В этом контексте следует помнить, что антигипертензивная терапия должна быть направлена не только на контроль АД, но и на предупреждение и регресс поражений органов-мишеней. Согласно уже упомянутым рекомендациям ESH/ESC (2007), субклинические поражения органовмишеней являются промежуточной стадией сердечно-сосудистого континуума и детерминантой сердечно-сосудистого риска, в связи с чем больные АГ требуют специального обследования для выявления этих поражений и лечения с целью их реверсии.
Исследования последних лет позволяют выделить ряд прогностических показателей, уточняя выраженность которых можно количественно определить степень поражения органа-мишени и оценить риск пациента. Это определение протеинурии и толщины интимы-медии каротидных сосудов, степени гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ). Данные показатели служат объектами изучения во многих исследованиях эффективности разных групп препаратов. Положительное влияние на толщину интимы-медиа показали антагонисты кальция (ELSA, INSIGHT, VHAS, PREVENT), а также рамиприл (SECURE), хотя наиболее выраженное влияние на этот признак субклинического поражения сосудов оказывают статины, что было убедительно доказано в ряде исследований и метаанализов. Более значима роль антигипертензивных препаратов в уменьшении ГЛЖ: в метаанализе Klingbeil A.U. и соавт. (2003) было показано, что диуретики уменьшают массу миокарда ЛЖ на 8%, b-блокаторы – на 6, антагонисты кальция – на 11, ингибиторы АПФ – на 10, блокаторы рецепторов ангиотензина II – на 13%. В исследованиях RENAAL и IDNT было выявлено, что блокаторы рецепторов ангиотензина II замедляют прогрессирование нефропатии, влияя на выраженность протеинурии.
В связи с этим, согласно тем же рекомендациям, лечение, направленное на регресс гипертрофии ЛЖ, должно включать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), антагонисты кальция; на бессимптомный атеросклероз – антагонисты кальция, ИАПФ; на микроальбуминурию, дисфункцию почек – ИАПФ, БРА. Больным с АГ и высоким сердечно-сосудистым риском необходимо также назначать статины даже при нормальных показателях холестерина.

Член-корреспондент АМН Украины, заведующая кафедрой госпитальной терапии №1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, доктор медицинских наук, профессор Екатерина Николаевна Амосова свой доклад посвятила месту блокады РААС в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и влиянию ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II на кардиоваскулярные исходы.
– Рассматривая классический сердечно-сосудистый континуум (Dzau и Braunwald, 1991), нельзя не обратить внимание на значительное место РААС в его развитии. На всем пути больного – от факторов риска до развития сердечно-сосудистых осложнений и ХСН – ангиотензин II сопровождает его как один из основных факторов нейрогуморальной активации патологических механизмов, ассоциированных с развитием кардиоваскулярной патологии. В связи с этим лекарственные средства, ингибирующие РААС на том или ином этапе, имеют для нас особое значение.
Влияние ИАПФ на риск сосудистых катастроф у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями было доказано в ряде клинических исследований. Наиболее известные из них: CAPPP, ALLHAT, HOPE, EUROPA, PEACE, QUIET, AIRE, TRACE, CONSENSUS, SAVE, SOLVD. Так, в 1980-90-х годах было доказано снижение летальности у больных с ХСН после инфаркта с систолической дисфункцией ЛЖ, принимавших ИАПФ. Позже метаанализ BPLTT (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration) 2003 г. продемонстрировал существенное уменьшение летальности, риска ХСН как причины госпитализации или смерти, инсульта, инфаркта и всех сердечно-сосудистых событий у больных с АГ на фоне приема ИАПФ. Кроме того, было обнаружено, что ИАПФ уменьшают риск инфаркта у больных ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ (исследования SAVE, SOLVD-PREVENTION, SOLVD-TREATMENT).
В связи с этим было спланировано и проведено исследование HOPE (2000), в котором изучался рамиприл в сравнении с плацебо у больных высокого сердечно-сосудистого риска с корригированной АГ и нормальной фракцией выброса. Таким образом, ингибитор АПФ был назначен этим больным не для снижения АД, а с целью выявления возможных протективных эффектов. Исследование включило почти 10 тыс. больных, продолжалось 4,5 года и дало потрясающие результаты. Оказалось, что назначение рамиприла в дополнение к обычной терапии приводит к уменьшению риска инфаркта миокарда на
20% (р<0,0005), инсульта – на 32% (р<0,00001), смерти от сердечно-сосудистых заболеваний – на 25% (р<0,001). При этом среднесуточное АД дополнительно снижалось всего на 3,3/1,4 мм рт. ст., а в одном из субанализов было доказано, что уменьшение риска инсульта не зависело от исходного АД.
Вскоре после HOPE было проведено исследование EUROPA (2003), в котором также было показано существенное снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и риска осложнений при дополнительном назначении к стандартной терапии периндоприла (по сравнению с плацебо). Здесь также дополнительное снижение АД в основной группе было небольшим – 5/2 мм рт. ст., что, по всей видимости, указывает на АД-независимый протективный эффект.
В одном из последних метаанализов (N. Danchin, 2006) клинический эффект ингибиторов АПФ по сравнению с плацебо у больных ИБС без АГ и с нормальной фракцией выброса проявлялся в уменьшении риска инфаркта на 18%, инсульта – на 23, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний – на 19, общей летальности – на 14, хирургической реваскуляризации миокарда – на 8, госпитализации по поводу ХСН – на 24, СД – на 23%. При этом среднее систолическое АД на фоне приема ингибиторов АПФ к концу исследования снижалось всего на 3-5,6 мм рт. ст.
Все эти протективные влияния ингибиторов АПФ можно объяснить тем, что ангиотензин II играет одну из ключевых ролей в патогенезе атеросклероза и атеротромбоза, участвуя как в образовании стабильной бляшки, так и в ее дестабилизации и развитии пристеночного тромбоза на ее основе. Однако, сравнивая результаты исследований с разными ингибиторами АПФ, легко убедиться в том, что в данном случае речь не идет об эффекте класса. Хотя исследования HOPE и EUROPA показали положительное влияние рамиприла и периндоприла на риск сердечно-сосудистых заболеваний, подобные исследования у той же категории больных (с ИБС) с другими препаратами – QUIET (2001) и IMAGINE (2005) с квинаприлом и PEACE (2004) с трандалаприлом – не дали таких же результатов. Нередко это объясняется различиями между больными, набранными в эти исследования; однако простое сравнение характеристик больных указывает на неоднозначность такого утверждения.
Таким образом, на сегодня доказательная база позволяет считать, что у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и высоким риском ИАПФ существенно снижают риск инфаркта и инсульта. Уменьшение риска инфаркта, очевидно, в значительной степени не зависит от снижения АД. На сегодня свои протективные эффекты в отношении снижения сердечно-сосудистого риска доказали два ИАПФ (рамиприл и периндоприл), в то время как эналаприл, квинаприл и трандолаприл такими эффектами не обладают.
Какова ситуация с протективными эффектами блокаторов рецепторов ангиотензина II? Известно, что эти препараты блокируют АТ₁-рецепторы ангиотензина II, но не влияют на его АТ₂-рецепторы, тем самым угнетая патологические механизмы РААС и давая возможность реализовываться полезным эффектам ангиотензина II. Кроме того, блокаторы рецепторов ангиотензина II блокируют РААС не только селективно, но и надежно, в то время как при использовании ингибиторов АПФ наблюдается феномен постепенного «ускользания» эффекта: со временем угнетение ангиотензинпревращающего фермента компенсируется другими механизмами синтеза ангиотензина II (c помощью химазы, катепсина, тканевого активатора плазминогена), и уровень ангиотензина II в плазме повышается, несмотря на угнетение АПФ.
Доказательная база относительно сартанов значительно меньше, чем для ИАПФ. Основополагающими исследованиями являются LIFE, VALUE, OPTIMAAL, VALIANT, ELITE II, ValHeFT, CHARM. Изучение влияния БРА на больных с ХСН дало неоднозначные результаты. Так, в ELITE II (2000) лосартан не показал никаких преимуществ перед каптоприлом в снижении общей летальности и риска инфаркта; в исследовании OPTIMAAL (2002) изучались те же препараты, и результаты были такими же (что, впрочем, может объясняться низкой дозой лосартана – 50 мг в сутки в обоих исследованиях). В исследовании VALIANT (2003) сравнивались валсартан и каптоприл, и вновь БРА не показал преимуществ перед ИАПФ по снижению летальности. Исследование CHARM (2003) продемонстрировало неоднозначные результаты: хотя кандесартан по сравнению с плацебо снижал риск смерти от сердечно-сосудистого заболевания и госпитализации по поводу ХСН, он никак не влиял на общую летальность и существенно увеличивал риск развития инфаркта.
Однако в исследовании LIFE (2002) было показано, что у больных с гипертрофией ЛЖ лосартан демонстрировал существенные преимущества перед атенололом в отношении комбинированной первичной конечной точки (инфаркт + инсульт + смерть), снижая ее риск на 13%, а также достоверно уменьшал риск развития инсульта и СД (для обоих – на 25%). При этом контроль АД при приеме лосартана и атенолола был одинаковым. По результатам LIFE был сделан вывод о том, что у больных АГ лосартан оказывает дополнительный, не зависящий от АД, клинический протективный эффект, который отчасти связан с более выраженным регрессом гипертрофии ЛЖ (по ЭКГ-критериям, р<0,0001).
Исследование LIFE впервые заставило обратить внимание на сартаны в контексте изучения их протекторных влияний. В связи с этим было спланировано исследование VALUE (2004) – наиболее крупное (более 15 тыс. пациентов) исследование блокаторов рецепторов ангиотензина II у больных АГ с факторами сердечно-сосудистого риска или ИБС, перенесших инсульт/ТИА, с периферическим атеросклерозом. Здесь сравнивались валсартан и амлодипин, и результаты оказались противоречивыми. Частота инфарктов была достоверно выше в группе валсартана (на 19%), зато риск развития СД у этих больных снижался на 23%. По остальным конечным точкам (комбинированная первичная конечная точка, а также риск развития инсульта и общая летальность) достоверных различий не было. Однако при этом было подсчитано, что протективные эффекты валсартана зависели от контроля АД: в те периоды времени, когда разница по систолическому АД между группами валсартана и амлодипина достигала максимума, были наиболее неблагоприятные результаты по конечным точкам. Таким образом, исследование VALUE указало на то, что АД-снижающее действие антигипертензивного препарата является критически важным для проявления его протективного эффекта.
В связи с такими неоднозначными данными по эффектам сартанов был проведен целый ряд метаанализов, призванных прояснить эту ситуацию. Так, согласно метаанализу Cheung (2006), БРА у больных с АГ повышают риск инфаркта миокарда по сравнению с другой терапией; к подобным результатам пришел M. Strauss (2006). Однако в метаанализах Verdecchia P. и соавт. (2005) и R. Tsnyuki и соавт. (2006) было показано, что сартаны не влияют на риск инфаркта по сравнению с плацебо. Крупное (более 65 тыс. больных) ретроспективное обсервационное исследование UMPIRE (S. Verona et al., 2007), в рамках которого изучалась частота развития острого коронарного синдрома у больных старше 65 лет, получающих БРА и ИАПФ, также показало, что риск инфаркта при применении сартанов не возрастает.
Возможно, этот спор закроют результаты метаанализа BPLTT-2007, в котором влияние терапии ИАПФ или сартанами на риск развития осложнений рассматривалось с учетом степени снижения АД. Метаанализ показал, что БРА безопасны в отношении риска инфаркта миокарда и оказывают такой же, как ингибиторы АПФ, положительный эффект на риск инсульта, ИБС (инфаркта) и ХСН, выраженность которого зависит от снижения АД. Однако сартаны, по данным этого метаанализа, не обладают дополнительным, не зависящим от АД, кардиопротекторным действием, свойственным ИАПФ.
По моему мнению, в настоящее время вопросы ингибирования РААС в контексте кардиопротекции наиболее перспективно рассматривать с точки зрения использования комбинаций ИАПФ и БРА. Теоретически это можно обосновать следующими соображениями: дополнительное снижение АД на всем протяжении суток, особенно утром; более полное ингибирование нежелательных эффектов ангиотензина II в сосудах и других тканях; предотвращение избыточного повышения содержания ангиотензина II в крови, конкурирующего с сартаном за рецепторы; возможно также более выраженное увеличение чувствительности к инсулину (за счет влияния на разные механизмы), уменьшение вредных эффектов стимуляции АТ₂-рецепторов, увеличение продукции NO за счет сартанов. Существует несколько исследований, показывающих преимущества такой комбинации перед ингибиторами АПФ в отношении снижения смертности и риска осложнений (CHARM-Added, ValHeFT). В метаанализе Gillespie (2005) было показано, что такая комбинация способствует существенному снижению риска развития СД 2 типа, причем это – АД-независимый эффект. Кроме того, метаанализ Doulton T.W. и соавт. (2005) показал эффективность комбинации ИАПФ и БРА по сравнению с монотерапией ингибиторами АПФ в отношении снижения среднесуточного систолического АД.
Добавление БРА к ИАПФ у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями высокого риска способно обеспечить более выраженное, чем при монотерапии, улучшение функции эндотелия, уменьшение нейрогуморальной активации, регресс ГЛЖ, микроальбуминурии, оказывает дополнительный гипотензивный эффект и хорошо переносится. Клиническая эффективность такой новой стратегии в отношении предупреждения сосудистых катастроф будет установлена в исследовании ONTARGET.

Главный кардиолог МЗ Украины, руководитель отдела симптоматических артериальных гипертензий Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Юрий Николаевич Сиренко обратил внимание на кардиометаболические факторы риска.
– Известно, что изменения метаболизма (обмена углеводов, липидов, мочевой кислоты и т. д.) могут существенно влиять на течение и исходы сердечно-сосудистых заболеваний, повышать общий риск пациента и ухудшать прогноз. Так, только лишь повышение уровня глюкозы в крови натощак на 10% (даже в рамках нормальных цифр) в возрасте 50 лет ассоциируется с возрастанием риска инфаркта миокарда на 21,7% после 60 лет.
Метаболический синдром (МС) в популяции встречается у 25-30% взрослого населения. Клинические критерии МС по ATP III (2001) подразумевают наличие не менее трех признаков из следующих: абдоминальный тип ожирения (окружность талии >102 см у мужчин и >88 см у женщин), уровень триглицеридов крови >150 мг/дл, уровень ХС ЛПВП <40 мг/дл у мужчин и <50 мг/дл – у женщин, АД >130/85 мм рт. ст., уровень глюкозы крови >110 мг/дл. При этом относительный риск сердечно-сосудистых заболеваний пропорционально возрастает с увеличением количества компонентов МС.
Согласно новой классификации больных с АГ по уровню риска (ESH/ESC, 2007), наличие МС приравнивается к наличию ≥3 факторов риска, поражению органов-мишеней или СД, что обусловливает умеренный риск при нормальном АД (120-129/80-84 мм рт. ст.) и высокий риск уже при высоком нормальном АД (130-139/85-89 мм рт. ст.).
Нельзя не обратить внимания на оборотную сторону медали: наличие сердечно-сосудистых заболеваний увеличивает риск развития метаболических нарушений. Так, риск возникновения СД возрастает при повышении уровня глюкозы в крови, систолического АД, индекса массы тела.
В настоящее время на МС можно влиять с помощью различных медикаментозных средств. Патогенетическое лечение включает в себя терапию абдоминального ожирения, восстановление или повышение чувствительности к инсулину (глитазоны, метформин). Кроме того, используются симптоматические препараты: назначаются антигипертензивные и антиагрегантные средства, проводится коррекция дислипидемии и гликемии.
На сегодня доказано, что одним из наиболее важных компонентов лечения пациентов с высоким кардиометаболическим риском является антигипертензивная терапия; именно она в наибольшей степени способствует улучшению выживаемости больных, уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Следует помнить, что в связи с более высоким риском у пациентов с метаболическими нарушениями имеют место более жесткие требования к контролю АД; кроме того, антигипертензивная терапия должна быть направлена на уменьшение прогрессирования и регресс метаболических нарушений, а также проявлять АД-независимые органопротекторные эффекты.
Различные антигипертензивные препараты оказывают разные метаболические и гемодинамические эффекты, однако далеко не всегда эти эффекты отражаются на прогнозе пациентов. Так, несмотря на то что b-адреноблокаторы наиболее метаболически активны, они практически не проявляют клинически значимых положительных эффектов в отношении выживания больных и риска развития сердечно-сосудистых осложнений и в настоящее время не включаются в группу антигипертензивных препаратов первого ряда.
В этом контексте особое внимание привлекают препараты, блокирующие РААС. В ряде исследований (STOP II, ALLHAT, VALUE, HOPE) было показано, что ингибиторы РААС снижают риск развития новых случаев СД. Чем это может объясняться? Существуют данные о том, что блокаторы РААС могут улучшать метаболизм глюкозы за счет нескольких механизмов: усиления передачи сигнала через инсулиновые рецепторы, уменьшения оксидативного стресса, улучшения органной перфузии, снижения тонуса симпатической нервной системы, адипогенеза, оптимизации баланса калия, функции поджелудочной железы, а также увеличения синтеза брадикинина и оксида азота. Однако ингибиторы АПФ в этом отношении показывают неоднозначные данные. Так, в исследовании DREAM (2006) ингибитор АПФ рамиприл не способствовал снижению риска развития СД по сравнению с плацебо. Наряду с этим метаанализ Cheung B.M. и соавт. (2006) показал, что БРА уменьшают частоту новых случаев СД в среднем на 20% в сравнении с диуретиками (ALPINE), β-адреноблокаторами (LIFE), плацебо (SCOPE), антагонистами кальция (VALUE).
Дело в том, что, в отличие от ИАПФ, БРА оказывают выраженные метаболические эффекты. Так, телмисартан способствует улучшению микроциркуляции, модулирует эффект ангиотензина II на дифференциацию адипоцитов, влияет на передачу сигнала от инсулиновых рецепторов, стимулирует секрецию адипонектина. Кроме того, препарат частично активирует ядерные PPAR-рецепторы, являясь их селективным модулятором. Эта селективность воздействия на PPAR-рецепторы позволяет телмисартану улучшать метаболизм глюкозы и липидов, при этом не способствуя гипертрофии адипоцитов, задержке жидкости в организме и повышению массы тела, в отличие от глитазонов – неселективных модуляторов PPAR-рецепторов.
Сравнение телмисартана с другими антигипертензивными средствами показало его существенные преимущества в отношении кардиометаболических эффектов. Так, в исследовании Derosa G. и соавт. (2004) телмисартан через 12 мес приема способствовал выраженному снижению уровня общего холестерина и повышению содержания ХС ЛПВП по сравнению с нифедипином у больных АГ и СД 2 типа. В исследовании Shimabukuro и соавт. (2006) телмисартан за полгода уменьшил у больных СД уровень глюкозы крови и инсулинемии, в отличие от амлодипина, который практически не повлиял на эти показатели. Примечательно, что преимущества в отношении влияния на метаболизм касаются не всей группы БРА, а конкретной молекулы – телмисартана. В исследовании C. Vitale и соавт. (2005) применение телмисартана в течение всего 3 мес оказало положительное влияние на гликемию, инсулинемию, показатель HOMA (homeostatic model assessment) и уровень гликозилированного гемоглобина по сравнению с лосартаном, а в 12-месячном исследовании Derosa G. и соавт. (2006) были получены схожие преимущества телмисартана по сравнению с ирбесартаном; тот же автор ранее (2004) показал преимущества телмисартана в отношении обмена липидов по сравнению с эпросартаном.
Мы изучали метаболические влияния телмисартана в сравнении с некоторыми другими антигипертензивными препаратами (атенолол, фозиноприл) у больных с АГ и МС, но без СД. При этом было выявлено, что, несмотря на примерно одинаковый контроль АД во всех трех группах пациентов, за полгода терапии атенололом достоверно ухудшились показатели гликемии и инсулинемии натощак, а также HOMA по сравнению с лечением фозиноприлом и телмисартаном. Наилучшее положительное влияние на динамику этих показателей оказывал телмисартан. То же самое касалось уровня триглицеридов крови, хотя на содержание ХС ЛПВП все три препарата не оказывали положительного влияния.
Клиницисты в настоящее время особое внимание обращают на сравнение кардиометаболических эффектов телмисартана и рамиприла, а также изучение возможностей, открывающихся при назначении комбинации этих двух препаратов. В исследовании Symeonides P. и соавт. (2005) сравнивались телмисартан, рамиприл и их комбинация по своему влиянию на дисфункцию эндотелия – патологию, ассоциированную с нарушениями метаболизма. Применение обоих препаратов улучшало состояние эндотелия, а комбинация оказывала наиболее выраженные положительные эффекты. В исследовании Koulouris S. и соавт. (2005) аналогичные данные были получены о влиянии на раннюю дисфункцию ЛЖ у больных СД, а точнее – на показатель, отображающий раннюю дисфункцию ЛЖ, – натрийуретический пептид. В ближайшее время ожидаются результаты исследований ONTARGET и TRANSCEND, выполненных в рамках единой программы изучения кардиопротективных эффектов телмисартана. В ONTARGET сравниваются телмисартан, рамиприл и их комбинация, а в TRANSCEND изучаются кардиопротективные эффекты телмисартана у пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ.
Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные дают основание считать, что телмисартан удовлетворяет всем ключевым требованиям к терапии АГ у пациентов с метаболическими нарушениями: позволяет достаточно жестко контролировать АД, уменьшает прогрессирование метаболических нарушений и обусловливает АД-независимые органопротекторные эффекты.

Академик АМН Украины, заведующий кафедрой госпитальной терапии № 2, ректор Днепропетровской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор Георгий Викторович Дзяк осветил роль блокады РААС в коррекции гипертрофии левого желудочка при АГ.
– Известно, что ангиотензин II играет ключевую роль в повреждении органов при АГ, способствуя развитию атеросклероза, вазоконстрикции, гипертрофии, фиброза и ремоделирования сосудов и миокарда, эндотелиальной дисфункции, апоптоза, снижения скорости клубочковой фильтрафии (СКФ), протеинурии, гломерулосклероза и т. д. Все эти изменения способствуют прогрессированию сердечно-сосудистой патологии и развитию сосудистых событий. Патологические эффекты ангиотензина II опосредуются через стимуляцию АТ₁-рецепторов и включают увеличение секреции альдостерона, прямую вазоконстрикцию, повышение активности симпатической нервной системы. Стимуляция ангиотензином II АТ₂-рецепторов приводит к противоположным эффектам: уменьшению роста и пролиферации гладкомышечных клеток, вазодилатации.
В этом докладе хотелось бы обратить особое внимание на такое нарушение, как гипертрофия ЛЖ, – один из основных независимых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Его встречаемость в популяции составляет 13,3 на 1000 населения (NHANES II). ГЛЖ представляет собой физиологическую реакцию сердца на увеличение постнагрузки на левый желудочек, связанную с повышением общего периферического сосудистого сопротивления. Однако по мере прогрессирования ГЛЖ возникает несоответствие между возрастающей потребностью гипертрофированного миокарда в кислороде и ограниченными возможностями доставки его с кровью по коронарным артериям.
Патофизиологически гипертрофия ЛЖ – это реактивное увеличение массы миокарда левого желудочка, которое возникает в ответ на повышенную рабочую нагрузку и характеризуется гипертрофией миоцитов, повышением содержания коллагена и фиброзом.
На развитие ГЛЖ непосредственно влияют различные факторы (возраст, пол, генетические особенности, раса, потребление соли, нейрогуморальные нарушения, ожирение), но в наибольшей степени – АГ. Уровни концентрации ангиотензина II коррелируют с выраженностью гипертрофии ЛЖ. Сочетание генетических и гуморальных факторов в большей мере отвечают за степень гипертрофии миокарда, механический фактор – за ее направление (концентрическая, эксцентрическая), а на тип ремоделирования влияют как механический, так и экстракардиальные факторы.
АГ является основной причиной развития гипертрофии миокарда, а раннее и эффективное лечение АГ предотвращает развитие гипертрофии и ремоделирования ЛЖ. Важно отметить, что вероятность развития ГЛЖ коррелирует со среднесуточным АД, особенно с подъемом АД в ночное время и ранние утренние часы.
Прогностическое значение ГЛЖ чрезвычайно велико: ее наличие существенно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти. Это обусловлено тем, что гипертрофия миокарда усугубляет его ишемию, способствует нарушениям сократимости, нарушениям наполнения ЛЖ, развитию желудочковых аритмий. Наличие ГЛЖ ассоциируется с нарушением коронарной гемодинамики, систолической и диастолической дисфункцией сердца, с повышением риска развития ХСН и угрожающих жизни аритмий, ускорением прогрессирования коронарного атеросклероза, снижением коронарного резерва, возникновением стенокардии независимо от наличия атеросклеротических изменений коронарных артерий.
Соответственно, регресс и предупреждение прогрессирования ГЛЖ возможны при использовании антигипертензивных средств. На фоне эффективной антигипертензивной терапии может уменьшаться выраженность патологических изменений миокарда, что улучшает прогноз для пациента. Основные классы антигипертензивных препаратов в разной степени влияют на течение ГЛЖ, однако в любом случае регресс гипертрофии миокарда можно ожидать не раньше 3-6 мес с момента начала терапии.
В исследовании Klingbeil и соавт. (2003) было показано, что в наибольшей степени на регресс гипертрофии ЛЖ влияют блокаторы рецепторов ангиотензина II, в меньшей – ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов, еще меньше – β-блокаторы и диуретики. В связи с этим хотелось бы подробнее остановиться на роли БРА в лечении гипертрофии ЛЖ.
Ряд клинических исследований, в том числе такие крупные, как LIFE, REGAAL, CATCH, убедительно доказали, что сартаны индуцируют регресс гипертрофии миокарда. Этот эффект достигается вследствие снижения АД и нейтрализации органоповреждающих эффектов ангиотензина II. Препараты этой группы «выключают» все эффекты ангиотензина II, реализуемые через АТ₁-рецепторы, в отличие от ИАПФ, при применении которых имеет место продукция ангиотензина II в обход основного пути.
Особый интерес в этом отношении вызывает представитель класса БРА – телмисартан. Он отличается высоким уровнем тканевой активности, липофильностью, наивысшим среди сартанов объемом распределения в тканях, а также медленной диссоциацией с АТ₁-рецепторов и длительным периодом полужизни в плазме, что приводит к продолжительной и надежной блокаде АТ₁-рецепторов. В доклинических исследованиях телмисартан снижал продукцию и секрецию коллагена в фибробластах сердца крыс, сердечную массу у крыс с гиперактивацией РААС, массу миокарда ЛЖ у инсультных гипертензивных крыс, массу миокарда ЛЖ у гипертензивных крыс с диабетом. Кроме того, показано, что телмисартан снижает продукцию и секрецию коллагена кардиальными фибробластами.
В клинических исследованиях телмисартан продемонстрировал эффективное и независимое от гипертензивного действия препарата влияние на регресс ГЛЖ, обнаружив качественные и количественные преимущества перед карведилолом при равнозначном гипотензивном эффекте (Galzerano et al., 2005).
Таким образом, поскольку телмисартан и рамиприл приводят к наиболее выраженному регрессу гипертрофии ЛЖ, выбор этих препаратов для изучения их кардиопротективных эффектов в исследовании ONTARGET был закономерен. Особый интерес представляет одно из подисследований ONTARGET, в рамках которого изучалась динамика степени ГЛЖ на фоне терапии рамиприлом, телмисартаном либо их комбинацией с использованием метода магнитно-резонансной визуализации.

Главный детский нефролог МЗ Украины, вице-президент Украинской ассоциации нефрологов, доктор медицинских наук, профессор Дмитрий Дмитриевич Иванов выступил с докладом о поражении почек как факторе риска кардиоваскулярных осложнений и возможностях модификации этого фактора с помощью блокады РААС.
– Такие заболевания, как метаболический синдром, диабетическая болезнь почек, АГ, хроническая болезнь почек, формируют главную причину смертности нефрологических пациентов – кардиоваскулярную. Одним из ключевых моментов в лечении и профилактике патологии почек является адекватная антигипертензивная терапия, при этом препаратами первого ряда считаются блокаторы РААС – ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.
Современные международные рекомендации подразумевают следующий алгоритм ведения пациента с АГ при диабетической болезни почек и хронической болезни почек. Если систолическое АД менее чем на 20 мм рт. ст. выше целевого уровня (130/80 мм рт. ст.), показан ИАПФ или сартан; если ≥20 мм рт. ст. – к блокатору РААС добавляют тиазидный диуретик (титруя дозу). Если через 2-3 нед АД не достигло целевых цифр, добавляют тиазидный диуретик первой группе пациентов и блокатор кальциевых каналов или β-блокатор – второй. Если давление не нормализовано и при такой схеме лечения, рекомендуется добавить ингибитор альдостерона, а также блокатор кальциевых каналов (тем, кто уже получает блокатор кальциевых каналов, назначается второй препарат этого класса, но другой фармакологической группы). Если же и такая терапия не помогает нормализовать АД (по результатам контроля через 2-3 нед), в схему лечения можно добавить вазодилататор (гидралазин, миноксидил) или направить пациента к узкому специалисту (гипертензиологу).
Выбор ИАПФ определяется доказательной базой в снижении АД, протеинурии и сохранении СКФ, а также в снижении кардиоваскулярной смертности. Кроме того, следует учитывать путь выведения препарата (печеночный, почечный, смешанный). Выбор БРА основывается на доказательной базе в отношении нефро- и кардиопротективных эффектов, с учетом наличия плейотропных эффектов и пути выведения препарата.
Следует подчеркнуть, что представление о том, что блокатор рецепторов ангиотензина II следует назначать при непереносимости ингибитора АПФ, устарело. Сегодня доказательная база сартанов столь впечатляюща, что позволяет рекомендовать их как стартовые препараты во многих клинических ситуациях, в том числе при наличии признаков поражения почек. Так, при СД 2 типа сартаны более эффективны, чем другие антигипертензивные препараты, в замедлении прогрессирования диабетической болезни почек, характеризующейся макроальбуминурией (KDOQI, 2007).
Особое внимание привлекает такой препарат, как телмисартан (Микардис^®). Это высокоселективный блокатор AT₁-рецепторов, который обеспечивает выраженное снижение АД на протяжении 24 часов, характеризуется высокой безопасностью. Препарат обладает плейотропными эффектами (повышение чувствительности к инсулину, уменьшение проявлений ренальной анемии), безопасен в применении даже при нарушении почечной функции, поскольку не выводится почками. Нефропротективные свойства телмисартана были продемонстрированы в исследованиях RENAAL, IRMA2, IDNT, DETAIL и других. Так, в DETAIL оказалось, что эналаприл и телмисартан обладают одинаковым ренопротективным эффектом при назначении в течение 5 лет.
Следует учесть, что при наличии хронической почечной патологии крайне редко удается достичь эффекта при монотерапии, обычно требуется не менее 2-3 антигипертензивных препаратов. В связи с этим интерес вызывают возможности комбинирования ИАПФ и БРА. В ряде исследований была доказана эффективность такой комбинации в снижении протеинурии (CALM), риска развития хронической почечной недостаточности (COOPERATE), снижении ГЛЖ и сохранении функции сердца, снижении общей смертности (VALIANT, CHARM).
В настоящее время завершается программа ONTARGET/TRANSCEND, которая позволит получить ответ на вопрос о преимуществах комбинации рамиприла и телмисартана – одних из наиболее перспективных представителей двух классов блокаторов РААС – ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Член правления Европейского общества кардиологов, глава рабочей группы по неотложной кардиологии Ассоциации кардиологов Украины, руководитель отдела реанимации и интенсивной терапии Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич Пархоменко, который является национальным координатором программы ONTARGET в нашей стране, свое сообщение посвятил особенностям проведения исследования и концепции, лежащей в его основе.
– ONTARGET – уникальное исследование не только по своим масштабам. Оно еще не завершено, но уже сегодня изменяет клиническую практику, поскольку заставляет пристально рассматривать ряд вопросов, которым, возможно, в иных условиях мы бы не уделили достаточно внимания. Авторы исследования смогли опередить время и поднять наиболее актуальные проблемы коррекции риска сердечно-сосудистых заболеваний уже десять лет назад, на этапе планирования исследования.
Каковы были предпосылки к ONTARGET? Известно, что снижение АД уменьшает риск возникновения острого сосудистого события. Многочисленные крупные рандомизированные исследования показали, что активное антигипертензивное лечение существенно уменьшает риск инфаркта миокарда, инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений, причем степень снижения риска зависит от степени снижения АД. В качестве изучаемого препарата был выбран телмисартан, который, во-первых, является эффективным на протяжении 24 часов с продолжающейся защитой в самые опасные утренние часы, во-вторых, в ходе масштабной программы исследований PROTECTION уже доказал свою эффективность по сравнению с ИАПФ и другими сартанами, в том числе у специальных групп больных, продемонстрировал возможности кардиопротекции, ренопротекции и уменьшения риска развития СД.
В 2000 г. были опубликованы результаты исследования HOPE. Это было рандомизированное двойное слепое плацебо контролированное исследование, включившее в общей сложности более 9,5 тыс. больных из 267 клиник 19 стран мира. Исследование было спланировано с целью изучения эффекта рамиприла (до 10 мг/сут) или витамина E (400 МЕ/сут) по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистую смерть, риск инфаркта и инсульта. В исследование набирались больные высокого риска: мужчины и женщины ≥55 лет с наличием в анамнезе ИБС, инсульта, облитерирующего атеросклероза периферических артерий или СД плюс ≥1 другого фактора риска (АГ, повышение общего холестерина, снижение ХС ЛПВП, курение, микроальбуминурия). У всех пациентов АГ хорошо контролировалась, в качестве базисных средств применялись β-блокаторы, диуретики, блокаторы кальциевых каналов, антиагреганты, гиполипидемическая терапия.
По результатам HOPE было обнаружено, что рамиприл существенно снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, уменьшая частоту развития инфаркта миокарда, инсульта, ХСН, внезапной смерти, фатальных аритмий, неуспешной реанимации, снижая кардиоваскулярную и общую летальность, а также риск возникновения новых случаев СД. Кроме того, на фоне применения рамиприла замедлялось прогрессирование нарушения функции почек (концентрация креатинина в крови к концу исследования снижалась, в то время как в группе плацебо она возрастала), гипертрофии ЛЖ (прием рамиприла замедлял увеличение массы миокарда ЛЖ), атеросклероза сонных артерий.
В 2005 г. было проведено исследование HOPE-TOO, в котором участвовало более 6,7 тыс. пациентов из 174 центров мира. Для этого исследования были отобраны больные, участвовавшие в исследовании HOPE (в группах рамиприла и плацебо). Целью исследования HOPE-TOO было оценить, поддерживается ли достигнутое на фоне приема рамиприла снижение риска крупных сердечно-сосудистых событий и СД в отдаленном периоде наблюдения. По результатам исследования ответ был положительным: через 7 лет после окончания HOPE различия по риску между пациентами обеих групп продолжали увеличиваться.
Исследование ONTARGET основано на концепции HOPE, то есть на изучении преимуществ блокады РААС у пациентов высокого кардиоваскулярного риска. Базисом для планирования ONTARGET послужили следующие предположения:
– AT₁-рецепторная блокада телмисартаном должна преодолеть негативные последствия «ускользания» ангиотензина II;
– благодаря высокоселективной блокаде AT₁-рецепторов телмисартаном свободный ангиотензин II вступает во взаимодействие с AT₂-рецепторами, а стимуляция AT₂-рецепторов ассоциируется с дополнительными преимуществами;
– потенциальные органопротекторные свойства могут ассоциироваться с повышением уровня брадикинина.
В рамках программы ONTARGET были поставлены задачи сравнить эффективность телмисартана и рамиприла в предотвращении кардиоваскулярной заболеваемости и смертности, а также выявить дополнительную пользу от комбинации телмисартана и рамиприла при сравнении с эффектами монотерапии. Кроме того, у пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ в параллельном исследовании TRANSCEND сравнивалась эффективность телмисартана и плацебо на фоне основной терапии, направленной на предотвращение кардиоваскулярной заболеваемости и смертности.
Критериями включения пациентов в исследования были: возраст ≥55 лет; высокий риск развития кардиоваскулярного события: заболевание коронарных сосудов (ИБС, предшествующий инфаркт, стабильная или впервые возникшая стенокардия с документированным множественным поражением коронарных артерий, положительным стресс-тестом или мультисосудистым поражением коронарных артерий без стенокардии или возобновившейся стенокардии после хирургического вмешательства), цереброваскулярное событие (предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака), облитерирующие заболевания периферических артерий (с предшествующим хирургическим вмешательством, ангиопластикой, ампутацией, перемежающейся хромотой, значительным стенозом периферической артерии), СД 1 или 2 типа с поражением органов-мишеней, непереносимость ингибиторов АПФ (для TRANSCEND). Были исключены пациенты с тяжелыми заболеваниями почек и печени, застойной ХСН, гемодинамически значимыми клапанными пороками, констриктивным перикардитом, синкопальными эпизодами неизвестной этиологии, запланированным вмешательством на сердце, ангиопластикой, неконтролированной гипертензией на фоне лечения, ожиданием трансплантации сердца, инсультом в результате субарахноидального кровоизлияния.

Базисная терапия включала в себя: антигипертензивные препараты (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, β-блокаторы, диуретики, блокаторы кальциевых каналов), нитраты, антитромбоцитарные и антикоагулянтные средства, статины, при СД – инсулин и пероральные сахароснижающие препараты.
ONTARGET представляет собой проспективное рандомизированное двойное слепое мультицентровое исследование в параллельных группах, с наблюдением за больными каждые 6 мес на протяжении 5,5 лет. Дизайн исследования ONTARGET подразумевает небольшой вводный период, после которого пациенты рандомизируются на три основные группы по 7800 человек и группы плацебо-контроля. В одной из основных групп больные принимают в дополнение к базисной терапии телмисартан 80 мг в сутки, в другой – рамиприл 10 мг в сутки, в третьей – телмисартан 80 мг и рамиприл 10 мг. В TRANSCEND после вводного периода основная группа пациентов получает телмисартан 80 мг.
Комбинированная первичная конечная точка для ONTARGET включает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализацию по причине застойной ХСН. Вторичные конечные точки: впервые диагностированная застойная ХСН, процедуры коронарной реваскуляризации, впервые диагностированные случаи СД, когнитивная дисфункция/деменция, впервые диагностированная фибрилляция предсердий, нефропатия. Кроме того, в рамках ONTARGET проводятся субисследования влияния изучаемой тактики на эректильную дисфункцию и другие показатели.
Следует отметить, что набор пациентов в эти исследования превзошел все ожидания и был завершен на 7 мес раньше запланированных сроков. Всего в ONTARGET набрано 25 620 человек, в TRANSCEND – более 5 тыс. Из них 2978 – в странах Восточной Европы, что составляет 11,7% от набора в мире, хотя первоначально планировалось набрать не более 8,5% пациентов из этого региона. Особенно отличилась в этом отношении Украина, где в ONTARGET приняли участие 662 пациента, в TRANSCEND – 205, что почти в два раза превысило запланированные цифры. В Украине, наряду с Чехией и Словакией, самая низкая частота из стран Восточной Европы по отмене препаратов. По качеству проведения исследований Украина находится на 21-м месте в мире из 40 в рамках ONTARGET и на 7-м – для TRANSCEND.
Исследование еще не завершено, его результаты ожидаются в марте 2008 г. Однако уже сегодня можно сказать, что полученные данные существенно повлияют на стратегию ведения больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Подготовила Ирина Старенькая