Сравнение эффективности цефоперазона разных производителей в комплексном лечении ожоговых больных

Профилактика инфекционных осложнений и лечение уже развившихся гнойно-воспалительных процессов в комбустиологии является важным фактором улучшения исхода ожоговой травмы и имеет не только медицинское, но и социально-экономическое значение. Развитие раневой инфекции и удлинение сроков пребывания больного в стационаре на неделю увеличивает стоимость лечения на 10-20%. Основными очагами госпитального инфицирования у обожженных служат некротизированные ткани и обширная раневая поверхность, легкие, кишечник, мочевыводящие пути, места катетерных доступов к центральным сосудам. Главную же опасность при ожоговой болезни представляет раневая инфекция [7, 8].
Одним из методов предупреждения воспалительных осложнений у обожженных является раннее назначение антимикробных средств – антибиотикотерапия, так как возникновение госпитальной инфекции зависит не только от выполнения санитарно-эпидемиологических мероприятий, но и от рационального применения антибактериальных препаратов.

Антибиотики относятся к группе препаратов, которые чаще всего назначают эмпирически, без предварительного получения результатов микробиологического исследования, что не всегда эффективно. Однако существует много ситуаций, когда по экстренным показаниям необходимо назначать антибиотик немедленно. Во всех этих случаях препарат применяют эмпирически, для чего необходимо заведомо знать основное свойство антибиотиков – их влияние на те или иные микроорганизмы [6].
Расходы лечебных учреждений на приобретение лекарственных средств составляют в среднем 15-20% от годового бюджета, из них на долю антибактериальных препаратов приходится 50-60%, что заставляет искать новые подходы к их применению [1-3]. Проблема выбора антибиотика будет существовать, пока появляются новые антибактериальные препараты и продолжает меняться чувствительность бактерий к ним. Идеальное антибактериальное средство для всех видов инфекции пока еще создать не удается. Спектр активности антимикробного препарата должен соответствовать наиболее распространенным возбудителям инфекционных осложнений у пострадавших, характерным для конкретного лечебного учреждения. К тому же, согласно сообщениям, которые появились в период развития антимикробных средств, профилактическое назначение антибиотиков не уменьшает частоту гнойно-воспалительных осложнений у хирургических больных, а, скорее, увеличивает количество резистентных бактерий.
Принимая решение о назначении того или иного антибиотика, врач, как правило, руководствуется следующим:
– спектр антимикробной активности;
– собственный опыт использования данного препарата;
– информация, полученная от медпредставителя фирмы-производителя;
– фармакокинетические характеристики препарата;
– стоимость антибиотика и наличие его в аптечной сети.
Следует различать понятия «стоимость антибиотика» и «стоимость антибактериальной терапии» [3]. Под стоимостью антибиотика подразумевается его закупочная цена в аптеке. Под стоимостью антибактериальной терапии понимают совокупность затрат: на сам антибиотик, его введение, дополнительное антибактериальное лечение при клинической неэффективности и/или развитии нежелательных реакций, пребывание пациента в стационаре и т. д.
Основными путями снижения расходов на антимикробную терапию являются: повышение квалификации врачей, знание местной (внутрибольничной) антибиотикорезистентности микрофлоры, наличие бактериологической лаборатории и улучшение качества ее работы, ступенчатая антибиотикотерапия, короткие курсы антибиотиков, выбор антибиотиков с длительным интервалом дозирования, применение генериков, монотерапия и т. д.
Одним из известных антибактериальных препаратов, используемых в хирургии и комбустиологии, является цефалоспорин третьего поколения цефоперазон, который выпускается различными производителями под следующими торговыми марками: Цефобид (Pfizer Inc.), Церазон («Дарница»), Цефоперазон-КМП, («Киевмедпрепарат»), Медоцеф (Medochemie Ltd.), Цебанекс (Orchid Healthcare), Сульперацеф (ABOLmed, Россия) и др.
Выбор цефоперазона для профилактики и лечения инфекционных осложнений ожоговой болезни обусловлен тем, что он соответствует основным требованиям, предъявляемым к антибактериальным препаратам: обладает широким спектром антимикробной активности, охватывающим основных возбудителей грамположительной и грамотрицательной микрофлоры, аэробов и анаэробов; небольшой резистентностью микроорганизмов на данном этапе применения; хорошо проникает в различные ткани организма человека; отличается хорошей переносимостью, простотой дозирования и способностью поддерживать бактерицидные концентрации; имеет доступную цену.
Целесообразность использования цефоперазона у обожженных обоснована тем, что любой ожог, даже при идеальном соблюдении правил асептики и антисептики, сопровождается воспалительной реакцией. Причина возникновения этих реакций может быть как экзогенной – наличие инфекции, травматичность оперативного вмешательства и наличие большого поля некротических и паранекротических тканей, так и эндогенной – нарушение проницаемости сосудистой стенки и обострение хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих и мочевых путей. Раннее использование антибиотиков у обожженных способствует изменению микроэкологии пациентов, когда нормальная антибиотикочувствительная микрофлора элиминируется и происходит колонизация нестерильных биотопов (кожи, слизистых оболочек дыхательных путей, мочевыводящей системы, желудочно-кишечного тракта) [7]. Влажная, коагулированная биологическая ткань в местах ожогов с постоянно пополняющимся запасом диффундирующих из плазмы питательных веществ и нагретой поверхностью представляет собой благоприятную среду для быстрого размножения микробов. В этих условиях возникают новые штаммы нозокомиальных инфекций, высокоустойчивых к антибактериальным препаратам, что ставит под угрозу жизнь обожженного.
Цефоперазон – инъекционный цефалоспорин третьего поколения – широко используется в клинической практике, так как проявляет активность к большинству грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Антимикробное действие цефоперазона основывается на ингибировании ферментов, обеспечивающих синтез пептидогликана клеточной стенки микроорганизмов. Особенностью фармакокинетики цефоперазона является его избирательное выведение печенью и почками в неизмененном виде [4]; 60-80% введенной дозы цефоперазона выводится желчью, максимальная концентрация в желчи после внутривенного введения 1 г препарата может превышать концентрацию в сыворотке крови через 15 мин более чем в 50 раз [5].
На первый взгляд использование антибиотиков-генериков кажется простой задачей, которая при нынешнем изобилии генериков на фармацевтическом рынке позволит сократить расходы на приобретение антибиотиков. Однако не все генерики равноценны по качеству, поэтому при выборе антибиотика-генерика врач должен быть уверен в его соответствии стандартам по содержанию лекарственного вещества, наличию или отсутствию примесей, которые могут вызвать побочные эффекты, и др.
Целью данного исследования была оценка эффективности оригинального цефоперазона и его генериков в профилактике и лечении гнойно-воспалительных осложнений у обожженных, частоты и характера побочных реакций у больных, получающих цефоперазон разных производителей.

Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ эффективности оригинального цефоперазона и его аналогов у больных с ожоговой травмой различной степени тяжести и различной локализации. Изучена 381 история болезни обожженных, которые лечились в Донецком ожоговом центре Института неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака в 2002-2007 гг.
Больные условно разбиты на две группы: первая – 316 обожженных, которые получали оригинальный цефоперазон или его аналоги; вторая (контрольная) – 65 человек, которые получали другие антибиотики не цефалоспоринового ряда. При проведении анализа полученных результатов первую группу условно разделили на подгруппы: подгруппа А – 57 пациентов (18,0%) – получала Цефобид; подгруппа В – 44 (13,9%) – Церазон; подгруппа С – 53 (16,8%) – Цефоперазон-КМП; подгруппа D – 51 (16,1%) – Медоцеф; подгруппа Е – 64 (20,3%) – Цебанекс; подгруппа F – 7 (14,9%) – Сульперацеф.
Существенных отличий между группами по количеству, возрасту и полу пациентов, тяжести ожоговой травмы и сопутствующему анамнезу не было. Основная масса пострадавших поступила в клинику в первые 6-12 ч, 124 пострадавших (35,73%) – через 36-72 и более часов. Это в основном жители городов и районов Донецкой области, которые поступили в стадии токсемии уже с развившимися признаками инфицирования ран и парараневой зоны. При равных поражениях ожоговая болезнь у них протекала тяжелее, чаще развивались различные осложнения вплоть до сепсиса и полиорганной недостаточности.
Цефоперазон вводили в дозе 1 г внутримышечно, а в тяжелых случаях – внутривенно с интервалом 12 ч. В качестве монотерапии препараты получали 237 больных (75,0%), в сочетании с амикацином – 32 (10,1%), с метронидазолом по 100 мл внутривенно 3 раза в сутки с интервалом 8 ч – 29 (9,2%), с другими антибиотиками – 18 (5,7%).
Всем пациентам проводили общеклинические обследования, принятые для данной группы больных, а также рассчитывали интегральные индексы интоксикации. Лабораторное обследование проводили перед назначением Цефоперазона, на 2-3, 4-5, 7-8, 10-12-е сут лечения и после каждого оперативного вмешательства.
Эффективность антибактериальной терапии оценивали по срокам нормализации или стабилизации базальной температуры, улучшению общего самочувствия больного, снижению уровня эндогенной интоксикации по данным интегральных индексов [9-11]. Нами была модифицирована и расширена компьютерная программа Ж.Г. Мустафиной и соавт., которая позволяет в течение 2-3 мин получить цифровое и графическое изображение 18 индексов интоксикации на основе общего клинического анализа крови. Это дает возможность судить в динамике об эндогенной интоксикации у пациента и эффективности проводимого лечения.
Длительность лечения цефоперазоном составляла от 5 до 14 сут, в среднем 8±2,6 дней, что связано с улучшением общего состояния больного, возможностью и необходимостью смены или отмены антибиотика у конкретного пострадавшего. Продолжительность антибиотикотерапии у пострадавших с тяжелой ожоговой травмой должна определяться наличием факторов риска развития инфекционных осложнений, эффективностью этой терапии, началом спонтанной эпителизации и скоростью роста пересаженных сетчатых трансплантатов, состоянием донорских участков кожи и т. д.

Результаты и обсуждение
Раннее (профилактическое) назначение антибиотиков в первые 3 сут с момента травмы у тяжелообожженных применялось не для полной эрадикции микроорганизмов в обожженных тканях, а для уменьшения их количества до такого уровня, при котором защитные силы организма способны эффективно предотвратить инфицирование.
Частота инфекционных осложнений у поступивших в ожоговое отделение в первые сутки с момента травмы в последующем колебалась от 7,4 до 18,1%, а у госпитализированных позже 36 ч – от 17,8 до 37,4%. У обожженных, которым препараты цефоперазона разных производителей назначали в первые 3 сут, инфекционные осложнения наблюдались в 8,3% случаев, при назначении его после лечения другим антибиотиком – в 10,7%, в контрольной группе – в 18,1%.
У пациентов, получавших цефоперазон разных производителей, отмечалось уменьшение отделяемого из ран, раннее, по сравнению с контрольной группой, появление полноценных грануляций, на что указывали показатели мазков-отпечатков из ран.
Показатели клинического анализа крови соответствовали тяжести ожоговой болезни, их нормализация начиналась с 3-7-го дня применения цефоперазонов. Показатели билирубина, креатинина, трансаминаз (аланин- и аспартатаминотрансфераз – АЛТ и АСТ) были в пределах нормы у 298 (94,3%) обожженных; у 18 (5,7%) было повышение билирубина и трансаминаз. У двух больных был заподозрен острый инфекционный гепатит в связи с развитием иктеричности склер и повышением активности трансаминаз (АСТ/АЛТ = 1,4/1,1), диагноз которого был отвергнут после дополнительного анализа на австралийский антиген. В контрольной группе иктеричность склер и повышение трансаминаз (АСТ/АЛТ = 0,7/0,6) были отмечены у 3 больных (4,6%).
При изучении интегральных индексов интоксикации у исследуемой группы отмечено снижение лейкоцитарного индекса интоксикации Я.Я. Кальф-Калифа (ЛИИ), модифицированных индексов интоксикации Б.А. Рейса (ЛИИр), В.К. Островского (ЛИИм), показателей реактивного ответа нейтрофилов по Т.Ш. Хабирову (РОН), лимфо-гранулоцитарного индекса (ЛГИ) и др. на 30-55% от исходного уровня, начиная со вторых суток применения Церазона, Медоцефа и Цефобида, с 3-4 сут – у лиц, получавших, Цефоперазона-КМП, Цебанекс, Сульперацеф. У всех пострадавших после приема цефоперазона разных производителей на 3-5-е сутки отмечалась умеренная эозинофилия в крови, что уменьшало результаты ЛИИ, ЛИИр, ЛИИм, РОН, ЛГИ, искажало истинные показатели эндогенной интоксикации. Однако использование комплекса других индексов интоксикации, которые включали гематологический показатель интоксикации, индекс соотношения нейтрофилов и лимфоцитов, индекс соотношения нейтрофилов и моноцитов, индекс соотношения лейкоцитов и СОЭ (ИЛСОЭ) и др., позволило объективно анализировать интегральные индексы интоксикации, судить об уровне истинной интоксикации.
Переносимость цефоперазона у наших пациентов была удовлетворительной. Из побочных эффектов отмечалась болезненность в местах инъекции, которая была менее выражена в случае использования 1-2% раствора лидокаина. Ни в одном случае мы не наблюдали крапивницы, диареи, рвоты, нарушения сознания, на что указывали некоторые авторы в своих статьях. Наличие или отсутствие лихорадки как побочного действия цефоперазона разных производителей мы выявить не могли, так как у всех наших больных были причины для температурной реакции: обширные ожоги, наличие воспалительной реакции.
Базальная температура с началом антибактериальной терапии снижалась или нормализовалась: при назначении Цефобида – на 2-4-е сутки, Цефоперазона-КМП – на 3-5-е, Церазона – на 2-4-е, Медоцефа – на 3-5-е, Цебанекса – на 2-5-е, Сульперацефа – на 4-7-е, в контрольной группе – на 5-8-е сутки. Общее самочувствие улучшалось в случае приема Цефоперазона-КМП на 3-5-е сутки, Цефобида, Церазона и Медоцефа – на 2-3-е, Цебанекса или Сульперацефа – на 3-6-е сутки, в контрольной группе – на 4-6-е сутки.
По клинической эффективности цефоперазона разных производителей результаты оценивали как:
– «излечение» – стойкая нормализация температуры без использования дополнительных антипиретических и антибактериальных средств или отсутствие рецидива симптомов воспалительного процесса;
– «улучшение» – значительное снижение лихорадки и улучшение общего состояния пациента при наличии гнойно-воспалительного процесса в ранах;
– «без изменений» – несмотря на проводимую антибактериальную терапию лихорадка и воспалительные процессы не купировались;
– «ухудшение» – при проведении антибактериальной терапии продолжала нарастать лихорадка, появлялся озноб, прогрессировала воспалительная реакция в ранах (табл.).
Полученные результаты говорят о том, что наиболее ранние сроки улучшения субъективных показателей (общее самочувствие), совпадающие во времени с нормализацией объективных данных (реакция базальной температуры и интегральных индексов эндогенной интоксикации на применение данных препаратов), показали препараты Цефобид, Церазон и Медоцеф. Важным аспектом при выборе антибиотика является необходимость учитывать расходы пациента и больницы на приобретение антибактериальных средств. При сравнении средней стоимости цефоперазонов разных производителей Церазон-Дарница выгодно отличается фармакоэкономическим профилем, поскольку средняя его стоимость составляет около 11 грн. Еще одним аргументом в пользу выбора Церазона является то, что этот отечественный препарат широко доступен в аптеках, то есть для пациентов снимается проблема поисков.
Результаты проведенных клинических исследований и фармакоэкономический анализ свидетельствуют о рациональности раннего назначения Церазона обожженным; это снижает риск развития инфекционных осложнений, уменьшает их количество и сроки стационарного лечения.
Таким образом, в современном обширном арсенале антибактериальных препаратов, предназначенных для стационарного лечения пациентов с различными инфекционными осложнениями госпитального характера, Церазон занимает одно из ведущих мест. А такие его качества, как высокая эффективность, безопасность и хорошие фармакоэкономические показатели, обеспечивают отличные результаты при включении препарата в схемы антибактериальной терапии как части комплексного лечения обожженных.

Литература
1. Jewesson P. Cost-effectiveness and value of an 1Y switch. // PharmacoEconomics. – 1994. – №5 (Suppl. 2) – P. 20-26.
2. Страчунский Л.С., Розенсон О.Л. Ступенчатая терапия: новый подход к применению антибактериальных препаратов // Клиническая фармакология и терапия. – 1997. – № 4, т. 6.
3. Розенсон О.Л., Страчунский Л.С. Оценка стоимости и эффективности антибактериальной терапии // Русский медицинский журнал. – 1998. – № 4, том 6. – С. 251-256.
4. Greenfield R.A., Gerber A.U., Graig W.A. Pharmacokinetics of Cefoperazone in Patients with Normal and Impaired Hepatic and Renal Function. // Reviews infections diseases, 1983. – Vol. 5, suppl. 2. – P. 127 -136.
5. Marti M.C., Farquet C., Farbe J., Rudhard M. PharmacoKinetics and Biliary Excretion of Cefoperazone in Patients with Bile Duct Drainage. // Infection – 1981. – Vоl.9, suppl. 1. – P. 3 -36.
6. Харченко Л.А. Амикацин и цефтазидим как высокоэффективные и доступные антибактериальные препараты // Новости медицины и фармации. – 2006. – № 9 (191). – С. 13-14.
7. Беликов Ю.Н., Иашвили Б.П., Цуцкиридзе Н.И., Санашвили К.И. Проблема нозокомиальной инфекции у тяжелообожженных. Подходы к антибактериальной терапии // Вестник неотложной и восстановительной медицины. – 2005. – № 2, том 6. – С. 253 -257.
8. Волченко С.Ю., Полюх И.И., Ковалевская Л.Б., Долгих В.В. К вопросу инфекции в ожоговом стационаре // Вестник неотложной и восстановительной медицины. – 2005. – № 2, том 6. – С. 258-260.
9. Гусак В.К., Фисталь Э.Я., Сперанский И.И., Гринь В.К., Коломоец Л.И., Бердо Л.М. Оценка тяжести эндогенной интоксикации и выбор метода детоксикационной терапии у обожженных по данным лейкоцитограммы и биохимического мониторинга // Клин. лабораторная диагностика. – 2000. – № 10. – С. 36.
10. Гринь В.К., Фисталь Э.Я., Сперанский И.И., Колесникова Л.И., Лобачева М.В., Чеглаков Е.В. Интегральные гематологические показатели лейкоцитарной формулы как критерий оценки тяжести течения ожоговой болезни, ее осложнений и эффективности проводимого лечения // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «Сепсис: проблеми діагностики, терапії та профілактики». 29-30 березня 2006 року. – Харків, 2006. – С. 77-78.
11. Мустафина Ж.Г., Крамаренко Ю.С., Кобцева В.Ю. Интегральные гематологические показатели в оценке иммунологической реактивности организма у больных с офтальмопатологией // Клиническая лабораторная диагностика. – 1999. – № 5. – С. 46-48.