Старые стандарты и новые идеи (впечатления от XI Конгресса EFNS)

Ежегодный конгресс Европейской федерации неврологических обществ (EFNS), проходивший в этом году в Брюсселе (Бельгия) 25-28 августа, – событие специфическое в европейской неврологии. Формат конгресса ориентирован на сообщество практических неврологов и сугубо практические вопросы, касающиеся тактики диагностики заболеваний нервной системы и стратегии их лечения. В связи с этим в ходе конгресса много внимания было уделено обучающим курсам и мастер-классам, на которых ведущие европейские неврологи демонстрировали стандарты надлежащей клинической практики в диагностике и ведении больных с неврологической патологией.

Вместе с тем европейский форум практической неврологии является местом для презентации новых идей и подходов в лечении больных, которые в будущем могут претендовать на роль новых стандартов. При этом модераторами новых идей выступают как ведущие лидеры неврологической науки, так и фармацевтические фирмы, представляющие новинки своих разработок, результаты их испытаний в рамках доказательной медицины и соответствие потребностям медицинского рынка и запросам больных с неврологической патологией.
EFNS – событие мультидисциплинарное, охватывающее практически все разделы неврологии и смежные с ней вопросы, поэтому в одном обзоре невозможно полностью осветить все аспекты конгресса. В настоящей публикации хотелось бы акцентировать внимание на чрезвычайно актуальной группе патологий – нейродегенерациях. В украинской неврологической науке и практике только начинает возрождаться интерес к этой области – по сути, истинно неврологической, поскольку представленные в этой категории заболевания первично связаны с нервной системой, а не являются вторичными по отношению к соматической патологии или следствием только экзогенных воздействий на мозг. Подавляющую часть диагнозов европейских неврологов составляют именно нейродегенеративные заболевания, зависимость которых от возраста выводит их на первый план в связи с известными демографическими тенденциями в Европе. Исходя из того, что заболевания мозга ответственны за 35% всех медицинских расходов в Европе (сугубо неврологические – за 11%), понятно, какую роль играют прогрессирующие нейродегенерации с их негативным воздействием на качество жизни не только самих больных, но и их окружающих – близких родственников, ухаживающих за ними и т. п.

Болезнь Паркинсона и родственные нейродегенерации
Из более 2550 публикаций, представленных в рамках конгресса в 2007 г. и опубликованных в European Journal of Neurology (Vol. 14, Supplement 1), 418 были посвящены проблемам двигательных расстройств, 79 из которых – болезни Паркинсона (БП). Кроме того, в рамках конгресса были проведены 2 специальных сателлитных симпозиума по разным аспектам этой проблематики: «Дофаминовые агонисты при болезни Паркинсона и синдроме беспокойных ног: новые достижения в клинической практике» (спонсирован фирмой Boehringer Ingelheim) и «Расагилин – выбор для ранней терапии с учетом прогрессирования болезни Паркинсона» (спонсирован Lundbeck и Teva).
В разделе главных тем конгресса привлекло внимание заседание под названием «Горизонты в двигательных нарушениях», в ходе которого были определены проблемы, наиболее актуальные как для ученых, так и для пациентов. В докладе P. Aebischer (Лозанна, Швейцария) «От генов к генной терапии и фармакотерапии через трансгенных животных» очень доступно было сформулировано новое и многообещающее направление исследований, которое вселяет надежду на возможность радикального вмешательства в неизбежный процесс прогрессирования нейродегенерации при БП и родственных патологиях. Речь идет о том, что с помощью новой технологии инокуляции в клетки подопытных животных целевых генов (ретровирусных векторов) можно не только моделировать БП и соответствующие нейродегенерации, но и приостановить или обратить процесс вспять. Это открывает перспективы генной терапии с воздействием на процессы непосредственно в пораженных клетках. Такая терапия уже приближается к патогенетической и даже этиологической, если рассматривать процесс нейродегенерации как результат определенных мутаций генов (в частности, кодирующих превращение нормального α-синуклеина в нерастворимую β-форму и приводящих к формированию внутриклеточных включений – телец Леви – морфологических маркеров этого заболевания). Во всяком случае, уже сейчас имеются обнадеживающие результаты экспериментов и отрабатываются методики внедрения в нужные клетки фрагментов генов, позволяющих регулировать эти процессы.
Большие надежды продолжают связывать с пересадкой стволовых клеток, потенциально способных служить источником формирования новых дофаминовых нейронов взамен дегенерировавших. В докладе P. Brundin (университет Лунда, Швеция) объективно анализировались неудачные результаты (недостаточная эффективность, короткий период эффекта и повышение риска развития дискинезий в результате операций) как открытых, так и двойных слепых контролируемых испытаний по пересадке тканей у больных БП. Однако при этом вселяют оптимизм доказательства многолетнего выживания пересаженных тканей в мозге реципиента (более 10 лет наблюдения с морфологическим подтверждением). По мнению автора, проблема заключается в поиске источника эмбриональных донорских нейронов, способного обеспечить получение значительного количества однородного материала для пересадки (это лучше, чем получение донорского стволового материала от взрослых) и в контроле целевого превращения стволовых клеток в дофаминовые нейроны после трансплантации, а также в обеспечении контроля за возможным превращением их в опухолевые и тератогенные ткани.
Новые горизонты глубинной мозговой стимуляции (ГМС) были рассмотрены в докладе E. Ruzicka с соавт. (Карлов университет, Прага). Этот метод все шире применяется в неврологии, причем не только при БП, но и генерализованной дистонии, нейропатическом треморе, синдроме Туретта, фокальных дистониях, обсессивно-компульсивных расстройствах и т. п. В видеорежиме были продемонстрированы прекрасные результаты ГМС при различных патологиях мозга и акцентировано внимание на том, что метод позволяет расширить и сугубо исследовательские подходы к изучению функционирования мозга в норме и патологии, являясь при этом малоинвазивным и сравнительно безопасным.
Oliver Rascol (университетская клиника Тулузы, Франция) сделал прекрасный обзор доказательной медицины в отношении фармакотерапии БП и ГМС, а также влияния этих данных на клиническую практику. Подчеркнув необходимость комплексного подхода к лечению БП в силу ее моторных и немоторных проявлений, а также вызванных лекарствами закономерных побочных явлений, автор указал на важность оценки практическим врачом уровня доказательности тех или иных рекомендаций, приходящих из клинических испытаний, для выбора наиболее рациональной терапии. Усилиями ряда экспертов под эгидой MDS (Movement Disorders Society) на основе оценок данных доказательной медицины были разработаны рекомендации, сфокусированные на следующих направлениях:
· профилактика прогрессирования заболевания;
· симптоматическое лечение моторных проявлений (паркинсонизма);
· симптоматический контроль моторных осложнений терапии;
· профилактика моторных осложнений;
· симптоматическое лечение немоторных проявлений.
Эти рекомендации опубликованы как европейское руководство по ведению больных БП (в Руководстве EFNS по терапии неврологических больных, 2006) и фактически являются основой программы лечения для практического невролога. Каждый из указанных пунктов должен быть рассмотрен в конкретном контексте заболевания, прогнозирован (в отношении осложнений) и оптимально соответственно лечен с помощью тех или иных медикаментов или подходов. Следует лишь добавить, что, на наш взгляд, перечисленные пункты лечебной программы должны быть обязательно обсуждены с больным. Это позволит поддержать долгосрочную, этапную программу лечения в зависимости от стадии и комбинации текущих проявлений и с определенными акцентами по отношению к актуальным на данный момент проблемам. Так, если у пациента имеется сопутствующая депрессия (как немоторное проявление болезни), возможно, помимо симптоматического контроля двигательного дефекта, основное внимание в лечении следует уделять эмоциональным нарушениям, что будет способствовать улучшению качества жизни больного. В этом смысле текущее лечение может быть реструктурировано в пользу препаратов, обладающих двойным действием, например прямого агониста дофаминовых рецепторов прамипексола (Мирапекс^®, Берингер Ингельхайм). Заслуживающие доверия результаты клинических испытаний и практический опыт показывают антидепрессивное действие этого препарата наряду с положительным эффектом в отношении акинезии, ригидности и особенно тремора. В то же время применение прамипексола может позитивно рассматриваться в контексте профилактики возникновения леводопных осложнений (дискинезий) или более позднего назначения леводопной терапии. Таким образом, обсуждаемый с пациентом выбор тактики терапии способствует ее оптимизации и минимизации при достижении плюрипотентного эффекта. Такой подход можно считать оптимальным и с точки зрения фармакоэкономики. Следует также подчеркнуть, что на современном этапе упомянутые выше пункты стратегии ведения больных должны стать для практического врача тем перечнем вопросов, на которых он будет строить свою долгосрочную работу с больным, при каждом визите сверяя с ним свои действия.
В аналитическом докладе J.A. Obeso (университет Наварры, Памплона, Испания) был поднят вопрос о том, не пора ли пересмотреть положение о назначении терапии больным БП лишь после того, когда симптомы болезни начинают существенно влиять на повседневную жизнь, социальную и трудовую активность. Современное понимание патогенеза заболевания и данные многочисленных нейровизуализационных исследований позволяют говорить о том, что пресимптоматический латентный период БП от начала гибели нейронов до клинической манифестации и диагноза в среднем длится 6-7 лет. При этом клиническое прогрессирование ранней стадии БП относительно быстрое: ухудшение оценки двигательного дефицита по шкале UPDRS за первый год составляет 8-10 баллов. В связи с этим ранняя терапия может давать существенный положительный эффект как в непосредственной, так и отдаленной перспективе. Поскольку потеря нейронов и дофаминовый дефицит приводят к функциональным изменениям в базальных ганглиях, реорганизации их функционирования, раннее вмешательство может усилить физиологические механизмы компенсации дефекта. Данные исследований DATATOP, ELLDOPA, TEMPO, CALM-PD и REAL-PET подтверждают такое предположение о болезнь-модифицирующем влиянии ранней терапии. Некоторые препараты (ингибиторы МАО, прямые агонисты дофаминовых рецепторов) оказывают и некоторое нейропротекторное действие. Во всяком случае, имеются и теоретические, и практические причины для пересмотра стратегии в пользу инициации терапии уже в момент диагноза независимо от выраженности наблюдаемого дефекта и прогнозируемого прогрессирования клинической картины.
Помимо моторных проявлений (брадикинезия, ригидность, тремор, постуральная нестабильность), больные БП страдают от расстройств автономной регуляции (проблемы с мочеиспусканием, запоры, ортостатическая гипотензия), психиатрических проблем (депрессия, тревога, деменция, расстройство сна) и др. H. Reichmann (Дрезден, Германия) продемонстрировал очевидные преимущества терапии прямыми агонистами (в частности, прамипексолом) в отношении всего комплекса проблем – как моторных, так и немоторных, с общей положительной оценкой изменения качества жизни больных БП. Воздействие на дофаминовые рецепторы третьего типа позволяет купировать такое расстройство, как ангедония, на которое в повседневной практике обычно обращают мало внимания. Наряду с депрессией, наличие ангедонии существенно снижает качество жизни в связи с негативным или уплощенным восприятием больным своей болезни и отношений между собственной личностью и окружающим миром. Кроме этого, некоторые прямые агонисты могут положительно влиять на тазовую дисфункцию при БП.
В последние годы возрос интерес неврологического сообщества к синдрому беспокойных ног – очень распространенной, но в большинстве случаев не распознаваемой патологии, которая существенно влияет на качество жизни, приводя к расстройствам сна и, как следствие, негативно влияя на трудовую и социальную активность. Однако только небольшая часть больных нуждается в постоянной терапии, у большинства пациентов расстройство может носить преходящий характер и широко варьировать в своих проявлениях. При синдроме беспокойных ног различные препараты могут производить значительный эффект, прежде всего малые дозы леводопы (что может быть хорошим подтверждением предполагаемого диагноза), но возникновение вскоре феномена аугментации (усиление проявлений и распространение их не только на вечерние, но и утренние и даже дневные часы) существенно ограничивает такую терапию. В докладе J. Winkelmann (Институт психиатрии Макса Планка, Мюнхен, Германия) было подчеркнуто, что лучшим средством для долгосрочной терапии являются прямые агонисты дофаминовых рецепторов в приемлемых малых дозах (прамипексол, ропинирол). В частности, прамипексол в ряде клинических испытаний показал не только прекрасный эффект и хорошую переносимость, но и отсутствие феномена аугментации, что важно в долгосрочной перспективе.
Возвращаясь к проблеме нейропротекции при болезни Паркинсона (БП), следует остановиться на новом перспективном подходе – применении нового поколения ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) – препарате расагилине. Хотя этот препарат пока не доступен на украинском фармацевтическом рынке, полученные доказательства его эффектов могут быть рассмотрены в контексте принципиальных положений о лечебных подходах. Результатом необратимой блокады МАО является повышение экстрацеллюлярного содержания эндогенного дофамина в полосатом теле, что частично объясняет достоверный эффект препарата как при ранних стадиях болезни (монотерапия), так и умеренном или выраженном действии в отношении моторных флуктуаций у больных с осложнениями леводопного лечения. Fabricio Stocchi (Рим, Италия) на симпозиуме, посвященном расагилину, подчеркнул, что клинические данные показывают отсутствие потенциальной серотониновой токсичности, ранее присущей этому классу препаратов. Более того, препарат может безопасно применяться совместно с антидепрессантами, что важно в связи с частой сопутствующей депрессией (более 40% больных). Расагилин не дает промежуточных токсических метаболитов в виде амфетаминов и метамфетамина, характерных для прежнего поколения ингибиторов МАО. Вместе с тем классовое свойство этой группы замедлять развитие болезни доказано в исследовании TEMPO и подтверждается в продолжающемся исследовании
ADAGIO. Это делает препарат простым и обоснованным решением в стратегии лечения БП, особенно на ранних этапах болезни. В то же время при развитых, осложненных стадиях БП препарат демонстрирует эффективность даже при одновременном применении с ингибиторами катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), продлевая действие леводопы и сокращая длительность периодов «выключения». Werner Poewe (Инсбрук, Австрия) считает расагилин очень перспективным препаратом для рутинного применения как на ранних, так и поздних стадиях БП, тем более, что простой однократный способ его приема повышает склонность больных к такой терапии. Однако многое из указанного выше относится и к первому поколению препаратов-ингибиторов МАО, которые в настоящее время доступны пациентам в Украине (препарат на основе селегилина – Элдеприл, Сеган, юмекс) и, на наш взгляд, незаслуженно обделены вниманием врачей. Эти препараты обладают как нейропротекторным потенциалом, так и симптоматическим эффектом на разных стадиях заболевания, поэтому должны шире использоваться как базовый элемент лечебной стратегии.

Болезнь Альцгеймера и деменции
Весьма примечательно, что в европейской неврологической традиции болезнь Альцгеймера (БА) и иные по происхождению деменции не рассматриваются как экзотика или пограничное, больше относящееся к прерогативе психиатров состояние. Однако деменции и БА по морфологии, патогенезу, течению и дефекту являются типичными нейродегенерациями (снижение когнитивных функций – неврологический дефицит). Большинство деменций возникает вследствие сугубо неврологических заболеваний и процессов, начиная с цереброваскулярных заболеваний и заканчивая посттравматическими состояниями, демиелинизирующими процессами, гидроцефалиями или обменными процессами (В₁₂-дефицит, соматогенные интоксикации и др.).
На конгрессе EFNS когнитивным нарушениям было посвящено 87 публикаций, БА – 69. При этом освещались разные вопросы: от распространенности и клинической структуры (этиологии различных видов деменции) до особенностей проявлений и течения, а также терапии этих состояний. Принципиально важными представляются два момента. Во-первых, это проблема распознавания и диагностики. В отечественной неврологической практике квалификация неврологами состояния когнитивной недостаточности или деменции как синдрома все еще является некой экзотикой. На наш взгляд, проблема лежит скорее в процедурной плоскости. Вряд ли кто-либо сегодня будет отрицать неврологическую сущность явления – достаточно понимания этого компонента при сосудистых заболеваниях мозга (последствия инсульта), тяжелых травмах или инфекциях, сочетании с прогрессирующими нейродегенерациями (БП и др.). Однако как отдельная диагностическая категория деменция продолжает быть «невидимой». Это можно объяснить отсутствием практики рутинного применения стандартного диагностического инструментария, например шкалы MMSE (Mini Mental State Examination, Folstein et al., 1976). Все, кто знаком с этой шкалой, понимают ее сугубо неврологическую структуру: оценка функций памяти, гнозиса, праксиса, речи, то есть присущих элементов неврологического статуса, в совокупности составляющих понятие «когнитивные функции». И если для других неврологических функций привычной является оценка качества симптомов и их выраженности, то для когнитивных функций невролог пользуется лишь «общим впечатлением», не измеряя его в каких-либо величинах.
Решение проблемы чрезвычайно простое: ввести обязательную оценку по шкале MMSE как часть обследования неврологического статуса во всех случаях, особенно имеющих отношение к ситуации (возрастные изменения, наличие очевидной патологии, диффузно охватывающей нервную систему, и др.). Если в результате врач увидит цифру менее 25 баллов из 30 возможных, он автоматически «увидит» деменцию, так же как и «мягкую когнитивную недостаточность», определяемую как существенное снижение функции памяти (соответственно возрастным нормам), но при относительном сохранении остальных когнитивных функций (ориентация, праксис, гнозис, планирование повседневных действий и т. п.). Безусловно, существуют и иные, более специфические инструменты: опросники, тесты, шкалы для оценки деменции и ее типов, но это уже следующий уровень диагностики – специализированный. На этапе выявления феномена достаточно рутинного применения MMSE. В подтверждение стоит лишь отметить, что практически во всех представленных на конгрессе работах клинического плана, посвященных деменции, в качестве основного инструмента, квалифицирующего состояние когнитивных функций у пациентов, использовалась шкала MMSE.
Вторым моментом, заслуживающим внимания, являются терапевтические опции – стратегии длительного ведения больных с деменцией. На сегодня свою эффективность в отношении комплекса симптомов, сопровождающих деменцию, продемонстрировали две группы препаратов – ингибиторы ацетилхолинэстеразы и мемантин (антагонист NMDA-рецепторов, обеспечивающих глутаматергическую трансмиссию в мозге).
Первому лечебному подходу был посвящен сателлитный симпозиум, спонсируемый компанией Novartis. А. Nordberg (Каролинский университет, Швеция) проанализировал фармакологические свойства трех главных представителей группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ) – донепезила, галантамина и ривастигмина. Первые два являются ингибиторами АХЭ, а последний также блокирует бутирилхолинэстеразу. Их спектр действия на ферменты различен, как и воздействие на регуляцию генов, экспрессирующих фермент. В выступлениях С. Ballard (Лондон, Великобритания) и H. Forstl (Мюнхен, Германия) были освещены результаты испытания новой формы доставки ингибиторов АХЭ – пластырей, содержащих ривастигмин. Это новая и перспективная во всех отношениях форма лечения: ее эффекты не уступают трехкратному применению капсулированных форм препарата, достигается равномерный уровень дозы в течение суток, а сама форма применения чрезвычайно удобна для пациента и ухаживающих за ним. Кроме того, постоянство воздействия обеспечивает лучший исход при длительном наблюдении.
В отношении мемантина (симпозиум, спонсированный компаниями Lundbeck и Merz) появились новые данные не только в отношении эффективности (улучшение качества повседневной жизни больных БА, положительное воздействие на такие специфические стороны болезни, как поведенческие отклонения, возбуждение и агрессивность), но и модификации течения болезни. При этом следует отметить, что речь идет об умеренных и выраженных стадиях заболевания. В докладах D. Wilkinson (Саутгемптон, Великобритания) и R. Schmidt (Грац, Австрия) приведены очень убедительные данные, согласно которым длительное (от 6 до 12 мес) лечение мемантином демонстрирует превентивный эффект в отношении прогрессирования заболевания, углубления дефекта в когнитивной сфере, общего функционирования. Клинический эффект подтверждается и данными по метаболизму глюкозы в мозге и результатами морфометрии отдельных участков мозга при нейровизуализации. При этом есть основания предполагать уже не только симптоматический, но и нейропротекторный эффект, замедляющий нейродегенерацию.
Обсуждался и перспективный в отношении модификации течения болезни подход – антиамилоидная терапия. В настоящее время препараты, снижающие уровень β-амилоида (Flurizan), проходят третью фазу клинических испытаний, и есть надежда, что скоро появится еще один патогенетически оправданный подход к терапии этой неуклонно прогрессирующей нейродегенерации.
В ряде работ, представленных на конгрессе, обсуждался вопрос о диагностике типа деменции (альцгеймеровская, фронтотемпоральная, сосудистая и т. п.). Изучалась роль таких факторов, как степень артериальной гипертензии, уровня холестерина, состояние паращитовидных желез, обмена витамина В₁₂. В итоге, очень трудно разграничить виды деменции по традиционным факторам риска, в частности сосудистым. Складывается впечатление, что разные типы деменции объединяются наличием у них общих факторов риска, помимо возрастного вектора. В конце концов, установление самого факта дементирующего состояния и степени деменции формирует общую лекарственную стратегию, рассмотренную выше. В комплексе терапии в большей или меньшей степени может быть акцентирован компонент, традиционно относящийся к мерам вторичной профилактики при цереброваскулярной патологии, – антиагреганты, гипотензивная терапия и статины. В отношении профилактики дементных расстройств при сосудистых заболеваниях головного мозга эти меры уже хорошо себя зарекомендовали, поэтому все большее количество авторов склоняется к мысли о целесообразности такой тактики в любом случае деменции независимо от ее нозологической принадлежности. При этом серьезным обоснованием является представление о некоем континууме состояний, одновременно содержащих признаки и дегенеративного, и сосудистого процессов, обусловливающих подавляющее большинство наблюдаемых деменций.

Подводя итоги увиденного и услышанного на конгрессе EFNS, следует отметить, что общая тенденция европейской неврологии заключается в уточнении и развитии стандартов в подходах к диагностике и лечению с постоянным контролем не только их эффективности в симптоматическом смысле, но и обеспечения высокого качества жизни, что так же важно, как и величина того или иного дефектного состояния или симптома. Вместе с тем наблюдается стойкий интерес к новым разработкам и идеям, готовность внедрять новое, при этом не забывая о старых и проверенных подходах, что представляется вполне приемлемым и для отечественной неврологии.