Влияние антибиотикорезистентности на клинический исход пациентов с внебольничной пневмонией

Внебольничная пневмония (ВП) – широко распространенное в мире заболевание. Смертность от ВП даже в индустриально развитых странах составляет 6-8%. Существует прямая корреляция между смертностью и возрастом (в возрасте старше 30 лет риск смерти повышается на 3% с каждым десятилетием) и сопутствующей патологией (тяжелая сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких, хроническая болезнь почек).

Неадекватная антибиотикотерапия – один из основных факторов риска неблагоприятного течения и исхода ВП. «Неадекватная» означает позднее начало лечения (более чем через 8 ч после установления диагноза) и назначение антибиотиков, не перекрывающих спектр значимых патогенов.
Начиная с 1990 г. увеличивается резистентность всех значимых патогенов, в том числе наиболее важного возбудителя пневмонии пневмококка (S. pneumoniae) и представителей семейства Enterobacteriaceae (E. coli, K. pneumoniae). Раньше метициллинрезистентный S. aureus (MRSA) относили к типичным нозокомиальным патогенам, сегодня же появляется все больше сообщений в случаях внебольничной пневмонии, вызванной MRSA и отличающейся очень тяжелым течением.
Основная причина растущей резистентности состоит в увеличении потребления антибиотиков у амбулаторных условиях, для чего существует ряд причин. В некоторых странах антибиотики продаются без рецепта. Например, в Испании можно приобрести антибиотик без предварительной консультации с врачом; 88% испанских семей хранят антибиотики дома. Неправильная дозировка, слишком короткий курс лечения и назначение препарата не по показаниям (более 90% всех инфекций, леченных антибиотиками, являются вирусными) приводят к неэффективности антибиотикотерапии и способствуют селекции резистентных штаммов.
В странах, где антибиотики отпускаются только по рецепту, например в Италии и Германии, эти препараты часто назначают в неадекватных ситуациях. Хотя у детей доминирующей причиной заболеваний являются вирусные инфекции, высокая настороженность со стороны врачей приводит к раннему использованию антибиотиков. Это согласуется и с поведением родителей, которые не могут отличить вирусные инфекции от бактериальных, требующих антибиотикотерапии.
Чрезмерное лечение противоинфекционными препаратами способствует развитию резистентности физиологичной бактериальной флоры в желудочно-кишечном тракте и в дыхательных путях. Эти микроорганизмы могут мутировать в опасные патогены, представляющие угрозу для макроорганизма. Кроме того, резистентные колонизирующие бактерии способны передавать свои гены резистентности другим видам бактерий. Непатогенные стрептококки в верхних дыхательных путях могут передавать приобретенную резистентность патогенному пневмококку; лечение такой пневмонии представляет трудную клиническую задачу.
Еще одной проблемой является применение антибиотиков в растение- и животноводстве. В 1990-х годах антибиотики использовали в большом количестве для предотвращения порчи и оптимизации продуктивности. В организме людей, употребляющих такие растительные продукты, антибиотики накапливаются со всеми вытекающими последствиями. Массовое использование гликопептидов в животноводстве связано с увеличением распространенности ванкомицинрезистентного энтерококка (VRE), потребление хинолонов в птицеводстве – с селекцией мультирезистентных сальмонелл. В последние годы надзор за использованием антибиотиков в этих отраслях стал очень строгим, что, тем не менее, не привело к значимым изменениям уровня резистентности микроорганизмов у человека.
Так как существует четкая корреляция между потреблением антибиотиков и развитием резистентности, очевидна необходимость в ограничительной позиции относительно назначения этих препаратов. По последним данным, снижение использования антибиотиков в некоторых странах сопровождалось значительным уменьшением резистентности.

Антибиотикорезистентность: клиническое значение
Основой терапевтического действия антибактериальных препаратов является подавление жизнедеятельности возбудителя инфекционной болезни в результате угнетения более или менее специфичного для микроорганизмов метаболического процесса. Угнетение происходит в результате связывания антибиотика с мишенью, в качестве которой может выступать либо фермент, либо структурная молекула микроорганизма.
Антибиотикорезистентные микроорганизмы могут влиять на течение заболевания и смертность у пациентов с внутрибольничной пневмонией различными путями. Ниже рассмотрены наиболее значимые при ВП патогены.

Пневмококк (Streptococcus pneumoniae)
Хотя производные пенициллина до сих пор не утратили свое значение, в некоторых регионах мира (США, Южная Африка, Япония, Испания) более 70% всех изолятов устойчивы к пенициллину. В большинстве случаев имеют место штаммы с низким уровнем резистентности (минимальная подавляющая концентрация, МПК, 1-2 мг/л). При назначении достаточно высоких доз пенициллина неэффективность лечения встречается редко. Напротив, резистентность к цефалоспоринам (особенно к цефуроксиму) является значимой для прогноза пациента. Важное значение имеет низкая биодоступность цефалоспоринов после употребления внутрь.
«Новые» фторхинолоны, активные в отношении S. pneumoniae, такие как левофлоксацин, моксифлоксацин и гатифлоксацин (но не ципрофлоксацин, неэффективный против пневмококков), являются высокоэффективными бактерицидными препаратами с широким спектром показаний у амбулаторных пациентов. Тем не менее риск резистентности к фторхинолонам предсказывать трудно, так как последняя развивается в два независимых этапа. На первом этапе мутации приводят к снижению чувствительности к фторхинолонам, которое не влияет на результаты лечения; на втором этапе развивается полная резистентность. В прошлом году зафиксирована вспышка пневмонии, вызванной мутантным S. pneumoniae, полностью резистентным к фторхинолонам, что сопровождалось резким увеличением смертности.
Следует помнить, что офлоксацин, ципрофлоксацин и другие «старые» фторхинолоны имеют относительно высокие МПК и показатель неудач терапии.
С увеличением частоты назначения макролидов отмечается рост резистентности пневмококка in vivo к этим препаратам. Тем не менее, в случае макролидов резистентность не коррелирует с увеличением смертности пациентов.
В исследовании Apsa и соавт., проведенном в Испании в 1999-2000 гг. у пациентов с внебольничной пневмонией, смертность достоверно не различалась при устойчивых и чувствительных к макролидам штаммов патогенных микроорганизмов.
В проспективном исследовании Song и соавт. участвовали 128 пациентов с пневмонией, вызванной S. pneumoniae, резистентным к пенициллину, макролидам или цефалоспоринам. При этом было отмечено, что только лечение макролидами не повлияло на клинический исход больных. Возможное объяснение этого феномена состоит в способности макролидов даже в субингибирующих концентрациях уменьшать выработку пневмолизина – одного из важнейших факторов вирулентности пневмококка (Fukuda et al., 2006).
При тщательном анализе единичных сообщений о неудачах лечения внегоспитальной пневмонии макролидами (Kelley et al., 2000; Fogarty et al., 2000; Lonks et al., 2002., Musher et al., 2002) было установлено, что ни одному из пациентов, которым назначались макролиды, они не были показаны в качестве монотерапии из-за наличия отягчающих факторов (пожилой возраст, сопутствующие заболевания, недавнее лечение антибиотиками), при которых должен назначаться другой класс антибиотиков.
Наиболее важным фактором в развитии резистентности S. pneumoniae является лечение тем же препаратом в предыдущие 4 недели.
Вакцинация противопневмококковой вакциной признана самым эффективным методом для сдерживания распространения резистентности. Так, после регистрации шестивалентной коньюгированной пневмококкой вакцины в США заболеваемость пневмококковой пневмонией снизилась с 30,2 до 13,1 на 100 тыс. населения, при этом распространенность штаммов S. pneumoniae, резистентных к макролидам, снизилась с 9,2 до 2,9 на 100 тыс. населения.

Атипичные патогены (Mycoplasma spp., Chlamydophila spp., Legionella spp.)
Атипичные возбудители – микоплазмы, хламидии, легионеллы – природно устойчивы к бета-лактамам. В этой связи вызывают интерес результаты метаанализа 18 двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований по изучению эффективности бета-лактамных антибиотиков и препаратов сравнения (макролиды, кетолиды, фторхинолоны), включавших 6749 пациентов, у большинства из которых наблюдалась нетяжелая ВП (Blosser-Middleton et al., 2003). Суммарный относительный риск неэффективности терапии составил 0,97, что не позволило выявить каких-либо преимуществ между двумя группами препаратов. Однако в подгруппе больных с легионеллезной пневмонией (n=75) применение макролидов привело к достоверному снижению частоты случаев неэффективной терапии ВП по сравнению с бета-лактамами. Статистически значимые различия для M. pneumoniae и C. pneumoniae не выявлены. Согласно этим данным, при нетяжелой и среднетяжелой ВП у взрослых применение антибиотиков, активных в отношении атипичных патогенов, имеет преимущества перед бета-лактамами при лечении ВП, вызванных легионеллами, но при ВП другой этиологии обе группы препаратов по исходам эмпирической антимикробной терапии практически равнозначны.
Необходимо помнить, что легионеллезные инфекции могут развиваться двумя различными путями: самолимитирующаяся инаппарантная форма либо вариант с тяжелой симптоматикой и высокой летальностью. Пациентов с последней формой заболевания лечат в стационаре с назначением макролидов или фторхинолонов.

Энтеробактерии (Enterobacteriaceae)
Все большее распространение получают бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL), продуцируемые E. coli и Klebsiella pneumoniae. ESBL локализуются на плазмидах и гидролизуют большинство бета-лактамных антибиотиков – группы пенициллинов, цефалоспоринов I, II и III поколений (частично – IV поколения) и азтреонам. Кроме того, энтеробактерии, продуцирующие ESBL, часто устойчивы к другим классам антибиотиков, включая аминогликозиды и фторхинолоны.
Впервые бактерию, которая продуцировала фермент, разрушающий карбапенемы, выделили в Нью-Йорке несколько лет назад. В Европе патогены, продуцирующие ESBL, обычно выделяют у больных с инфекциями мочевыводящих путей. Наиболее важным фактором риска образования ESBL является чрезмерное использование цефалоспоринов; стандартное лечение в таких случаях – карбапенемы (эртапенем, имипенем, меропенем).

Синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa)
Во многих странах пневмония, вызванная синегнойной палочкой, наблюдается у амбулаторных пациентов с определенными факторами риска (пребывание в домах престарелых, предшествующее лечение кортикостероидами, риск аспирации, тяжелая ХОБЛ). Влияние резистентности на смертность продолжает обсуждаться. Считается, что патогенность P. aeruginosa определяется генетическими особенностями макроорганизма, а не резистентностью самой бактерии. При подозрении на инфекцию P. aeruginosa следует провести забор микробиологического образца с последующим определением антибиотикорезистентности. Лечение проводят на основании полученных результатов.
Представляют интерес данные Gillis et al. (2004) относительно эффективности азитромицина в лечении диффузного панбронхиолита, протекающего с персистирующей синегнойной инфекцией. Ранее была показана эффективность эритромицина в сравнении с новыми фторхинолонами при этом заболевании. Улучшение в течении заболевания отмечено в 67% случаев по сравнению с 22% больных, леченных фторхинолонами.
В разработанной системе in vitro изучено взаимодействие азитромицина и ципрофлоксацина с P. aeruginosa внутри биопленки. Ципрофлоксацин один не проникает в биопленку, и микроорганизмы внутри нее выживают несмотря на чувствительность к препарату. В присутствии азитромицина повышается проницаемость биопленки, что обеспечивает доступ ципрофлоксацина к P. aeruginosa, что в конечном итоге приводит к гибели патогена. Повышение проницаемости биопленки в присутствии азитромицина и других макролидов лежит в основе клинической эффективности комбинации их с фторхинолонами при панбронхиолите, ассоциированном с персистирующей инфекцией P. aeruginosa, чувствительной к «новым» фторхинолонам.

Выводы
Таким образом, резистентные патогены представляют важную проблему в современной антибиотикотерапии. Клиническое влияние на исход пациента различается для каждого патогена и каждого антибактериального препарата. Резистентность не всегда имеет негативные последствия – у некоторых микроорганизмов развитие резистентности de novo сопровождается уменьшением вирулентности, приводя к улучшению течения заболевания. Значимость резистентности следует определять индивидуально в каждой клинической ситуации и назначать лечение, адаптированное к этой ситуации. Решающий фактор в лечении – клинический ответ и течение заболевания, а не только результаты микробиологического исследования на чувствительность к антибиотикам.

Перевел с англ. Алексей Гладкий