Вакцинация против вируса папилломы человека: новый подход в борьбе против рака

Можно смело утверждать, что на сегодня в развитых странах из всех злокачественных заболеваний превентивные меры наиболее успешно предпринимаются относительно рака шейки матки. Считается, что за последние 50 лет обследование на атипичные клетки с использованием цитологического метода Папаниколау (Пап-мазок) на три четверти уменьшило заболеваемость раком шейки матки. Кроме того, на сокращение заболеваемости раком шейки матки повлияли такие факторы, как неуклонное снижение рождаемости населения (в меньшей степени) и улучшение качества питания (диеты по западному типу) – понимание населением важности употребления в пищу свежих овощей и фруктов. Предупреждение рака легких посредством прекращения курения все еще далеко от цели – сокращения заболеваемости на 80%, а обследование мужчин и женщин с целью выявления других новообразований дали скромные результаты по сокращению числа случаев рака.

Несмотря на все достижения, цитология имеет существенные ограничения. Современные метаанализы, охватывающие только исследования, исключавшие человеческий фактор, указывают на то, что средняя чувствительность цитологической методики по обнаружению цервикальной внутриэпителиальной неоплазии (CIN) или инвазивного рака шейки матки составляет 51%, а ее средняя специфичность – 98% [16]. Главной проблемой в проведении тестов с использованием Пап-мазков является высокая частота получения ложноотрицательных результатов. Приблизительно одну треть ложноотрицательных диагнозов можно приписать ошибочной интерпретации мазков и две трети – недостаточному количеству собираемых мазков, а также плохому качеству их изучения [5]. Ложноотрицательные диагнозы имеют серьезные медицинские, финансовые и юридические последствия. Особенно остро эта проблема стоит в Северной Америке, где ложноотрицательные результаты исследования мазков являются наиболее частой причиной судебных разбирательств вследствие ошибочности медицинских диагнозов.
Цитологический метод основан на высокосубъективной интерпретации морфологических отклонений, а также зависимости метода от оптимального количества собранных образцов. Кроме того, изучение мазков – это очень кропотливая рутинная работа, что неизбежно приводит к ошибкам в интерпретации.
В последнее время достигнуто понимание причинной зависимости инфекции от конкретных генотипов (так называемые типы высокого риска, или онкогенные типы) вируса папилломы человека (ВПЧ) и рака шейки матки [12], появился новый принцип в исследованиях по обнаружению и предупреждению CIN и рака шейки матки. В настоящее время для вторичного предупреждения (скрининга) развития этих патологий используют цитологический тест, а для повышения точности ранней диагностики – тест на ДНК онкогенных типов ВПЧ, который может также использоваться в качестве вторичного теста (тест-фильтрование) при получении цитологических результатов с минимальными отклонениями. Исследования вируса папилломы человека привели к существенному прорыву в разработке кандидатных вакцин с целью предупреждения ВПЧ-инфекции, а следовательно, и рака шейки матки.

Проблема рака шейки матки в мире
Рак шейки матки занимает второе место в мире по распространенности среди всех злокачественных новообразований у женщин – 10% случаев (исключая рак кожи немеланомного характера). Согласно статистическим данным только в 2002 г. было диагностировано 493 тыс. новых случаев инвазивного рака шейки матки, из них 83% – в развивающихся странах [3].
Согласно оценкам ежегодно в мире около 273 тыс. женщин погибают от рака шейки матки, из них три четверти – в развивающихся странах [3]. В целом существует корреляция между заболеваемостью и смертностью по всем регионам, однако некоторые регионы, например Африка, имеют непропорционально высокий индекс смертности.
Менее 50% женщин, проживающих в развивающихся странах и заболевших раком шейки матки, живут более пяти лет, в то время как в развитых странах эта цифра достигает примерно 66% [17]. Установлено, что рак шейки матки обычно поражает в первые годы постклимактерического периода тех женщин, которые много раз рожали.

ВПЧ-инфекция как необходимое условие для возникновения рака шейки матки
Было показано, что для возникновения рака шейки матки необходим основной причинный фактор – ВПЧ-инфекция [1, 6, 12, 19]. Такой вывод является уникальным для рака: до этого времени не было доказано, что для развития у человека этой патологии необходим причинный фактор, столь четко установленный в настоящее время. Некоторые из хорошо изученных факторов риска развития рака – курение для рака легких и хронический гепатит В для карциномы печени – вызывают мощные эпидемиологические ассоциации, но не представляют необходимых причинно-следственных связей. Рак легких может поразить человека, никогда не увлекавшегося курением и подвергавшегося минимальному риску со стороны неблагоприятной окружающей среды, а раком печени может заболеть человек, никогда не болевший гепатитом В. Установление причинной связи ВПЧ-инфекция – рак шейки матки порождает новые подходы к предупреждению рака шейки матки по двум направлениям: обнаружение ВПЧ-инфекции в качестве биологической субстанции, представляющей собой бессимптомный предвестник рака шейки матки, а также иммунизация против ВПЧ-инфекции с целью предотвращения возникновения подобных поражений.
Очевидно, что превентивные меры борьбы против ВПЧ-инфекции могут иметь даже большее значение в борьбе с раком, чем предотвращение других факторов риска развития этой патологии.

Определение ВПЧ-инфекции как основного фактора в этиологии рака шейки матки
Результаты ранних эпидемиологических исследований, полученных в 1960-1970-х гг. для цервикальных новообразований, указывали на необходимость создания модели инфекции, передаваемой половым путем, и мотивировали исследования по идентификации микробной субстанции либо субстанций, выступающих в роли этиологического фактора. Полученные на тот момент доказательства свидетельствовали, что инфицирование вирусом простого герпеса (HSV) может провоцировать заболевание раком. Несмотря на доказанность канцерогенности HSV как in vitro, так и in vivo, доказательная связь с раком шейки матки была преимущественно косвенной. В 1980-х гг. внимание постепенно переключилось на новый фактор – ВПЧ. Появление новых достоверных доказательств из области молекулярной биологии свидетельствовали о том, что инфицирование определенными типами этого вируса является основным этиологическим фактором рака шейки матки, передаваемым половым (контактным) путем. По данным ряда эпидемиологических исследований, относительные риски связи ВПЧ-инфекции с раком шейки матки измеряются дву- или трехзначными цифрами – это наиболее сильные корреляции, когда-либо полученные в эпидемиологии раковых заболеваний. ВПЧ-инфекция соответствует почти всем стандартным причинным критериям в эпидемиологии хронических заболеваний. Тот факт, что не все онкогенные типы ВПЧ приводят к раку шейки матки, вызывает предположение, что наличие самостоятельной ВПЧ-инфекции не является достаточным условием заболевания раком шейки матки, т. е. необходимы другие факторы.
В 1995 г. IARC отнесла 16 и 18 типы ВПЧ к классу канцерогенных для человека, а 31 и 33 типы ВПЧ – к возможно канцерогенным [12]. Такая классификация была сформирована консервативно, на основе имеющихся публикаций до 1994 г. В результате ее пересмотра (2005), кроме типов 16 и 18, было идентифицировано 13 новых канцерогенных, тропных к слизистой генотипов ВПЧ.

Этиологическая модель
Более 100 генотипов ВПЧ-инфекции были сведены в каталог по классификациям. Из них более 40 типов могут инфицировать слизистый покров верхнего отдела желудочно-кишечного тракта и аногенитальной области. Среди последних называют 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68 типы ВПЧ, которые имеют высокий онкогенный риск, обусловленный их частой связью с раком шейки матки на его преинвазивной стадии. Другие генитальные типы – 6, 11, 42-44 и некоторые другие – встречаются редко и относятся к типам с низким онкогенным риском либо к неонкогенным типам, вызывающим субклинические поражения или клинически остроконечные кондиломы, известные также как кондиломатозные высыпания (множественные) или простая кондилома (единичная).
На сегодня клинические, субклинические и латентные папилломавирусные инфекции – наиболее часто встречающиеся инфекции, передающиеся половым путем. Латентную генитальную ВПЧ-инфекцию обнаруживают у 5-40% сексуально активных женщин репродуктивного возраста [12]. Наиболее часто ВПЧ-инфекция встречается среди молодых женщин вскоре после начала сексуальной активности. Тенденция к постепенному снижению инфицирования ВПЧ отмечается к 40-50 годам, после чего для некоторых слоев населения наступает второй всплеск, за которым снова идет спад. Частота инфицирования резко снижается после пика в молодые годы, возможно, из-за накопленного иммунитета, который позволяет элиминировать инфекцию сразу после наступления половой активности. Второй возрастной пик распространения инфекции, возможно, отражает утерю первоначального иммунитета против тех типов ВПЧ, которыми были заражены женщины в более молодые годы, или некоторый эффект когорты (разная подверженность риску заражения ВПЧ последовательными возрастными группами по мере взросления). Большинство женщин, имеющих сексуальные контакты, в течение жизни могут заразиться ВПЧ. Большая часть таких инфекций может самопроизвольно элиминироваться до такой степени, что даже с помощью высокочувствительных анализов ее не удается обнаружить. Основная проблема заключается в том, что стойкая длительная инфекция онкогенными типами ВПЧ значительно увеличивает риск развития рака и CIN [1, 5].

ВПЧ-вакцинация как первичная превентивная мера против рака шейки матки
Первичные меры по предупреждению рака шейки матки осуществляются посредством предупреждения и контроля генитальной инфекции онкогенными типами ВПЧ. Имеющая государственное значение стратегия популяризации здорового образа жизни с информированием населения о предупреждении инфекций, передающихся половым путем, может оказаться эффективной в предупреждении генитальной ВПЧ-инфекции. Несмотря на то что рост кондилом можно контролировать путем лечения, консультаций и уведомления партнера больного, в настоящее время активное выявление больных с бессимптомной ВПЧ-инфекцией в качестве меры борьбы с раком не рекомендовано. Необходимы дальнейшие исследования для определения эффективности такой стратегии по предупреждению рака и ВПЧ-инфекции как таковой.

Принцип действия ВПЧ-вакцины
В настоящее время разрабатываются два основных типа ВПЧ-вакцин: профилактические вакцины для предупреждения ВПЧ-инфекции и связанных с ней болезней и лечебные вакцины, применяемые для вызова регресса предраковых поражений или ремиссии развившегося рака шейки матки. Последний тип не является первичной превентивной стратегией, поскольку заболевание уже развилось. Настоящий обзор представляет собой только наблюдение за прогрессом при применении профилактической вакцины.
Не содержащие ДНК вирусоподобные частицы (VLP), синтезирующиеся путем самосборки белков главного капсидного антигена L1 (или как L1, так и L2), вызывают мощный гуморальный ответ, связанный с выработкой нейтрализующих антител. Таким образом, VLP оказываются наиболее подходящими кандидатными иммуногенами для испытаний вакцины против ВПЧ. Даже с использованием электронных микроскопов VLP невозможно отличить от реальных вирусов. VLP также пригодны для использования в качестве антигенов, сорбируемых на микропластинах для иммуноферментного анализа с аффинной хроматографией, которые могут быть использованы для обнаружения и измерения гуморального ответа на ВПЧ. VLP-вакцины обеспечивают эффективность и безопасность испытаний в различных популяциях.

Ключевые вопросы вакцинации против ВПЧ
Вакцинация против ВПЧ, возможно, будет иметь наибольшее значение в развивающихся странах, на которые ежегодно приходится 80% мирового бремени рака шейки матки и где цитологические исследования часто оказываются неэффективными. Длительная защита от ВПЧ-16 типа способствует предупреждению половины всех случаев заболевания раком шейки матки. По мнению ученых, будущая вакцина должна включать, по меньшей мере, наиболее часто встречающиеся высокорисковые типы ВПЧ, однако до сих пор дискутируется количество типов, включаемых в качестве иммуногенов. Будет ли достигнут компромисс между количеством типов ВПЧ и силой и длительностью ответа по каждому конкретному типу? Каким образом будет достигаться доказательность эффективности для редких онкогенных типов?
В настоящее время ведутся дебаты относительно роли общественности и законодательных органов, а также источников финансирования исследований по тематикам, не включенным в исследования, финансируемые фармацевтическими компаниями.
Очевидно, что наиболее сложно будет правильно координировать стратегии и развитие схем сосуществования первичных (вакцинация) и вторичных (обследование-скрининг) мер в рамках борьбы с раком в различных странах. В последнее время возросло понимание государственными и здравоохранительными органами того, что рак шейки матки должен являться редким следствием ВПЧ-инфекции. Традиционный подход в онкологии, ориентированный на обнаружение цитологических признаков атипичных изменений клеток, трансформируется в подход, при котором главный профилактический акцент делается на обнаружении и блокировании ВПЧ-инфекции, передающейся половым путем. В этой новой концепции основной упор в профилактике делается не только на женщин, но и на их семьи и партнеров. Концепция опирается на всех, кто имеет представление о природе ВПЧ как канцерогена, а не на эпизодический опыт из жизни женщин. Тревога женщин по поводу значения ВПЧ-инфекции повсеместно недооценивается [9]. Здравоохранительные органы должным образом не подготовлены к информированию пациентов, даже при наличии у них знаний о диагнозе, ведении и контроле инфицирования вирусом папилломы человека.

Выводы
В заключение необходимо отметить, что, несмотря на всеобщий прогресс в уменьшении частоты заболеваемости раком шейки матки посредством цитологического обследования и выявления атипичных клеток, польза от проведенных исследований в основном заметна в странах с высоким и средним уровнями доходов. Рак шейки матки остается важной проблемой для здравоохранения в странах с низкими доходами населения, особенно в Африке и Латинской Америке. Следовательно, в этих регионах вакцинация против ВПЧ может достичь наибольшего значения в области профилактического здравоохранения.
Однако существует риск неправильного распределения средств, связанного с постоянным урезанием бюджета здравоохранения. Обнадеживающие результаты исследований относительно вакцинации против ВПЧ могут породить выжидательную тактику в предупреждении рака шейки матки посредством скрининга. Но такой подход может привести к сокращению бюджета, выделяемого для обследований с целью профилактики и обнаружения рака шейки матки, в мнимой надежде на то, что в ближайшее время будут найдены вакцины против ВПЧ и заболевание будет искоренено, т. е. отпадет необходимость в увеличении средств для модификации или поддержки программ обнаружения рака. Такой подход может нанести непоправимый вред, поскольку могут пройти десятилетия, прежде чем достаточное количество групп обследуемых, родившихся в одном и том же году, будет вакцинировано, и масштабы и интенсивность обследований на выявление раковых заболеваний будут ограничены. Конечно же, предполагается, что вакцина против ВПЧ будет эффективна против рака и длительна в плане защиты.
Для ученых, занимающихся проблемой борьбы против рака шейки матки, будет важно наблюдать прогресс в исследованиях вакцины в рамках постоянно меняющихся направлений в технологиях обследования с целью выявления рака с соблюдением сроков, в которые можно достичь пользы в области здравоохранения. Любое преждевременное послабление действующих мер по борьбе против рака шейки матки может привести к его активизации до недопустимых масштабов, имевших место в недалеком прошлом.

Литература
1. Bosch F.X., Lorincz A., Munoz N., Meijer C.J., Shah K.V. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer // J. Clin. Pathol. – 2002; 55:244-265.
2. Chellappan S., Kraus V.B., Kroger B., Munger K., Howley P.M., Phelps W.C. et al. Adenovirus E1A, simian virus 40 tumor antigen, and human Papillomavirus E7 protein share the capacity to disrupt the interaction between transcription factor E2F and the retinoblastoma gene product // Proc. Natl. Acad. Sci. – 1992; 89: 4549-4553.
3. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D.M. GLOBOCAN 2002: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide IARC CancerBase No. 5, version 2.0. Lyon: IARC Press; 2004.
4. Franco E.L. Primary screening of cervical cancer with human papillomavirus tests // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. – 2003; 31:89-96.
5. Franco E.L., Duarte-Franco E., Ferenczy A. Cervical cancer: epidemiology, prevention, and role of human papillomavirus infection // Can. Med. Assoc. J. – 2001; 164:1017-1025.
6. Franco E.L., Rohan T.E., Villa L.L. Epidemiologic evidence and human papillomavirus infection as a necessary cause of cervical cancer // J. Natl. Cancer Inst. – 1999; 91:506-511.
7. Goldie S.J., Grima D., Kohli M., Wright T.C., Weinstein M., Franco E. A comprehensive natural history model of HPV infection and cervical cancer to estimate the clinical impact of a prophylactic HPV-16/18 vaccine // Int. J. Cancer. – 2003; 106:896-904.
8. Goldie S.J., Kohli M., Grima D., Weinstein M.C., Wright T.C., Bosch F.X. et al. Projected clinical benefits and cost-effectiveness of a human papillomavirus 16/18 vaccine // J. Natl. Cancer Inst. – 2004; 96:604-615.
9. Harper D.M. Why am I scared of HPV // Cancer J. Clin. – 2004; 54:245-247.
10. Harper D.M., Franco E.L., Wheeler C., Ferris D.G., Jenkins D., Schuind A. et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial // Lancet. – 2004; 364:1757-1765.
11. Harro C.D., Pang Y.Y., Roden R.B., Hildesheim A., Wang Z., Reynolds M.J. et al. Safety and immunogenicity trial in adult volunteers of a human papillomavirus 16 L1 virus-like particle vaccine // J. Natl. Cancer Inst. – 2001; 93:284-292.
12. IARC Working Group. Human papillomaviruses. IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, vol. 64. – Lyon: International Agency for Research on Cancer; 1995.
13. Koutsky L.A., Ault K.A., Wheeler C.M. et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine // N. Engl. J. Med. – 2002; 347:1645-1651.
14. Lorincz A.T., Richart R.M. Human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cytology in cervical screening programs // Arch. Pathol. Lab. Med. – 2003; 127:959-968.
15. Munoz N., Bosch F.X., Castellsague X., Diaz M., de Sanjose S., Hammouda D. et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective // Int. J. Cancer. – 2004; 111:278-285.
16. Nanda K., McCrory D.C., Myers E.R., Bastian L.A., Hasselblad V., Hickey J.D. et al. Accuracy of the Papanicolaou test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic review // Ann. Intern. Med. – 2000; 132:810-819.
17. Pisani P., Parkin D.M., Bray F., Ferlay J. Estimates of the worldwide mortality from 25 cancers // Int. J. Cancer. – 1999; 83:18-29.
18. Thomas M., Matlashewski G., Pim D., Banks L. Induction of apoptosis by p53 is independent of its oligomeric state and can be abolished by HPV-18 E6 through ubiquitin mediated degradation // Oncogene. – 1996; 13:265-273.
19. Walboomers J.M., Jacobs M.V., Manos M.M., Bosch F.X., Kummer J.A., Shah K.V. et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide // J. Pathol. – 1999; 189:12-19.