Идиопатический фиброзирующий альвеолит: терминология, классификация, течение, обострение, спорные вопросы

В последние годы наблюдается постоянный рост заболеваемости идиопатическими альвеолитами. Длительные споры о существовании и обозначении этой распространенной патологии начинают стихать в связи с появлением четкого определения, патогенетических гипотез и схем ее лечения.
В 1933, 1935 и 1944 гг. L. Hamman и A. Rich первыми описали четырех молодых людей с симптомокомплексом быстропрогрессирующей одышки, мучительного непродуктивного кашля, периферическими отеками, гипоксией мозга с эпизодами бреда, синюшностью и лихорадкой. Эти случаи болезни привели к смерти больных в течение 2-6 месяцев. В дальнейшем подобную клиническую картину авторы наблюдали еще у пяти человек, погибших через 1-6 месяцев. При исследовании аутопсийного материала было установлено рассеянное паренхиматозно-фиброзное изменение в обоих легких (острый диффузный интерстициальный фиброз легких), заключающееся в разрушении стенок бронхов, бронхиол и легочных альвеол, в просвете которых находилось немного жидкости, а также эритроциты и «гиалиновые» клетки. Альвеолярный экссудат отсутствовал, плевральные полости были интактны.

Таким образом, при патогистологическом исследовании обнаруживался тяжелый пневмосклероз с нарушением структуры легких в виде чередования полей склероза и эмфиземы, что напоминало пчелиные соты (honeycomb lung – «сотовое» легкое). Вслед за описанными L. Hamman и A. Rich быстропрогрессирующими формами заболевания появились сообщения о хронических формах этого патологического процесса, длящегося в течение нескольких лет, в том числе с полисистемным поражением и сочетанием с другими заболеваниями. При описании новых случаев данной болезни L. Hamman и A. Rich сделали вывод, что болезнь может протекать хронически и часто у пожилых лиц. Другие авторы (G. Peabody, N. Rubin, J. Scadding и др.) отметили, что рассеянный паренхиматозный фиброз развивается медленно, а острые случаи, описанные Hamman и Rich, встречаются редко.
В 1990 г. аутопсийные препараты больных, описанные L. Hamman и A. Rich, были пересмотрены и оказалось, что морфологическая картина полностью соответствует критериям острой интерстициальной пневмонии (ОИП). В самостоятельную нозологическую единицу ОИП была выделена лишь в 1986 г. В современных руководствах ОИП рассматривается как заболевание, характеризующееся прогрессирующей дыхательной недостаточностью, в большинстве случаев приводящей к летальному исходу. Клиническая картина заболевания напоминает острый респираторный дистресс-синдром, однако при ОИП неизвестна причина заболевания и отсутствует вовлечение в процесс других систем организма (полиорганная недостаточность).
То, что L. Hamman и A. Rich описали болезнь у лиц мужского пола, по-видимому, не было случайностью, так как впоследствии это заболевание у мужчин стали регистрировать чаще, чем у женщин. По данным эпидемиологических исследований последних лет, распространенность идиопатического фиброзирующего альвеолита (ИФА), а речь идет именно об этом заболевании, варьирует в широких пределах: от 3-6 случаев до 20,2 среди мужчин и 13,2 среди женщин на 100 тыс. населения. Смертность от ИФА составляет 3,3 у мужчин и 2,5 у женщин на 100 тыс. населения. Средняя продолжительность жизни с момента установления диагноза составляет 28 месяцев.
За период 1995-2003 гг. показатели заболеваемости ИФА в среднем увеличились в 4 раза: в разных странах от 7 до 30 на 100 тыс. населения. Согласно статистическим прогнозам к 2020 г. интерстициальные болезни легких по количеству «потерь лет жизни» будут сравнимы с раком легкого. В большинстве случаев ИФА приводит к снижению качества жизни и инвалидизации, а стационарно-диспансерное ведение больных предусматривает дорогостоящие лечебно-диагностические мероприятия. В связи с этим прямые и непрямые медицинские затраты, обусловленные преждевременной смертью от ИФА, приносят значительный экономический и социальный ущерб .
Этиология ИФА до сих пор не известна, что стало оправдывать его современное название – «идиопатический». В настоящее время эпонимический термин «синдром Хаммена-Рича» применяется лишь как синоним острого течения ИФА, то есть диссеминированного заболевания легких неизвестной этиологии, которое характеризуется воспалением и фиброзом интерстиция, дезорганизацией структурно-функциональных единиц паренхимы легких, ведущих к рестриктивным расстройствам, нарушению газообмена и прогрессированию дыхательной недостаточности (Turners-Warwick et al., 1980).
Таким образом, ИФА – это патология преимущественно периферических отделов легких, характеризующаяся различной степенью интерстициального воспаления альвеолярного аппарата (лимфоциты, макрофаги, плазматические клетки), формированием фиброза вокруг альвеолярных ходов и «сотового» легкого. Со временем ИФА и многие другие заболевания, протекающие с поражением интерстиция, объединили под родовым названием «диссеминированные процессы в легких» (ДПЛ).
Однако за последнее десятилетие широкое распространение получило применяемое в англоязычной литературе понятие «интерстициальные заболевания легких» (ИЗЛ), использование которого представляется более корректным, нежели ДПЛ, так как клинико-рентгенологический синдром при ДПЛ преимущественно ориентирован на внешние проявления болезни (рентгенологически – легочная диссеминация, клинически – прогрессирующая одышка). В то же время ИЗЛ указывает не только на эти внешние признаки, но и на морфологические структуры, в которых развивается патологический процесс, то есть в межуточных пространствах или находящихся в них, принадлежащих к интерстициальной ткани, которая находится в паренхиме, образует строму, соединительнотканный и волокнистый скелет органа.
Однако термин «интерстициальные заболевания легких», претендуя на выражение сути проблемы, в некоторых случаях противоречит ей. Действительно, большинство заболеваний и синдромов, входящих в эту группу, характеризуется поражением интерстициальной ткани легких, однако это не означает, что другие структуры легочной паренхимы (альвеолярные клетки, выстилающие изнутри просвет альвеол, эндотелиальные клетки капилляров и др.) остаются интактными. Наконец, существует ряд заболеваний (альвеолярный протеиноз легких, микролитиаз легких и др.), при которых интерстициальная ткань практически не вовлекается в патологический процесс (особенно на ранних стадиях болезни).
Таким образом, определение «интерстициальный» в некоторых случаях не вполне корректно. В связи с этим ни одно из рассматриваемых понятий не является универсальным. Исходя из этого, представляется целесообразным использовать эти два понятия как синонимы, а предпочтение отдавать термину «интерстициальное заболевание легких», общепринятому в современной мировой литературе.
В свою очередь, понятие «фиброзирующий альвеолит», которое в 1964 г. предложил J. Scadding, адекватно отражает суть патологического процесса («фиброзирования»), наблюдающегося в паренхиме легких. Термин «альвеолит» характеризует место поражения (не только стенка альвеолы, но и сама альвеола) и воспаление (естественно, не бактериальное), в котором участвуют соответствующие клетки-эффекторы, приводящие к широкому спектру клеточной и тканевой дезорганизации. Определение «фиброзирующий» как нельзя лучше подчеркивает динамику этого заболевания и его исход. Понятие «идиопатический» вычленило этот патологический процесс из целой группы фиброзирующих альвеолитов известной природы и вызванных, как правило, экзогенными аллергическими, аллерготоксическими и токсическими агентами.
Как синоним ИФА в Великобритании используется понятие «криптогенный фиброзирующий альвеолит», а в американской литературе – «идиопатический легочный фиброз» (ИЛФ), который вряд ли можно считать удачным, так как этот термин указывает на то, что в легочной ткани имеется фиброз, развившийся по неизвестной причине. В то же время понятие «фиброз» – это не нозологическая форма, так же как и понятие «рубец» какой-либо природы. Следует напомнить, что патология человека вообще и легочных заболеваний в частности строится по нозологическому принципу. Это позволяет врачу индивидуализировать диагноз и более целесообразно ориентировать круг лечебных мероприятий. В то же время имеется ряд патологических процессов, которые, несмотря на нозологическую разнородность вследствие различной этиологии, а в ряде случаев при ее неизвестности (хроническое обструктивное заболевание легких – ХОЗЛ, бронхиальная астма – БА и др.) имеют общность во многих звеньях патогенеза, клинических проявлениях, исходах, а также в подходах к лечению (МКБ-10: J84.1 Другие интерстициальные легочные болезни с упоминанием о фиброзе; J84.9 Интерстициальная легочная болезнь неуточненная).
Итак, ИФА в процессе своего становления приобрел синонимы (ИЛФ, криптогенный фиброзирующий альвеолит, синдром Хаммена-Рича, болезнь Скедлинга и др.) и был сформулирован как хроническое, постоянно прогрессирующее заболевание неизвестной этиологии, морфологической основой которого является ОИП (кистозные изменения, фибропластические фокусы, вовлечение периферической части ацинуса, пятнистый тип распределения морфологических изменений).
Таким образом, морфологические изменения при ИФА, особенно в период обострения, включают сочетание картины ОИП и позднего (организующегося) диффузного альвеолярного повреждения (ДАП), то есть формирование гиалиновых мембран (гомогенные эозинофильные ленты, повторяющие контуры альвеол), реактивной гиперплазии альвеолоцитов II типа, замещение поврежденных эпителиальных клеток альвеол фибробластами и накопление коллагена (так называемая фибропролиферация). Полный набор указанных признаков наблюдается далеко не всегда, например в исследовании Enomoto T. et al. (2002) при наличии всех признаков ДАП ни в одном из описанных случаев не было выявлено гиалиновых мембран. В исследовании Hiwatari N. et al. (1994) при изучении биопсийного материала у больных с обострением ИФА были обнаружены гиалиновые мембраны (в 5 из 7 случаев), плоскоклеточная метаплазия бронхиолоальвеолярного эпителия (у 4 больных), фибриновые тромбы (у 1 больного).
Гены, кодирующие синтез цитокинов и их рецепторов, контролируются многочисленными транскрипционными факторами и регуляторными элементами, которые, как правило, не специфичны. Так, при ИФА на клетках эпителия бронхиол обнаруживается экспрессия Fas-лигандов, известных как маркеры апоптоза. Хотя апоптоз является необходимым компонентом клеточного цикла и рассматривается в основном как защитная реакция, при ИФА Fas-Fas-взаимодействия усиливают синтез медиаторов, стимулирующих фиброз: ИЛ-8, проколлагена и фибронектина.
Подобный генетический и морфологический «уклон» ИФА предопределил своеобразный патологический процесс в легких, развивающийся в ответ на неизвестный причинный агент, который вызывает стереотипную реакцию в легочной ткани: от интерстициального и альвеолярного отека через стадию альвеолита к интерстициальному фиброзу и формированию так называемого сотового легкого. В связи с этим ИФА следует рассматривать как единую нозологическую форму, клинические проявления и течение (острое, подострое или хроническое) которой зависят от выраженности экссудации и пролиферации легочной ткани. Выраженный отек легочной ткани – накопление в альвеолах серозной жидкости, альвеолярных макрофагов, десквамированных альвеолоцитов (десквамативная форма ИФА) – характеризуется острым течением (резкая одышка, лихорадка, двухсторонние крепитирующие хрипы, резко увеличенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Своевременное назначение адекватной дозы кортикостероидных препаратов приводит не только к быстрому улучшению состояния больных, но и нередко к полному их выздоровлению.
В случаях, когда экссудация выражена незначительно, преобладает пролиферация фибробластов, гиперсинтез коллагена, и уже с самого начала закладываются основы будущего интерстициального фиброза, болезнь проявляется незаметно возникшей, постепенно прогрессирующей инспираторной одышкой при умеренной физической нагрузке. Эта форма болезни в литературе получила название «муральной». При использовании лучевых методов исследования (рентгенография, компьютерная томография (КТ), в том числе высокого разрешения – КТВР) выявляется усиление легочного рисунка за счет интерстициальной ткани, преимущественно видимое в нижних легочных полях. В последующем формируется тяжистый пневмофиброз, прогрессирует дыхательная недостаточность.
При исследовании функции внешнего дыхания определяется классический рестриктивный синдром. По мере прогрессирования болезни нарастает гипоксемия, повышается давление в легочной артерии. При муральной форме ИФА морфологические изменения более глубокие, чем при десквамативной, так как поражаются не только альвеолярные клетки, но и эндотелий капилляров, а также базальные мембраны. Слабо выраженная экссудация за счет преобладания пролиферативного компонента делает эту форму заболевания рефрактерной к проводимой терапии и прогностически неблагоприятной.
Существует широкий спектр разных вариантов поражения интерстиция легких, близких к ИФА по клиническим и морфологическим признакам, названных хроническими идиопатическими интерстициальными пневмониями (ИП). Большой вклад в исследование патоморфологических изменений легких при ИП внесли A.A. Liebow и его последователи, в первую очередь A. Katzenstein и J. Myers, обозначившие морфологические ориентиры для 6 гистологических форм идиопатических ИП: обычной, десквамативной, неспецифической, облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией, лимфоцитарной, гигантоклеточной. Впоследствии в группу идиопатических ИП была включена криптогенная организующаяся пневмония, тогда как лимфоцитарную ИП стали относить к лимфоцитарным заболеваниям, а гигантоклеточную ИП – к поражениям легких, вызванных тяжелыми металлами (табл.).
Заметим, что понятие «интерстициальной пневмонии», взятое из классификаций A.A. Liebow и D.E. Smith (1968), а также A. Katzenstein et al. (1998), не вполне ясно для нас, так как термин «пневмония» используется нами для обозначения острого инфекционного заболевания, при котором обязательным компонентом патологического процесса является поражение респираторных структур легкого с экссудацией в просвет альвеол. При ИФА же в интерстициальной ткани развивается фиброзирующий воспалительный процесс, инфекционный генез которого весьма сомнителен. Кроме того, подразделение ИП согласно A. Katzenstein et al. на «обычную», «десквамативную», «острую» и «неспецифическую» не совсем понятно. Связано это с тем, что в ней, во-первых, нарушен классификационный принцип: ОИП – это клиническое понятие, характеризующее течение болезни, а остальные три формы отражают морфологические особенности. Во-вторых, использование данной морфологической классификации в широкой клинической практике сегодня практически невозможно, так как гистологическая верификация того или иного варианта течения ИФА пока остается малодоступной для подавляющего большинства лечебных учреждений и НИИ.
В то же время приведенная классификация привлекает своей простотой и акцентированием внимания на клиническом течении идиопатических ИП, зависящих от типа морфологических изменений в легких.
При отсутствии морфологической верификации диагноз ИФА высоко вероятен при наличии четырех больших диагностических критериев и как минимум трех малых.
Большие диагностические критерии:
· исключение других ИЗЛ, вызванных приемом лекарственных средств, экспозицией вредных факторов внешней среды, системными заболеваниями соединительной ткани;
· изменения функции внешнего дыхания, включающие рестриктивные изменения и нарушение газообмена;
· двухсторонние ретикулярные изменения в базальных отделах легких с минимальными изменениями по типу «матового стекла» по данным КТВР;
· по результатам трансбронхиальной биопсии или бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) нет признаков, свидетельствующих об альтернативном заболевании.
Малые диагностические критерии:
· возраст >50 лет;
· постепенное появление диспноэ при физической нагрузке;
· длительность заболевания >3 месяцев;
· инспираторная крепитация в базальных отделах легких.
Конечным итогом диагностического поиска при ИФА является установление первичного идиопатического характера легочных изменений с определением гистологического варианта болезни. Методы визуализации, особенно КТВР, оказывают огромную помощь в выявлении обострений ИФА. Характерными находками считаются «новые» паренхиматозные затемнения по типу «матового стекла», реже по типу консолидации, возникающие на фоне изменений, типичных для ИФА (нерегулярные линейные тени, кистозные просветления, дезорганизация легочной паренхимы, тракционные бронхоэктазы). Более того, КТВР может использоваться для оценки эффективности терапии. Показано, что снижение площади «матового стекла» на 30% от первоначального у большинства больных сопровождается приростом форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) на 10%. Это служит косвенным подтверждением того, что симптом «матового стекла» отражает обратимый компонент легочного повреждения при ИФА – активность альвеолита. Была обнаружена прямая корреляция площади «матового стекла» с морфологической активностью воспалительной инфильтрации в интерстиции легких (r=0,66; р<0,01).
Таким образом, воспалительную реакцию (альвеолит) в интерстиции легких, КТВР-эквивалентом которой является «матовое стекло», следует считать точкой приложения кортикостероидов, особенно для больных с десквамативной формой ОИП. Другим диагностически важным признаком можно считать распространенный интерстициальный фиброз и как выражение конечной стадии его развития – кистозно-буллезную перестройку легочной ткани («сотовое» легкое). КТВР-признаки «сотового» легкого во многом сопоставимы с фибропластическими изменениями в паренхиме легких, представленными очагами грубого фиброза с образованием овальных и щелевидных структур. Кроме того, КТВР-мониторинг позволяет получить информацию о нарушениях легочной гемодинамики, включая легочную гипертензию. Таким образом, взаимосвязь признаков ИФА, обнаруживаемых на КТВР, с изменениями на территории интерстиция делает КТВР методом, сопоставимым по значимости с биопсией легких, считающейся золотым стандартом диагностики ИФА. Применение КТВР перспективно и для мониторинга ИФА с определением прогноза и эффективности лечения.
Чрезвычайно перспективным направлением диагностики в пульмонологии вообще и при ИФА в частности является исследование газового состава выдыхаемого воздуха и биохимического спектра его конденсата. Однако при этом золотым стандартом диагностики все же является гистологическая верификация легочных биоптатов. В то же время представляют интерес сообщения о наличии связи между проведением хирургической биопсии легких у больных с предполагаемым ИФА и обострением, а также снижением выживаемости. До сих пор не известно, ухудшает ли прогноз само оперативное вмешательство либо имеет место систематическая ошибка вследствие отбора больных для проведения манипуляции.
Собранные таким образом гистологические и КТ-данные, характеризующие распространенность «свежих» паренхиматозных затемнений, имеют чрезвычайную клиническую значимость. В исследовании Kuvano K. и соавт. (2002) летальность больных с диффузными паренхиматозными затемнениями составила 100%, мультифокальными – 50%, периферическими – 17%. Таким образом, прогноз больных с обострением ИФА очень неблагоприятен, а госпитальная летальность, по данным некоторых исследований, колеблется от 53 до 86% (в среднем 75%). Большинство больных в опубликованных работах находились на искусственной вентиляции легких. Основной причиной смерти больных с обострением ИФА была острая дыхательная недостаточность.
Принципиальным шагом вперед по унификации данной патологии стала разработка Международного соглашения по ИФА (Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement, 2000) ведущими экспертами Европейского респираторного общества и Американского торакального общества. Авторы этого соглашения пришли к заключению, что ОИП представляет собой гистопатологический паттерн, который следует отождествлять с «идиопатическим легочным фиброзом» (согласно принятой у нас терминологии – ИФА). Паттерны таких форм, как десквамативная интерстициальная пневмония, респираторная бронхиолитассоциированная интерстициальная болезнь легких, облитерирующий бронхиолит с организующей пневмонией, а также неспецифическая, лимфоцитарная и острая интерстициальная пневмонии должны рассматриваться в качестве отдельных нозологических форм и исключаться из группы пациентов с ИФА.
В любом случае прогноз таких больных очень неблагоприятен. По данным крупных эпидемиологических исследований, средняя выживаемость больных ИФА составляет около 3 лет, а выживаемость в течение 5 лет – около 30%. Наиболее частой причиной смерти является дыхательная недостаточность (40%), сердечная недостаточность (14%), бронхогенная карцинома (10%), ишемическая болезнь сердца (10%), легочные и внелегочные инфекции (7%), тромбоэмболия легочных артерий (3%) и др.
Положение больного оказывается очень сложным еще и потому, что для течения ИФА характерно неуклонное прогрессирование одышки и дыхательной недостаточности, похудание больных и развитие осложнений в виде легочной артериальной гипертензии, легочного сердца и гипоксемической комы. Пневмоторакс является редким осложнением (не более 1%) и наблюдается только на стадии «сотового» легкого (исход как мурального, так и десквамативного вариантов болезни). Еще реже (0,5%) у больных выявляются плевральные экссудаты. В финальных стадиях ИФА описаны эмболии легочной артерии, которые могут стать непосредственной причиной летального исхода.
Вполне закономерно, что в зависимости от особенностей течения заболевания стали выделять острые и хронические формы ИФА. Острый вариант ИФА, как уже было сказано выше, встречается довольно редко и характеризуется молниеносным развитием симптомов заболевания, быстро прогрессирующей дыхательной недостаточностью, выраженной гипоксемией и развитием легочной артериальной гипертензии. Летальный исход наступает в течение 2-3 месяцев от начала болезни. Хронический агрессивный вариант течения ИФА также отличается быстро прогрессирующей симптоматикой болезни, тяжелой дыхательной недостаточностью. Смерть наступает в течение года от начала заболевания. Хронический персистирующий вариант течения характеризуется не столь быстрым прогрессированием клинических симптомов. Продолжительность жизни в среднем составляет 4-5 лет. И, наконец, хронический медленно прогрессирующий вариант отличается медленным нарастанием симптомов болезни и продолжительностью жизни около 10 лет.
Несмотря на преобладающее хроническое и прогрессирующее течения, болезнь все равно может осложняться эпизодами усугубления симптоматики не связанных с инфекцией дыхательных путей, эмболией ветвей легочной артерии, декомпенсацией сердечной деятельности и другими известными осложнениями. Указанные эпизоды острого ухудшения течения ИФА было предложено обозначать как «обострение».
Для определения обострения ИФА предложены следующие критерии:
· нарастание одышки в течение 1-го месяца;
· появление новых диффузных изменений на рентгенограмме легких;
· снижение РаО₂ на 10 мм рт. ст. и более;
· отсутствие связи обострения с инфекционными факторами и сердечной недостаточностью.
По данным исследования Katzenstein A., Myers J. (1998), вероятность развития обострения у больных с ИФА составляет около 9% в течение 1-го года.
Причины обострения ИФА, как правило, остаются неизвестными. Так, в большинстве исследований, посвященных данной проблеме, предпринимались все диагностические попытки для исключения респираторных инфекций, сердечной недостаточности, но причинный фактор обострения так и не был найден. Все же иногда можно проследить связь развития обострения ИФА с причинным фактором. В исследовании Kamp D.W. (2003) у 3 из 11 больных обострение ИФА развилось после выполнения инвазивных диагностических процедур (хирургической биопсии легких или проведения БАЛ). Ассоциацию инвазивных процедур с обострениями у больных ИФА подтверждают описания единичных клинических случаев, в которых отмечено развитие обострений ИФА после проведения хирургической биопсии и резекции легких, а также БАЛ.
В исследовании O. Nsshiyama и соавт. (2001), в котором были проанализированы исходы больных с ИЗЛ после хирургической биопсии легких за 10-летний период, выявлена довольно высокая ранняя летальность больных ИФА через 30 дней после биопсии – 16,7%. В то же время летальность больных с другими ИЗЛ после биопсии легких составляла 1,7%. В данном исследовании в 80% случаев причиной смерти больных ИФА после биопсии стало острое повреждение легких. С учетом таких причинно-следственных связей некоторые эксперты считают, что проведение инвазивных диагностических манипуляций – опасное мероприятие у больных с ИФА, за исключением некоторых случаев, когда высок риск инфекционных или онкологических осложнений. Среди возможных причин обострения ИФА некоторые исследователи отмечают использование противоопухолевых лекарственных средств, лучевую терапию, отмену или быстрое снижение доз противовоспалительных препаратов.

Список литературы находится в редакции.