Современный взгляд на применение системных антигистаминных препаратов для лечения острых аллергозов

Согласно статистическим данным на сегодня аллергическими заболеваниями, при которых иммунная реакция организма сопровождается повреждением собственных тканей, страдает около 10% населения земного шара.
По данным Национального научно-практического общества скорой медицинской помощи за последние три года число вызовов по поводу острых аллергических заболеваний в целом по Российской Федерации возросло на 18%. При этом их частота в различных регионах составляет от 1 до 5% всех случаев выездов бригад скорой медицинской помощи.
Своевременная диагностика и эффективная терапия этих заболеваний очень важна в связи с высоким риском развития угрожающих жизни состояний.

Анафилактическая реакция – это аллергическая реакция немедленного типа (І тип реакций по классификации Кумбса), возникающая в результате контакта антигена с сенсибилизированным организмом и вызываемая IgE и IgG.
Анафилактоидная реакция – это аллергическая реакция, имеющая клинически сходную с анафилактической реакцией симптоматику, но недостаточный иммунологический механизм.

Типы аллергических реакций
В целом выделяют четыре типа аллергических реакций по Кумбсу.
• Анафилактическая реакция (І тип) характеризуется увеличением в сыворотке титра IgE, высвобождением медиаторов воспаления, развитием аллергической реакции немедленного типа. P.L. Lieberman (1999) по частоте встречаемости в клинике выделил такие анафилаксии, как крапивница и отек Квинке, одышка, чувство нехватки воздуха, нарушение сознания, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, диарея, сжимающие боли в животе, гиперемия кожных покровов, чувство прилива крови, отек верхних дыхательных путей, головная боль, ринит, боль за грудиной, судороги. У людей, склонных к анафилактическим реакциям, в иммунограмме наблюдается преобладание T-хелперов ІІ типа над Т-хелперами І типа, они чаще других болеют вирусными и бактериальными заболеваниями.
Цитотоксические реакции (ІІ тип) характеризуются увеличением в плазме крови титра IgG и IgM. Эти иммуноглобулины связываются с антигенами в тканях и органах, образуя комплекс антиген-антитело, что в дальнейшем приводит к возникновению аутоиммунных заболеваний: аутоиммунного тиреоидита, орхита, панкреатита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, гемолитической анемии и т. д.
• Иммунокомплексные реакции (ІІІ тип) характеризуются увеличением в плазме крови титра IgG и IgM, которые не связываются с антигенами в тканях и органах, свободно циркулируют в крови, вызывая сывороточную болезнь.
• Реакции гиперчувствительности замедленного типа (ІV тип) возникают при патологической активации макрофагов, приводящей к «тотальному» фагоцитозу. Такой тип реакций характерен для ветряной оспы, краснухи, демиелинизирующих заболеваний и т. д.
На сегодня отсутствует единый подход к ведению пациентов с острыми аллергозами. Остаются также открытыми вопросы относительно того, в каком случае, каких дозах и какую группу системных антигистаминных препаратов следует назначать таким больным и почему.
Под острыми аллергозами понимают заболевания, в основе которых лежит повреждение тканей, вызванное иммунными реакциями немедленного типа с экзогенными аллергенами.
Выделяют ряд нозологических единиц острых аллергозов.

Аллергический ринит
Аллергический ринит (АР) является одним из самых распространенных заболеваний у детей и взрослых. Он определяется как воспалительное заболевание слизистой оболочки носа, развивающееся под влиянием разнообразных аллергенов. АР сопровождается такими симптомами, как заложенность носа, ринорея, зуд в полости носа, приступы чихания, а также головная боль, нарушение обоняния и проявления конъюнктивита. Все это негативно отражается на различных аспектах жизни пациента. Так, выраженные клинические симптомы АР существенно влияют на работоспособность, успеваемость и концентрацию внимания, ограничивают физическую активность больного. В основе развития АР лежит IgE-опосредованная аллергия, сопровождающаяся воспалением слизистой оболочки носа различной интенсивности.
Главными участниками аллергического воспаления являются тучные клетки, эозинофилы, лимфоциты, базофилы и эндотелиальные клетки. Участие этих клеток определяет раннюю и позднюю фазы аллергической реакции. Гистамин является главным медиатором, продуцируемым тучными клетками при сезонном и круглогодичном воздействии аллергена, однако появлению симптомов могут способствовать и другие медиаторы, такие как лейкотриены, простагландины и кинины, взаимодействующие с нервными и сосудистыми рецепторами.
Доказано, что у 30-40% пациентов с АР в последующем развивается бронхиальная астма (БА) – заболевание, имеющее хроническое течение с периодически возникающими обострениями и приводящее к социальной дезадаптации. С другой стороны, АР достаточно часто ассоциируется с такими заболеваниями, как БА, атопический дерматит, аллергические заболевания верхних дыхательных путей. Практически у 80-90% детей с БА наблюдается АР. Такая тесная взаимосвязь между этими двумя нозологическими единицами дает основания некоторым врачам рассматривать эти два заболевания как единую болезнь. В связи с этим раннее выявление АР и назначение рациональной адекватной терапии не только предотвращает развитие тяжелых форм заболевания, но и предупреждает возникновение БА.
В зависимости от особенностей клинического течения и обострений болезни, связанных с временами года, выделяют несколько видов АР. Обычно АР классифицируют как круглогодичный и сезонный. У подростков и взрослых выделяют еще и профессиональный АР. В развитии круглогодичного АР ведущая роль принадлежит аллергенам домашней пыли, особенно клещам домашней пыли. Определенное значение имеют аллергены домашних животных (собаки, кошки), тараканов, пера, пуха, а также некоторых видов плесени. Для круглогодичного АР характерно более постоянное наличие клинических симптомов, которые отмечаются на протяжении всего года. Сезонности, как правило, не наблюдается. Наиболее частыми и типичными клиническими симптомами при хроническом течении круглогодичного АР является заложенность носа, наиболее выраженная ночью, которая приводит к нарушению сна, снижению обоняния и слуха. Пациенты в таких случаях вынуждены прибегать к частому приему сосудосуживающих капель, длительное и бесконтрольное применение которых, наоборот, утяжеляет течение АР, а в некоторых случаях приводит к развитию медикаментозного ринита.
Особенностью сезонного АР является периодичность обострений. Клинические симптомы сезонного АР проявляются из года в год в одно и то же время и имеют четкую связь с периодом цветения определенных видов растений. Наиболее выраженные симптомы сезонного АР отмечаются при максимальной концентрации пыльцы растений и наблюдаются, как правило, утром (между восходом солнца и 9 часами), а также в сухую ветреную погоду. Сезонный АР вызывает пыльца деревьев (ольха, береза, лещина, дуб и др.), при этом первый пик заболеваемости приходится на апрель–май. Пыльца злаковых трав (тимофеевка, овсяница, ежа сборная, костер, райграс, лисохвост, мятлик, рожь) вызывает второй пик заболеваемости сезонного АР – с июня по август. Пыльца сорных трав (лебеда, полынь, амброзия и др.) также провоцирует развитие сезонного АР, которое наблюдается в летне-осенний период года.
Течение АР усугубляют воздействие неспецифических факторов (холодный воздух, табачный дым), а также вирусы и инфекции. Иногда у пациентов с АР наблюдается искривление носовой перегородки и полипы, которые утяжеляют течение болезни.
Аллергический конъюнктивит (АК) – это необычная воспалительная реакция слизистой глаза – конъюнктивы – на обычные воздействия, которые не вызывают реакций у большинства людей. АК возникает при повышенной, генетически заложенной чувствительности организма к тому или иному веществу. АК нередко сочетается с АР, БА, дерматитом. АК может начинаться остро нестерпимым зудом век, жжением под веками, светобоязнью, слезотечением с выраженным отеком и гиперемией конъюнктивы. Однако чаще он протекает хронически, доставляя в течение многих лет беспокойство больным. При этом наблюдается умеренное жжение век, незначительное отделяемое, периодически зуд век. Нередко многочисленные упорные жалобы на неприятные ощущения сочетаются с незначительной клинической картиной, что вводит в заблуждение врачей и затрудняет диагностику.
АК относятся к числу широко распространенных заболеваний, отражая общую распространенность аллергии. Считается, что примерно каждый 4-5-й человек имеет те или иные проявления аллергии. Аллергические заболевания являются частой причиной потери учебного и рабочего времени. Отмечено, что у городских жителей аллергия наблюдается в 3 раза чаще, чем у сельских; в детском возрасте аллергия встречается в 3 раза чаще среди мальчиков; женщины страдают аллергией в 2 раза чаще, чем мужчины. В зависимости от вызывающих АК аллергенов его симптомы могут носить сезонный характер или же быть круглогодичными. Сезонный АК чаще всего обусловлен чувствительностью пациента к пыльце трав, деревьев, сорняков или к плесневым грибам. Домашняя пыль, перхоть животных, средства бытовой химии, косметические и парфюмерные изделия, контактные линзы, лекарственные препараты являются частыми причинами круглогодичных АК. Хронические АК с периодами обострения могут возникать на продукты питания, особенно с консервантами и другими химическими добавками.

Крапивница
Крапивница – внезапно возникающее поражение части кожи с образованием резко очерченных округлых волдырей с приподнятыми эритематозными фестончатыми краями и бледным центром, сопровождающихся выраженным зудом. В некоторых случаях отмечается увеличение количества элементов сыпи в течение нескольких суток. Крапивница – одно из самых распространенных аллергических заболеваний, которому подвержены практически все возрастные категории. Согласно статистическим данным у 15-20% населения земного шара в течение жизни наблюдается, по крайней мере, один эпизод крапивницы. Значительное разнообразие этиологических факторов и разная степень реактивности организма человека определяют многообразие клинических форм крапивницы, лечение которой требует дифференцированного подхода.
Данное заболевание представляет собой своеобразную, чаще аллергическую, реакцию в ответ на различные раздражители и может являться единственным проявлением патологического процесса или одним из признаков какого-либо заболевания. Острая форма крапивницы часто возникает при воздействии внешних раздражителей (укус насекомых), влиянии физических факторов, в частности холода, солнечного света, реже тепла, при непереносимости ряда пищевых продуктов (мясные и рыбные продукты, консервы и др.), а также при назначении некоторых лекарственных препаратов. Это так называемая истинная, или экзогенная, крапивница, которую в зависимости от причинного фактора подразделяют на пищевую, бытовую, лекарственную, пыльцевую и другие формы.
Причинами хронической эндогенной формы крапивницы часто являются очаги хронической инфекции в организме человека, трудно поддающиеся лечению. Эта форма заболевания наблюдается при нарушениях обмена веществ, заболеваниях желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы (холецистит, хронический гепатит, дисбактериоз, описторхоз, лямблиоз), иногда у больных с почечной и печеночной недостаточностью, сахарным диабетом, при болезнях крови, злокачественных новообразованиях (лимфогранулематоз), кахексии, алкоголизме и наркомании, инфекционных заболеваниях (например, при гриппе), нарушениях со стороны женской половой системы, беременности. Тем не менее, несмотря на большой перечень нозологических единиц, на фоне которых развивается крапивница, в более чем 95% случаев даже при самом тщательном обследовании не удается выявить этиологический фактор. В связи с этим такие формы рассматриваются как хроническая идиопатическая крапивница (ХИК). Она чаще встречается у взрослых, клинически характеризуется появлением отека, эритемы и волдырей неизвестной этиологии, которые присутствуют постоянно, меняя локализацию, или возникают в виде рецидивов продолжительностью более 6 мес. Такие стойкие клинические симптомы не представляют угрозы для жизни пациента, однако могут приводить к утрате трудоспособности и существенно ухудшать качество жизни больных, вызывая значительный дискомфорт. У таких больных отмечают нарушения сна, повседневной активности, расстройства эмоциональной сферы, стремление к социальной изоляции, что связано с косметическими дефектами. Наибольшее беспокойство вызывает зуд кожи. Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что влияние симптомов ХИК на больного сопоставимо с таковыми проявлениями ишемической болезни сердца (J. Allergy Clin. Immunol, 1998).
Анафилактический шок (АШ) – выражение особой, повышенной, чувствительности организма к инородным субстанциям. В основе развития АШ лежит резкое снижение сосудистого тонуса под воздействием гистамина и других медиаторных субстанций. Вследствие расширения емкостной части сосудистого русла, представленного венами, развивается относительное снижение объема циркулирующей крови (ОЦК): возникает несоответствие между объемом сосудистого русла и ОЦК. Гиповолемия приводит к уменьшению обратного кровотока к сердцу и снижению давления наполнения сердца. Это ведет к уменьшению ударного объема сердца и артериального давления (АД). Снижению производительности сердца способствует и прямое нарушение сократительной способности миокарда. Характерным для АШ является отсутствие выраженной реакции симпатоадреналовой системы, чем во многом объясняется его прогрессивное клиническое развитие. При нетяжелом течении АШ у больного появляются оглушенность и артериальная гипотензия. Тяжелое течение АШ характеризуется коллапсом, потерей сознания, нарушением дыхания вследствие отека гортани, с развитием стридора или бронхоспазма, болью в животе, крапивницей, кожным зудом. Клиника развивается в течение часа после контакта с аллергеном, но чаще всего в течение первых 5 мин.

Лечение
С точки зрения определения объема необходимой лекарственной терапии на догоспитальном этапе оказания помощи и оценки прогноза острые аллергические заболевания можно сгруппировать следующим образом.
• Легкие:
– аллергический ринит (круглогодичный или сезонный);
– аллергический конъюнктивит (круглогодичный или сезонный);
– крапивница.
• Средней тяжести и тяжелые:
– генерализованная крапивница;
– отек Квинке;
– острый стеноз гортани;
– анафилактический шок;
– среднетяжелое и тяжелое обострение бронхиальной астмы.
Наибольшую настороженность при оказании медицинской помощи на догоспитальном этапе должны вызывать прогностически неблагоприятные случаи развития у пациентов угрожающих жизни состояний: тяжелый приступ БА (астматический статус), АШ, отек Квинке в области гортани, острый стеноз гортани.
При острых аллергических заболеваниях на догоспитальном этапе неотложная терапия ведется по следующим основным направлениям.
• Прекращение дальнейшего поступления в организм предполагаемого аллергена. Например, в случае реакции на лекарственный препарат, введенный парентерально, или при укусе (ужалении) насекомых: наложение жгута выше места инъекции на 25 мин (каждые 10 мин необходимо ослаблять жгут на 1-2 мин); удаление жала насекомого; к месту инъекции или укуса (ужаления) – лед или грелка с холодной водой на 15 мин; обкалывание в 5-6 точках и инфильтрация места инъекции или укуса 0,3-0,5 мл 0,1% раствора адреналина с 4,5 мл изотонического раствора хлорида натрия.
• Противоаллергическая терапия (антигистаминные препараты (АП) и глюкокортикоиды – ГК). Введение АП показано при АР, АК, крапивнице. Лучше всего использовать АП ІІІ поколения. Терапию глюкокортикоидами проводят при АШ и отеке Квинке (в последнем случае – препарат выбора): в/в вводят преднизолон (взрослым – 60-150 мг, детям – из расчета 2 мг на 1 кг массы тела). При генерализованной крапивнице или сочетании крапивницы с отеком Квинке высокоэффективен бетаметазон 1-2 мл в/м. При отеке Квинке для предупреждения влияния на ткани гистамина необходимо комбинировать АП ІІІ поколения (Телфаст) с глюкокортикоидами.
• Симптоматическая терапия. При развитии бронхоспазма показано ингаляционное введение β₂-агонистов короткого действия и других бронхолитических и противовоспалительных препаратов через небулайзер. Коррекцию артериальной гипотензии и восполнение ОЦК проводят с помощью введения солевых и коллоидных растворов (изотонического раствора хлорида натрия 500-1000 мл, гидроксиэтилированного крахмала 500 мл, полиглюкина 400 мл). Применять вазопрессорные амины (допамин 400 мг на 500 мл 5% глюкозы, норадреналин 0,2-2 мл на 500 мл 5% раствора глюкозы, доза титруется до достижения уровня систолического АД 90 мм рт. ст.) возможно только после восполнения ОЦК. При брадикардии возможно введение атропина в дозе 0,3-0,5 мг подкожно (при необходимости введение повторяют каждые 10 мин). При наличии цианоза, диспноэ, сухих хрипов показана кислородотерапия.
• Противошоковые мероприятия. При АШ больного следует уложить (голова ниже ног), повернуть голову в сторону (во избежание аспирации рвотных масс), выдвинуть нижнюю челюсть, удалить съемные зубные протезы. Подкожно вводят адреналин в дозе 0,1-0,5 мл 0,1% раствора (препарат выбора), при необходимости инъекции повторяют каждые 20 мин в течение часа под контролем уровня АД. При нестабильной гемодинамике с развитием непосредственной угрозы для жизни возможно в/в введение эпинефрина (адреналина). При этом 1 мл 0,1% раствора эпинефрина разводится в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия, вводится с начальной скоростью 1 мкг/мин (1 мл в мин). При необходимости скорость может быть увеличена до 2-10 мкг/мин. Внутривенное введение адреналина проводится под контролем частоты сердечных сокращений, дыхания, уровня АД (систолическое АД необходимо поддерживать на уровне >100 мм рт. ст. у взрослых и >50 мм рт. ст. у детей).
При выборе АП следует отдавать предпочтение препаратам ІІІ поколения, к которым относится Телфаст.
Телфаст (фексофенадин) – высокоэффективный блокатор H₁-гистаминовых рецепторов ІІІ поколения. Он выпускается в таблетках, покрытых оболочкой, дозировкой 30, 120 и 180 мг. Препарат высокоэффективен и имеет быстрое начало действия. Следует отметить, что фексофенадин был тщательно исследован в клинических условиях с применением наиболее современной методологии. Телфаст (замещенная бензолуксусная кислота) – активный метаболит терфенадина – является рацемической смесью двух фармакологически активных изомеров, не обладает антихолинергической или антиадренергической активностью, не оказывает влияния на центральную нервную систему и не проникает через гематоэнцефалический барьер. Телфаст не обладает седативным эффектом, что позволяет назначать его пациентам, деятельность которых требует повышенной концентрации внимания (машинисты, водители троллейбусов, трамваев, пилоты и др.).

Фексофенадин в клинических исследованиях
Исследование влияния фексофенадина в дозах до 240 мг на качество вождения и психомоторные реакции проводилось в сравнении с плацебо и клемастином – АП, обладающим седативным эффектом. В двойном слепом перекрестном исследовании в 6 группах принимали участие 25 здоровых добровольцев, которые получали в течение 5 дней различные дозы фексофенадина (60 мг 2 раза в сутки, 120 мг 2 раза в сутки, 120 мг 1 раз в сутки и 240 мг 1 раз в сутки), тавегила (2 мг 2 раза в сутки) или плацебо. Курсы лечения были разделены периодами без приема препаратов на протяжении 6 дней и более. На 1, 4 и 5-й дни каждого периода лечения испытуемые подвергались тесту вождения по шоссе и ряду тестов на психомоторные реакции. Кроме того, на 5-й день исследовалось действие принятого внутрь алкоголя (для достижения в крови его концентрации 50 мг/дл). Результаты для всех доз фексофенадина не отличались от плацебо, в то время как у добровольцев, получавших тавегил, наблюдалось значительное ухудшение выполнения указанных тестов. Прием алкоголя приводил к ухудшению выполнения тестов, но совместное использование алкоголя с фексофенадином не было хуже по сравнению с сочетанием алкоголя и плацебо. Это служит дополнительным доказательством отсутствия седативных эффектов у препарата Телфаст.
Влияние фексофенадина на дневную активность и психомоторные состояния изучалось Британским агентством по оборонным исследованиям и разработкам (в составе британского Министерства обороны, DERA) на 6 группах в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании. При определении чувствительности экспериментальных исследований для активного контроля использовался прометазин – АП, обладающий седативным действием. Шесть здоровых добровольцев получали в псевдорандомизированных рядах в течение 6 последовательных дней исследования фексофенадин (120, 180 или 240 мг), прометазин (10 мг) или плацебо (по 2 дня исследования).
Влияние на результаты пальцевого теста, задачи на зрительное внимание и концентрацию, а также объективную (множественный тест на потенциальную сонливость) и субъективную сонливость изучались за 1 ч до приема препаратов и через 8 ч после их применения. В отличие от прометазина ни одна из доз фексофенадина не воздействовала на психомоторные реакции и не вызывала проявлений сонливости в какое-либо время по сравнению с плацебо. Кроме того, в ряде проводимых исследований было доказано, что Телфаст не блокирует медленные калиевые токи и, следовательно, не вызывает изменений интервала QT на электрокардиограмме, что особенно важно для пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
Телфаст быстро всасывается при приеме внутрь, максимальная концентрация в плазме достигается через 1-3 ч. Длительность действия фексофенадина достигает 24 ч, что позволяет принимать его 1 раз в сутки. Это очень удобно для пациентов пожилого и старческого возраста, а также людей, ведущих активный образ жизни. Препарат выводится в неизмененном виде через желудочно-кишечный тракт (с желчью) и почки (с мочой), период полувыведения составляет 11-15 ч. Исследования, проведенные на пациентах из группы риска (пожилые, а также больные с нарушениями функции почек или печени), показали, что у них нет необходимости проводить коррекцию дозы. Фексофенадин можно назначать совместно с кетоконазолом или эритромицином без корректировки дозы каждого из препаратов.
Клинические исследования Телфаста показали, что препарат в дозе 120 мг 1 раз в сутки обеспечивает существенное подавление всех симптомов, опосредованных гистамином, существенно облегчает симптомы АР в течение часа после приема препарата, сопоставим по эффективности с цетиризином (10 мг/сут) при устранении симптомов сезонного АР. В ходе исследований также было определено, что Телфаст в дозе 180 мг 1 раз в сутки обеспечивает значительное облегчение симптомов ХИК, вызывает существенное снижение зуда, сокращает количество волдырей, уменьшает влияние ХИК на сон и обеспечивает нормальную дневную активность. Отмечено также, что Телфаст характеризуется более быстрым началом действия, чем лоратадин, на вызываемые гистамином волдыри и гиперемию.
Контролируемые исследования показывают, что переносимость фексофенадина сопоставима с таковой у плацебо при использовании доз вплоть до 690 мг 2 раза в сутки в течение 28 дней или 240 мг 1 раз в сутки в течение 12 мес. Никаких различий частоты побочных эффектов в подгруппах больных, ранжированных по полу, возрасту, расе или весу, отмечено не было. Фексофенадин не оказывал достоверного влияния на параметры жизнедеятельности, показатели ЭКГ и данные биохимических исследований. В клинических исследованиях не было отмечено никакого дозозависимого увеличения побочных эффектов. В частности не зарегистрировано увеличения побочных эффектов и в том случае, когда дозу препарата повышали от 120 мг до 180 мг 1 раз в сутки или же до 240 мг 2 раза в сутки. В контролируемых исследованиях не наблюдалось никакого дозозависимого увеличения частоты случаев сонливости при применении препарата в лечении сезонного АР и ХИК. В двойном слепом перекрестном исследовании, выполненном UK Defence Evaluation and Research Agency (DERA), Телфаст в дозах 120, 180 и 240 мг не вызывал изменений психомоторных реакций или проявлений сонливости по сравнению с плацебо. DERA считает, что Телфаст является препаратом выбора для лечения аллергий у лиц высококвалифицированного труда. Следует отметить, что фексофенадин очень хорошо переносится больными и может быть использован без таких специальных мер предосторожности, как корректировка дозы при назначении особым категориям пациентов.
Изучая проблему лечения острых аллергозов, можно сделать вывод, что ведущую роль в лечении таких больных играет применение системных АП. При этом следует отметить, что приоритетным является назначение АП ІІІ поколения, в частности препарата Телфаст.