Ревматоїдний артрит: вчора, сьогодні, завтра

Останнє десятиліття ознаменувалося істотним прогресом у з’ясуванні патогенетичних механізмів ревматоїдного артриту (РА) – захворювання, що розглядається як своєрідна модель хронічних запальних захворювань людини. Труднощі своєчасної діагностики РА зумовлені неспецифічністю його ранніх ознак, непомітним початком із повільним прогресом артриту, нестійким ураженням суглобів у дебюті захворювання. Зважаючи на це, пацієнти протягом багатьох місяців і навіть років не звертаються за допомогою до фахівців. Однак ретельний аналіз клінічної картини хвороби та раціональне використання можливостей сучасної лабораторно-інструментальної бази дає змогу в більшості випадків поставити правильний діагноз та своєчасно провести адекватне лікування.

Ревматоїдний артрит – хронічне прогресуюче системне захворювання сполучної тканини з ураженням суглобів, переважно дрібних, за типом ерозійно-деструктивного поліартриту і частим системним запальним ураженням внутрішніх органів. Термін «ревматоїдний артрит» у 1859 р. запропонував англійський лікар Геррод.
Зважаючи на значне поширення РА, що в різних країнах світу становить від 0,4 до 1,5%, це захворювання має непересічне медико-соціальне значення, оскільки за відсутності ефективного лікування призводить до швидкої інвалідизації і скорочення тривалості життя пацієнтів [4, 28].
В Україні поширеність РА становить 340 випадків на 100 тис. дорослого населення, причому хвороба вражає переважно людей працездатного віку (20-50 років), що призводить до частої і тривалої госпіталізації, а нерідко й до інвалідизації. Жінки хворіють на РА в 3-4 рази частіше, ніж чоловіки [14].
Етіологію РА досі остаточно не з’ясовано. Свого часу значну популярність отримала інфекційна теорія походження РА, проте дотепер немає переконливих даних на користь безпосередньої участі мікроорганізмів у розвитку РА. На рівні дискусії залишається питання щодо можливої участі вірусу Епштейна-Барр, що локалізується у β-лімфоцитах і здатний порушувати синтез імуноглобулінів [4, 15].
Важливу роль у розвитку РА відіграє спадкова схильність. Усе більше прихильників отримує гіпотеза, згідно з якою розвиток РА стимулюється активацією В-лімфоцитів у генетично схильному до цього захворювання організмі з гаплотипом класу II головного комплексу гістосумісності – HLA DR4, DW4, DW10 [25].
Останнє десятиліття ознаменувалося істотним прогресом у розшифровці патогенетичних механізмів РА.
Найсуттєвіші аспекти патогенезу РА [6, 30]:
• Судини синовії реагують на появу невідомого антигена й переробку його макрофагами підвищенням проникності та виходом за межі судинного русла активованих Т-лімфоцитів, що супроводжується підвищеною продукцією речовин міжклітинної взаємодії – цитокінів.
• При РА переважає продукція цитокінів із прозапальною деструктивною дією: фактор некрозу пухлини α (ФНП α), інтерлейкін-1 (ІЛ-1), інтерлейкін-6 (ІЛ-6), інтерферон γ (ІФ γ) та ін.
• Продукція цитокінів забезпечує хемотаксис і залучення до підсиновіальної тканини нових форменних елементів, що утворюють змішані Т-В-клітинні лімфоцитарні інфільтрати, які стали підставою для визначення РА як «незлоякісного лімфопроліферативного захворювання», що, на думку деяких дослідників-ревматологів, потребує ранньої активної (агресивної) терапії.
• В-лімфоцити через трансформацію у плазматичні клітини забезпечують продукцію антитіл; при РА – це антитіла до власного агрегованого γ-глобуліну (ревматоїдні фактори (РФ), які, потрапляючи в синовіальну рідину, фагоцитуються залученими фагоцитами), що, в свою чергу, можуть поглинатися макрофагами.
• Процеси клітинної взаємодії і фагоцитозу в синовії, прилеглих структурах і синовіальній рідині супроводжуються руйнуванням клітин, що призводить до викиду значної кількості біологічно активних речовин – цитокінів, простагландинів, металопротеїназ, посилюючи запалення і деструкцію суглобових тканин.
• Цитокінова стимуляція синовії, ендотеліальних клітин і фібробластів спричинює проліферацію синовіальної тканини, розростання капілярної мережі та колагенізацію. Порожнина суглоба зменшується, утворена грануляційна тканина (ревматоїдний панус) руйнує хрящ і вростає у субхондральну кістку, руйнуючи її, що рентгенологічно виявляється кістковими ерозіями. Отже, заміщення нормальних структур суглоба новоутвореною сполучнотканинною структурою призводить до деформації і порушення його функцій.
РА може дебютувати такими клінічними варіантами:
• поліартритом зі стійкими симетричними ураженнями суглобів, переважно дрібних суглобів кистей і стоп – у 52% хворих;
• моно- або олігоартритом із переважним ураженням крупних суглобів – колінних, гомілковостопних, променевозап’ястних – у 20% хворих;
• поліартритом, що перебігає за інфекційно-алергічним типом, тобто характеризується рецидивуючим, порівняно короткочасним і повністю оборотним захворюванням суглобів, – у 10% хворих;
• поліартритом із лихоманковим синдромом, але без ознак ураження внутрішніх органів (тривале підвищення температури до 38-39°С) – у 10% хворих;
• поліартритом із наявністю вісцеритів – у 8% хворих.
На початку РА найчастіше уражаються проксимальні міжфалангові й п’ястнофалангові суглоби, рідше – колінні, променевозап’ястні та інші суглоби. Якщо РА починається з ураження ліктьових, плечових, колінних суглобів, то одночасно або через кілька тижнів до процесу залучаються й дрібні суглоби кистей і стоп. У деяких хворих ураження крупних суглобів може переважати протягом кількох місяців і навіть років (моно-, олігоартрит), а потім з новими загостреннями уражаються й інші суглоби, і процес набуває типового для захворювання характеру.
Одним із найпоширеніших проявів РА є відчуття вранішньої скутості, яке може спостерігатися і при інших захворюваннях, наприклад системному червоному вовчаку (СЧВ). У деяких хворих скутість не перевищує 30-60 хв, в інших – зберігається протягом усього дня.
Больовий синдром при РА, як правило, наростає поступово, охоплюючи нові суглоби без послаблення больових відчуттів у місцях попереднього ураження; при цьому відзначається посилення болю вранці й зменшення до вечора і в першій половині ночі. При вираженому загостренні процесу болі в суглобах турбують і в нічний час, посилюючись при активних рухах. Болі можуть також виникати у спокої, характеризуючись стійкістю і згинальною контрактурою дистального міжфалангового суглоба. Загальновизнаним у циклічному перебігу РА є виділення суглобів ураження та виключення. До суглобів ураження належать (за частотою ураження):
• II і III п’ястнофалангові;
• проксимальні міжфалангові;
• променевозап’ястні та колінні;
• ліктьові й гомілковостопні.
Інші суглоби уражаються рідко.
Суглоби виключення:
• дистальні міжфалангові;
• перший п’ястнофаланговий суглоб (великого пальця кисті);
• проксимальний міжфаланговий суглоб мізинця.
У 1987 р. Американська ревматологічна асоціація запропонувала уточнений варіант діагностичних критеріїв РА [24] (табл.).
Запропоновані критерії є досить інформативними і можуть бути використані лікарем в амбулаторних умовах. Проте зайва «математизація» діагнозу, надання діагностичним критеріям не орієнтовного, а абсолютного значення, застосування їх поза загальним клінічним контекстом може призвести до грубих діагностичних помилок. Зважаючи на це, експерти АРА, крім «позитивних» критеріїв сформулювали «критерії виключення РА» [12, 16]:
• клінічні прояви ревматичної лихоманки (ревматизму) у вигляді мігруючого артриту, кардиту, особливо якщо вони супроводжуються підшкірними вузликами, кільцеподібною еритемою або хореєю;
• типовий для СЧВ висип (вовчаковий «метелик») і еволюція хвороби;
• значна концентрація вовчакових клітин у крові (4 і понад 1000 у двох препаратах);
• послаблення мускулатури потилиці, тулуба, носоглотки або стійка припухлість м’язів, притаманна поліміозиту або дерматоміозиту;
• склеродермічне ураження шкіри;
• клінічна картина подагри;
• клінічна картина інфекційного артриту;
• характерні ознаки хвороби Рейтера;
• клініко-рентгенологічні симптоми двобічного сакроілеїту й ураження хребта, характерні для хвороби Бехтєрева;
• наявність псоріазу у хворого або близьких родичів;
• захворювання кишечнику – ентероколіт, неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона.
У визначенні активності РА й динаміки його перебігу провідну роль відіграють лабораторні показники, до найхарактерніших із яких належать наявність у сироватці і синовіальній рідині РФ, синтез якого відбувається насамперед у плазматичних клітинах синовіальної оболонки. Зважаючи на це, на початку РА (протягом кількох місяців, рідше – років), особливо при відносно доброякісних формах перебігу хвороби, РФ може виявлятися лише в синовіальній рідині або у вільному вигляді, коли він визначається за допомогою латекс-тесту і реакції Ваалера-Роузе, або у вигляді включень у цитоплазму нейтрофілів (фагоцити). Надалі РФ виявляють у 70-80% випадків РА; при цьому висота титрів РФ у сироватці крові, як правило, корелює зі ступенем активності, швидкістю прогресування хвороби, а також наявністю позасуглобових проявів РА, вираженість яких корелює із РФ типу IgG, який входить до складу імунних комплексів і вважається відповідальним за розвиток васкулітів при РА. Діагностично значущими титрами РФ у сироватці крові є реакція Ваалера-Роузе – 1:32 і більше, для латекс-тесту – 1:20 і більше. РФ спостерігається у 5% здорових осіб і в 20-30% хворих на дифузні захворювання сполучної тканини (СЧВ, дерматоміозит, вузликовий поліартеріїт тощо).
Дослідження імунологічних порушень при РА відкривають значні перспективи для вдосконалення методів діагностики й розуміння клінічної гетерогенності хвороби, продовжуються пошуки нових адекватних методів, що відбиватимуть імунний статус при різних клінічних варіантах РА [6].
Для РА типова помірна нормохромна анемія, вираженість якої залежить від ступеня активності захворювання. У більшості хворих на РА виявляється збільшення ШОЕ, причому, як правило, спостерігається паралелізм між ступенями клінічної активності хвороби та збільшення ШОЕ. Здебільшого виявляється нормальна кількість лейкоцитів. Лейкоцитоз може виявлятися при суглобово-вісцеральних формах хвороби (особливо гіперпіретичній), у разі приєднання інфекції або лікування глюкокортикостероїдами. Іноді розвивається лейкопенія (при синдромі Фелті, лікуванні імунодепресантами тощо) [16].
У клінічній практиці широко використовуються неспецифічні біохімічні показники активності запального процесу:
• збільшення рівня α₂-глобулінів – ознака деструкції сполучної тканини і гострої фази процесу (норма – 8-9%);
• гіпергамаглобулінемія свідчить про підвищення активності й тяжкість процесу (норма – до 18%);
• збільшення фібриногену в крові пропорційно активності й тяжкості процесу (норма – 0,005 г/л);
• збільшення глікопротеїнів відповідно до тяжкості процесу:
– дифеніламінові реакції – у нормі 0,210 ОД;
– серомуцин – у нормі 0,75 г/л;
– гексози – в нормі 25 г/л;
• С-реактивний протеїн характерний для гострої фази процесу й відбиває його динаміку.
Тест ревматоїдної розетки буває позитивним приблизно в 70% випадків РА, проте не має специфічності, а відтак, і самостійного значення. Антинуклеарні антитіла виявляють у 30%, LЕ-клітини – в 5-10% випадків при тяжкому перебігу РА.
При дослідженні синовіальної рідини у хворих на РА виявляють підвищений уміст нейтрофілів, фагоцитів, пухкого муцинового згустку, низький рівень комплементу.
За допомогою біопсії синовіальної оболонки виявляють ранні ознаки запалення, але вона не дає змоги встановити диференційний діагноз. Таким чином, біопсія дає змогу виявити ознаки локальної патології, тоді як клінічна картина відбиває лише загальну реакцію організму на РА.

Одним із найнадійніших методів діагностики, оцінки ступеня тяжкості й динаміки розвитку патологічного процесу є рентгенологічний. Ранньою рентгенологічною ознакою ураження кистей і стоп є білясуглобовий (субхондральний) остеопороз. За наявності випоту суглобова щілина розширена, виникає нечіткість контурів суглобів. Ерозії (узури) суглобових поверхонь найчастіше виявляються на головках п’ясткових і плеснових кісток, особливо на голівці V плеснової кістки. Анкілози та підвивихи в суглобах є найпізнішими проявами РА, причому спочатку відбувається анкілозування кісток зап’ястка та передплесни.
За допомогою артросонографії (УЗД) на ранніх стадіях РА виявляють субклінічний синовіт, периартрикулярний набряк, гроноподібне потовщення синовіальної оболонки до 4-6 мм (панус) із вираженою васкуляризацією. На пізніх стадіях хвороби під час УЗД суглобів знаходять прогресивне зменшення висоти суглобових хрящів (при цьому товщина пануса сягає 10-12 мм (вираженість васкуляризації варіює), узурацію субхондральної кістки, фіброзування та анкілози. Стан субхондральної кістки (остеопенія, остеосклероз) за допомогою артросонографії оцінити неможливо [1, 16].
Метод магнітно-резонансної томографії (МРТ) має найвищу серед інструментальних методів чутливість щодо виявлення кісткових ерозій, остеонекрозів, оцінки стану хряща, сухожилків, м’язів, інших м’яких тканин, візуалізації кісткового мозку. Ці переваги особливо важливі при діагностиці раннього РА. Проте на сьогодні ще не стандартизовано методики з проведення та оцінки результатів цього дослідження, що становить значну проблему. Перший крок на шляху уніфікації МРТ-дослідження суглобів кистей при РА зроблено робочою групою EULAR OMERACT RAMRIS [15].
Під час термографічного дослідження суглобів у хворих на РА виявляються термоасиметрія, нерівномірна плямиста гіпертермія, що охоплює периартрикулярні тканини і суглоби залежно від вираженості проліферативно-ексудативних змін. При переважному ураженні дрібних суглобів кистей із наявністю виражених деформацій та анкілозів спостерігається симптом термоампутації.
Лікування хворих на РА має бути тривалим і комплексним із застосуванням різних груп лікарських засобів, локальної терапії, екстракорпоральних методів лікування, а за необхідності – хірургічної корекції суглобів, фізіотерапії, ЛФК, санаторно-курортного лікування, медичної і соціальної реабілітації [2, 8].
Вибір методу і схеми лікування насамперед залежить від клінічної форми РА і характеру його перебігу.
Прогресуючий перебіг РА вимагає тривалого (а іноді й довічного) застосування медикаментозного лікування, що може призвести до розвитку серйозних ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Крім того, при РА до патологічного процесу закономірно долучаються органи травлення, порушення функціонування яких істотно впливають на перебіг, лікування і прогноз основного захворювання [10, 23, 25, 35].
На початку РА, передусім при оліго- і моноартритах без вісцеритів, призначаються нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), які швидко впливають на запальний процес, переважно на суглобовий синдром, викликають зменшення запальних змін у суглобах і болю, таким чином забезпечуючи «терапію одного дня», істотно не впливаючи на прогресуючий деструктивний процес у суглобах [3, 5, 21].
Ацетилсаліцилова кислота в добовій дозі 4-6 г має анальгетичну дію, зменшує вранішню скутість, позитивно впливає на динаміку лабораторних показників запалення. Проте часті побічні ефекти з боку ШКТ (диспепсичні явища, гастралгія, ознаки кровотечі) нерідко вимагають відміни препарату, що істотно обмежує його використання у хворих на РА.
Похідні пірозалонового ряду (бутадіон, фенілбутазон, бутазолідон) характеризуються вираженою протизапальною і анальгезуючою дією. Бутадіон застосовується тривалим курсом 0,45-0,6 г на добу. Недоліками препарату є його подразнююча дія на слизову оболонку шлунка і здатність викликати у деяких хворих лейкопенію аж до агранулоцитозу, затримку рідини, гематурію. З огляду на це при лікуванні бутадіоном слід обмежувати споживання солі та води, періодично (1 раз на 2 тижні) проводити аналіз крові і сечі, стежити за станом ШКТ. У клініці можуть використовуватися комбіновані препарати бутадіону і амідопірину – пірабутол і реопірин, що випускаються в драже та ампулах для внутрішньом’язових ін’єкцій. Через зазначені вище причини ці препарати все рідше застосовуються в клінічній практиці.
Виражену протибольову і протизапальну дію мають препарати пропіонової кислоти: ібупрофен у добовій дозі 1,2-1,6 г в 3-4 прийоми, напроксен – 0,5-0,75 г в 2-3 прийоми, кетопрофен – 0,2-0,3 г в 2-3 прийоми, а також трамадол (таблетки по 50 мг, ампули 5% – 2,0) у добовій дозі 150-300 мг.
Для зниження ризику виникнення гастродуоденальних ускладнень НПЗП слід приймати після їди, запивати рідиною (водою, соком із нейтральною або слабколужною реакцією), а в разі появи симптомів шлункової диспепсії, що не усуваються гастропротекторами, препарат необхідно відмінити, замінивши його на інші засоби з менш вираженими побічними ефектами.
За необхідності тривалого лікування НПЗП доцільно використовувати комплексний препарат диклофенаку натрію і мізопростолу, який характеризується протизапальною і противиразковою дією, що особливо важливо для хворих на РА з обтяженим виразковим анамнезом.
За частотою побічних ефектів з боку ШКТ (у міру їх наростання) НПЗП можна розташувати таким чином: селективні НПЗП, ібупрофен, вольтарен, індометацин, піразолонові препарати, ацетилсаліцилова кислота, що необхідно враховувати під час розробки оптимальної схеми лікування.
При анамнестичних даних про наявність ерозивно-виразкових змін з боку ШКТ слід уникати використання стандартних (неселективних) НПЗП, віддаючи перевагу селективним (мелоксикам, німесулід) і специфічним (целекоксиб) інгібіторам ЦОГ-2 [22, 29].
Проте виявилося, що значне пригнічення ЦОГ-2 може сприяти розвитку серцево-судинних ускладнень (включаючи інфаркт міокарда) та інсульту внаслідок протромботичного ефекту, зумовленого зниженням продукції судинного простацикліну й недостатнім антитромбоцитарним ефектом. Зважаючи на це, слід обережно призначати високоселективні НПЗП хворим із серцево-судинними ризиками. Отже, якщо наприкінці XX століття при лікуванні РА НПЗП більшу увагу приділяли ускладненням з боку ШКТ у вигляді НПЗП-гастропатій, то на початку XXI століття – серцево-судинним [11, 17].
Відносно новим НПЗП є ацеклофенак, що характеризується високою протизапальною активністю і доброю переносимістю. Ацеклофенак і його головний метаболіт 4-гідроксиацеклофенак переважно інгібують ЦОГ-2. Однак малі метаболіти диклофенаку пригнічують обидва ізоензими ЦОГ, тому співвідношення ЦОГ-2:ЦОГ-1 в ацеклофенака таке само, як і у неселективних НПЗП. Таким чином, ацеклофенак, пригнічуючи індуцибельну ЦОГ-2, інгібує медіатори запалення (прозапальні простагландини (ПГ Е2). У той же час у дослідженні in vitro було показано, що ацеклофенак також пригнічує інтерлейкін-1β (ІЛ-1β) і ФНП α, знижує експресію молекул адгезії у нейтрофілах людини [11]. Лікувальна доза препарату становить 200 мг на добу, підтримуюча – 100 мг на добу.
Потенційну здатність зменшувати побічну дію НПЗП на слизову оболонку ШКТ мають донатори NO, які беруть участь у реалізації механізмів захисної дії простагландинів. У перспективі це дає підстави для створення препаратів, збагачених NO (NO-НПЗП), які будуть більш безпечними, ніж традиційні медикаментозні засоби цієї групи [19, 37].
Найвираженіший протизапальний ефект мають кортикостероїди, проте ризик розвитку цілої низки ускладнень (остеопороз, асептичний некроз кісток, патологічні переломи, укривання виразками слизової оболонки ШКТ, розвиток кортикостероїдозалежності та ін.) обмежує їх застосування в клінічній практиці.
Показання для призначення кортикостероїдів хворим на РА:
• висока активність патологічного процесу;
• неефективність НПЗП;
• суглобово-вісцеральна форма РА, що перебігає з гарячковим синдромом, нефритом, кардитом, із залученням до патологічного процесу серозних оболонок;
• швидко прогресуючий перебіг захворювання з множинним ураженням суглобів.
Залежно від тяжкості захворювання використовують 2 варіанти кортикостероїдотерапії:
– курсове призначення (з початковою дозою залежно від ступеня активності процесу від 15 до 80 мг на добу і повільним її зниженням після досягнення клінічного ефекту);
– пульс-терапія (внутрішньовенне крапельне введення по 1 г преднізолону 3 дні поспіль).
При суглобовій формі РА з переважним ураженням великих суглобів доцільним є місцеве (внутрішньосуглобове) введення кортикостероїдів.
Серед кортикостероїдних препаратів при лікуванні РА використовуються гідрокортизон (кортизол) у флаконах по 0,075 і 0,15 г; преднізон у таблетках по 0,005 г; преднізолон у таблетках по 0,005 г, ампули по 30 мг; метилпреднізолон у таблетках по 0,004 г, ампули по 0,04 г і 0,25 г; тріамцинолон у таблетках 0,004 г і 0,001 г; дексаметазон у таблетках по 0,005 г, в ампулах; бетаметазон у таблетках по 0,0005 г; дипроспан в ін’єкціях по 1 мл (ампула містить 2 мг β-метазону у вигляді динатрію фосфату і 5 мг β-метазону у вигляді дипропіонату). Призначати кортикостероїди необхідно одночасно з солями калію, антигіпертензивними та сечогінними засобами. Обмеженнями для призначення кортикостероїдів є виразкова хвороба у фазі загострення, цукровий діабет, гіпертонічна хвороба з тяжким перебігом, недостатність кровообігу IIБ-ІІI ступенів, активний туберкульоз, виражений остеопороз, психоз.
Кортикостероїди характеризуються вираженою протизапальною та імуносупресивною дією, що дає змогу розглядати їх як засіб і протизапальної, і базисної терапії, що передбачає комплекс лікувальних заходів, спрямованих на основні патогенетичні ланки РА, які забезпечують «терапію завтрашнього дня» (модифікуючі хворобу антиревматичні препарати – МХАП) – друга лінія захисту.
Низькі (<10 мг/добу) дози глюкокортикоїдів нерідко дають змогу адекватно контролювати ревматоїдне запалення, не поступаючись у цьому плані МХАП, із прийнятним профілем токсичності. На жаль, у багатьох пацієнтів спроба відмінити глюкокортикоїди призводить до загострення синовіту, навіть на тлі прийому МХАП. Отже, місце глюкокортикоїдів у лікуванні РА остаточно не встановлено і вимагає подальшого вивчення [8].
До МХАП належать амінохінолінові препарати золота, цитостатики, лефлуномід, сульфаніламіди, імуномодулятори, пеніциламін, біологічні агенти.
Базисні препарати можуть зменшувати і/або запобігати ушкодженню суглобів, зберігати функцію і структуру суглобів, а також зменшувати загальні витрати на лікування й обслуговування цієї категорії хворих, покращувати їх працездатність. Базисну терапію слід розпочинати не пізніше ніж через 3 місяці у пацієнтів із установленим діагнозом РА, у яких, незважаючи на адекватне лікування НПЗП, зберігаються болі в суглобах, вранішня скутість, активний синовіт, підвищення рівня С-реактивного білка і/або ШОЕ або рентгенологічні ознаки ушкодження суглобів [23, 29, 33].
На ранніх стадіях захворювання, особливо при суглобовій формі з повільно прогресуючим перебігом, а також профілактично пацієнтам з підозрою на РА використовують амінохінолінові препарати, доповнюючи їх НПЗП. Амінохінолінові препарати можуть призначатися при суглобово-вісцеральній формі РА, особливо в разі ревматоїдного ураження нирок, що є протипоказанням до призначення кризотерапії [23, 32].
З огляду на повільну імунодепресивну дію цих препаратів їх застосовують протягом років (добова доза хлорохіну – 0,25, гідрохлорохіну – 0,2-0,4 г) з перервами на 1-2 місяці. Як правило, ці препарати приймають одноразово, після вечері. При суглобово-вісцеральній формі РА, а також деяких ускладненнях (амілоїдоз) їх дози може бути збільшено.
При тривалому прийомі амінохінолінових препаратів можливий розвиток побічних ефектів: гастралгії, нудоти, шкірних висипів, сверблячки, запаморочення, схуднення, нерізкої лейкопенії, посивіння волосся. Ускладнення з боку очей, пов’язані з відкладенням хлорохіну в рогівку і змінами сітківки, трапляються рідко, проте вимагають систематичного обстеження хворих окулістом – 1 раз на 3 місяці, а в разі появи скарг, пов’язаних із порушенням зору, препарат слід відмінити.
Відносними протипоказаннями до призначення амінохінолінових препаратів є захворювання сітківки, ураження паренхіми печінки, психози, виражена цитопенія, вагітність.
Препарати золота застосовують при суглобовій формі РА середньої тяжкості з ексудативними виявами в суглобах без ознак місцевої деструкції. Лікування кризанолом починають з пробної дози – 0,5 мл 5% масляного розчину з інтервалом у 7 днів; при добрій переносимості переходять на введення 1-2 мл 5% або 0,5-1 мл 10% розчину (17-34 мг золота) 1 раз на тиждень на початку лікування, а згодом на 1 ін’єкцію в 2-3 тижні протягом 1-1,5 років до досягнення сумарної дози 0,8-1,2 г золота. У разі неефективності першого курсу лікування препаратами золота повторний курс, як правило, також малоефективний. Кращі результати зафіксовано при меншій тривалості хвороби.
Ауранофін застосовується в таблетках по 0,003 г, добова доза – 0,006 г, тривалість лікування – від 6 місяців до 1 року. Препарат ефективний при РА з активністю І-ІI ступенів за наявності системних проявів у вигляді міокардиту, дифузного інтерстиціального фіброзу легенів, лімфаденопатії, лихоманки, ревматоїдних вузликів.
Тривале застосування препаратів золота здатне загальмувати прогресування РА, а в окремих випадках сприяти відновленню кісткової структури, незважаючи на ерозійний процес у кістках.
Найпоширенішими ускладненнями при лікуванні препаратами золота є шкірні висипи, що іноді поєднуються зі стоматитом, кон’юнктивітом, патологічними порушеннями (тромбоцитопенія, лейкопенія, агранулоцитоз, апластична анемія), гепатитом, периферичними невритами.
Протипоказання до призначення кризотерапії:
– тяжкий, у тому числі псевдосептичний перебіг РА;
– виражені вісцеральні прояви;
– ураження нирок і паренхіми печінки;
– виразкова хвороба в стадії загострення;
– захворювання крові (особливо з цитопенією).
У разі прогресування захворювання, неефективності амінохінолінових препаратів і протипоказань до кризотерапії для базисної терапії може бути використано D-пеніциламін у середній добовій дозі 0,3-0,45 г. Ефект здебільшого спостерігається через 8-12 тижнів, за його відсутності протягом 4-5 місяців препарат слід відмінити.
При тривалому лікуванні D-пеніциламіном у 96% хворих відзначаються такі ускладнення, як шкірні висипи, ураження слизових оболонок, нудота, блювання, втрата апетиту, смакових відчуттів, ознаки гіповітамінозу В6, холестатична жовтяниця, симптоми уражень нирок, виражена цитопенія. Є також дані про важкі аутоімунні синдроми, СЧВ, що нагадують міастенію, синдром Гудпасчера.
Сульфопрепарати (сульфасалазин і салазопіридазин) застосовуються по 2,0-3,0 г на добу в 4 прийоми протягом кількох місяців і навіть років при лікуванні РА з вісцеральними проявами, особливо в разі розвитку нефропатії, коли наявність білка в сечі є протипоказанням до лікування препаратами золота і D-пеніциламіном. Сульфопрепарати малотоксичні, їх застосування можливо навіть у період вагітності. При лікуванні сульфопрепаратами іноді виникають нудота, блювання, шкірний висип, гемолітична анемія, лейко- і тромбоцитопенія, збільшення лімфатичних вузлів, головний біль, запаморочення, периферична нейропатія. Протипоказаннями для призначення сульфопрепаратів є гіперчутливість до саліцилатів або сульфаніламідів, а також гостра порфирія.
Сульфасалазин і салазопіридазин призначають у зростаючій дозі від 0,5 до 2,0 г на добу протягом кількох місяців і навіть років. За відсутності ефекту протягом 2 місяців дозу препаратів збільшують до 3 г на добу. Поступове збільшення дози сприяє толерантності до препарату з боку ШКТ.
Цитостатичні імунодепресанти застосовують при системних і вісцеральних проявах РА, особливо множинних, торпідному перебігу процесу, псевдосептичному синдромі, а також за відсутності протипоказань до їх використання. Позитивний терапевтичний ефект цих препаратів зумовлений їх гальмуючою дією на імунні реакції унаслідок пригнічення активності імунокомпетентних клітин. Для лікування хворих на РА використовують 2 групи цитостатиків:
– антиметаболіти, що блокують синтез нуклеїнових кислот (метотрексат, азатіоприн);
– алкілуючі препарати, що депонують нуклеопротеїди (циклофосфамід, хлорбутин).
Метотрексат призначають по 7,5-15 мг/тижд (2,5 мг тричі з перервою 12 год). Для зменшення побічних ефектів препарату призначають фолієву кислоту по 1-2 мг на добу через 24 год після застосування метотрексату до наступного його прийому [26].
Азатіоприн у початковій добовій дозі 100-150 мг (підтримуюча доза – 50 мг) використовують переважно при суглобових проявах РА.
Циклофосфамід призначають при суглобово-вісцеральній формі РА, починаючи з добової дози 0,05 г, через місяць її підвищують до 0,1-0,15 г, а досягнувши лікувального ефекту (через 1,5-2 місяці) переходять на підтримуючу (0,05-0,1 г на добу).
Хлорбутин застосовують при важких, частіше суглобово-вісцеральних формах РА в добовій дозі 0,01 г.
Проведення терапії РА цитостатичними імунодепресантами має низку особливостей:
– основну частину лікування слід проводити в стаціонарі при ретельній підготовці хворих із подальшою можливістю його продовження в амбулаторних умовах;
– препарати призначають, якщо хвороба не піддається лікуванню іншими засобами і перебігає у важкій формі;
– препарати протипоказані хворим із супутньою інфекцією і вираженою цитопенією, недостатністю функції печінки і нирок;
– при добрій переносимості проводиться відносно тривала терапія з переходом на підтримуючі дози;
– можливе поєднання прийому цитостатичних препаратів перорально з їх внутрішньосуглобовим введенням (для цього більш придатний циклофосфамід), доцільно їх поєднання з кортикостероїдами (при цьому зменшується гормонозалежність);
– через виявлене підвищення катаболічних процесів при лікуванні імунодепресантами їх рекомендують поєднувати з анаболічними препаратами.
При тривалому застосуванні цитостатичних імунодепресантів можливий розвиток побічних реакцій, тому лікування має проводитися під ретельним лікарським контролем. Найпоширенішими є інфекційні ускладнення, гематологічні (лейко- і тромбоцитопенія, анемія), тератогенний ефект, канцерогенна дія.
Новий базисний антиревматичний препарат лефлуномід модифікує РА, зменшуючи гостроту перебігу і прогресування [16]. Лефлуномід діє як імуномодуляторний агент, інгібуючи клітинний цикл, на відміну від цитотоксичного ефекту інших базисних препаратів. Гальмуючи експансію Т-лімфоцитів, препарат блокує основну ланку в механізмі розвитку і прогресування РА. Лікування лефлуномідом починають із 100 мг 1 раз на добу протягом 3 днів із переходом на підтримуючу дозу препарату – 20 мг 1 раз на добу. При поганій переносимості її може бути зменшено до 10 мг 1 раз на добу. Лікувальний ефект починає проявлятися через 4 тижні і може посилюватися протягом 4-6 місяців від початку лікування. Терапію лефлуномідом можна поєднувати з постійним прийомом НПЗП і застосуванням низьких доз глюкокортикостероїдів.
Для корекції імунного дисбалансу, властивого для РА, застосовують різні імуностимулюючі засоби.
Синтетичний імуномодулятор левамізол призначається в дозі 150 мг тричі на тиждень. Клінічний ефект левамізолу виявляється через 2-3 місяці, для підтримки йоно прийом препарату необхідно продовжувати невизначено довго, що може супроводжуватися розвитком різних побічних реакцій (шлунково-кишкові розлади, збудження ЦНС, шкірно-алергічні висипи, лейкопенія, а іноді й агранулоцитоз), які спостерігаються майже в 2/3 хворих і значно обмежують можливість застосування препарату.
Імуномодулюючий препарат циклоферон, який не має алергенної, мутагенної і ембріотоксичної дії при низькій токсичності, доцільно застосовувати в комбінації з метотрексатом у хворих на РА з високим ступенем активності запального процесу і системними проявами [7].
Як імуномодулятори використовують білкові препарати тимусу по 100 мг підшкірно 2-3 рази на тиждень протягом 1 місяця, а потім 1 раз на тиждень протягом 6 місяців. Ці препарати є білковими речовинами, тому при парентеральному застосуванні вони можуть викликати алергічні реакції.
Зазначеної побічної дії позбавлений водний екстракт тимусу – вілозен – небілкове низькомолекулярне з’єднання, що застосовується у вигляді 1% водного розчину по 20-30 крапель шляхом закапування по 5-7 крапель в обидві половини носа 5 разів на день протягом 15-30 днів під контролем субпопуляцій Т-лімфоцитів у крові. За вираженою імуномодулюючою дією вілозен дещо поступається білковим препаратам тимусу.
Нещодавно біотехнологічним шляхом було розроблено принципово нову групу лікарських препаратів – «біологічні засоби»:
• моноклональні антитіла до певних детермінант імунокомпетентних клітин або прозапальних цитокінів, зокрема до ФНП α;
• рекомбінантні протизапальні цитокіни;
• природні інгібітори цитокінів (розчинні рецептори, антагоністи):
– інфліксимаб – химерні моноклональні антитіла до ФНП α людини;
– етанерцепт – рекомбінантні розчинні рецептори ФНП α людини;
– адалімумаб – повні моноклональні антитіла людини до ФНП α;
– анакінра – рекомбінантні антагоністи рецепторів ІЛ-1 [9, 18, 27, 34, 36].
На відміну від традиційних МХАП і глюкокортикоїдів, що характеризуються неспецифічними протизапальними і/або імуносупресивними ефектами, біологічні агенти мають більш селективну інгібуючу дію на гуморальні й клітинні компоненти запального каскаду [9].
Першим запровадженим у клінічну практику лікарським засобом, що представляє собою моноклональні антитіла до ФНП α, був інфліксимаб. Препарат випускають у флаконах по 20 мл, що містять 100 мг ліофілізованого порошку. Інфліксимаб застосовують шляхом тривалих (не менше 2 год) внутрішньовенних інфузій у дозі 3 мг/кг; після першої інфузії препарат вводять на 2-му і 6-му тижнях, а потім 1 раз на 8 тижнів.
Етанерцепт – рекомбінантний людський розчинний рецептор ФНП α, який зв’язує і нейтралізує розчинний і клітиннозв’язаний ФНП α. Препарат вводять підшкірно по 25 мг двічі на тиждень.
Інфліксимаб і Етанерцепт можуть використовуватися як у монотерапії, так і в поєднанні з іншими базисними препаратами. Перспективним є застосування моноклональних антитіл до В-лімфоцитів (ритуксимаб) [31].
З метою імуномодуляції використовують інтерферони, що стимулюють фагоцитоз, підвищують активність нативних клітин-кілерів, пригнічують проліферацію лімфоцитів.
Реаферон призначається за такою схемою: 1 млн МО, через добу – 1 місяць, а потім – по 1-2 млн МО на тиждень протягом 3-6 місяців.
Новим напрямом у лікуванні хворих на РА є застосування методу системної ензимотерапії, що ґрунтується на кооперативній комплексній терапевтичній дії цілеспрямовано створених сумішей гідролітичних ферментів рослинного і тваринного походження [13].
Ферментні суміші, що переважно складаються з протеаз характеризуються протизапальною, протинабряковою та імуномодулюючою дією, що особливо важливо на перших стадіях хвороби для запобігання фіброзним змінам у суглобі.
Основним показанням до застосування еферентних методів імунокоригуючої дії (гемосорбція, плазмаферез, лімфоцитоферез), що мають виражений вплив на імунозапальні реакції при РА, є неефективність попереднього медикаментозного лікування РА, у тому числі й базисної терапії.
Крім того, для лікування РА використовується локальна терапія: внутрішньосуглобове введення препаратів (триамцинолон по 10-40 мг 1 раз на тиждень, депомедрол 20-80 мг 1 раз на тиждень, гідрокортизон 100-125 мг 1 раз на тиждень), локальна екстрасуглобова терапія (мазі, черезшкірна електроанальгезія, фізіотерапія, голкорефлексотерапія, лазерна терапія тощо), синовектомія лікарськими препаратами.
Диметилсульфоксид (ДМСО, димексид) використовують як у вигляді нашкірних аплікацій (20-50% розчин), так і внутрішньосуглобових ін’єкцій (2-5 мл 20% розчину) в комбінації з гідрокортизоном (12,5-25 мг). Препарат здатний проводити через непошкоджену шкіру інші лікарські засоби.
Внутрішньосуглобово можуть вводитися й інші лікарські препарати:
– інгібітори протеолітичних ферментів – апротинін 20 тис. ОД або трасикол 40 тис. ОД (гальмують вихід і інгібують дію лізосомальних протеолітичних ферментів, що сприяє виліковуванню синовіту);
– препарати базисної терапії – циклофосфамід 100-200 мг залежно від величини суглоба, на курс – 3-5 ін’єкцій з тижневими інтервалами; кризанол 50 мг 1 раз на тиждень.
Медикаментозна синовектомія – неоперативна деструкція запаленої оболонки шляхом одноразового введення в порожнину суглоба клінічно активної або радіоактивної речовини, здатної руйнувати синовіальну тканину, – застосовується при хронічних синовіїтах великих суглобів (здебільшого колінних), що не піддаються звичайній терапії. Як правило, при цьому використовуються препарати осмієвої кислоти.
За наявності вираженого ексудативного компонента запалення хворим рекомендують ультрафіолетове опромінення на ділянку уражених суглобів в еритемних дозах, що має протизапальну, знеболюючу і десенсибілізуючу дію.
У випадках РА з переважно суглобовою формою і проліферативними змінами в суглобах ефективною є ультразвукова терапія з дією на уражені суглоби і відповідні їм паравертебральні рефлексогенні зони (шийно-грудний і попереково-крижовий відділи хребта).
Хворим на РА з мінімальною активністю процесу за наявності проліферативних явищ у суглобах із м’язовими контрактурами показано лікування синусоїдальними модульованими струмами, які знімають м’язовий спазм, мають знеболюючу дію, поліпшують кровообіг і трофічні процеси в м’язах і тканинах суглобів.
Електрофорез лікарських препаратів, що характеризуються протизапальною і знеболюючою дією, проводиться через 7-10 днів від початку активної медикаментозної терапії.
При поєднанні РА з артеріальною гіпертензією можна використовувати поле УВЧ.
У випадках прогресуючого моно- і олігоартриту, переважно при суглобовій формі РА, може бути застосована хірургічна корекція патологічних змін у суглобах. Показання до хірургічного лікування залежать від характеру прогресування захворювання і його ускладнень. Наприклад, прямим показанням до оперативного втручання є розрив сухожиль і стиснення серединного нерва.
Основним видом хірургічного лікування РА є протезування колінних і кульшових суглобів, а в лікуванні уражень дрібних суглобів кистей, стоп, променевозап’ястних суглобів частіше використовується синовектомія, артродез і артропластика.
Ефективність лікування у хворих на РА оцінюється за допомогою критеріїв ремісії, запропонованих АРА (1987):
– тривалість уранішньої скутості не перевищує 15 хв;
– відсутність стомлюваності;
– відсутність болю в суглобі (анамнестично);
– відсутність болісності в суглобах або болю в них під час руху;
– відсутність припухлості суглобів;
– ШОЕ в межах 30 мм/год – для жінок і 20 мм/год – для чоловіків.
Ремісія встановлюється за наявності 5 з 6 зазначених умов протягом 2 місяців.
РА – захворювання, що не має зворотного розвитку; можливі лише варіанти з малопрогресуючим перебігом.
У цілому прогноз для життя у хворих на РА сприятливий. У чоловіків він дещо кращий, ніж у жінок. Несприятливе значення для прогнозу мають такі позасуглобові прояви РА, як васкуліт, нейропатії і амілоїдоз, які нерідко є безпосередньою причиною смерті.
Критерії несприятливого прогнозу:
• раннє (1-й рік хвороби) виявлення РФ у сироватці крові;
• раннє ураження великих суглобів;
• рання поява ревматоїдних вісцеропатій;
• рання поява ревматоїдних вузликів і кістково-хрящової деструкції;
• персистуюча активність захворювання за відсутності ремісії більше року;
• погана переносимість базових засобів;
• наявність HLA-DR4 і HLA-DW4 антигенів.
Отже, незважаючи на значні досягнення в уточненні патогенезу та вдосконаленні діагностики і лікування РА, ціла низка питань потребує подальшого вивчення.

Література
1. Борткевич О.П., Терзов К.А. Ураження плечових суглобів у хворих на ревматоїдний артрит: клініко-інструментальне дослідження // Український ревматологічний журнал. – 2006. – № 2. – С. 61-65.
2. Дядык А.И., Багрий А.Э., Шпилевая Н.И. и др. Современные подходы к лечению ревматоидного артрита: Методические рекомендации. – Донецк, 2004. – 64 с.
3. Казимирко В.К., Іваницька Л.М., Давидов І.А. Порівняльний вплив деяких нестероїдних протизапальних препаратів на розвиток побічних ускладнень у хворих на ревматоїдний артрит // Український ревматологічний журнал. – 2002. – № 4. – С. 34-37.
4. Коваленко В.Н. Ревматоидный артрит: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение // Ліки України. – 2005. – № 1. – С. 24-26.
5. Коваленко В.М., Борткевич О.П., Проценко Г.О. Нестероїдні протизапальні препарати: роль і місце в сучасній ревматологічній практиці на основі даних доказової медицини // Український ревматологічний журнал. – 2006. – № 1. – С. 17-29.
6. Коршунов Н.И. Ревматоидный артрит: диагностика и лечение // РМЖ. – 2005. – Т. 13, № 14. – С. 956-962.
7. Крачек Г.О. Застосування циклоферону в комплексній терапії пацієнтів з ревматоїдним артритом // Український ревматологічний журнал. – 2004. – № 1. – С. 49-51.
8. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита – современные рекомендации // Врачъ. – 2007. – № 1. – С. 38-42.
9. Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли) в ревматологии: новые данные // РМЖ. – 2004. – Т. 12, № 20. – С. 1123-1127.
10. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Чичагова Н.В., Чемерис Н.А. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита // Клин. фарм.терапия. – 2005. – № 1. – С. 72-75.
11. Насонова В.А. Ацеклофенак (аэртал) в практике ревматолога // Тер. архив. – 2005. – № 5. – С. 87-90.
12. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. – М.: Мед. лит., 2001. – Т. 2. – 576 с.
13. Пішак О.В., Сук Т.І. Віддалені результати комплексного лікування з використанням системної ензимотерапії у хворих на ревматоїдний артрит // Український ревматологічний журнал. – 2006. – № 2. – С. 13-16.
14. Ревматоидный артрит. Диагностика и лечение / Под ред. В.Н. Коваленко. – К.: МОРИОН, 2001. – 272 с.
15. Свінціцький А.С., Яременко О.Б., Пузанова О.Г., Хомченкова Н.І. Ревматичні хвороби та синдроми. – К.: Книга плюс, 2006. – 680 с.
16. Тер-Вартаньян С.Х. Арава (лефлуномид) – модифицирующая терапия при ревматоидном артрите // Новые медицинские технологии. – 2002. – № 1. – С. 44-47.
17. Чичасова Н.В. Ацеклофенак – новые подходы к лечению воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата // РМЖ. – 2006. – Т. 14, № 8. – С. 600-604.
18. Чичасова Н.В., Лукина Г.В., Сидигин Я.А. и др. Опыт лечения ревматоидного артрита препаратом Ремикейд (инфликсимаб) // РМЖ. – 2006. – Т. 13, № 24. – С. 1590-1594.
19. Шептулин А.А. Современные возможности лечения и профилактики НПВП-индуцированной гастропатии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2006. – Т. 16, № 1. – С. 15-19.
20. Шуба Н.М. Нові аспекти ефективності та безпеки селективних нестероїдних протизапальних препаратів у клінічній медицині // Український ревматологічний журнал. – 2004. – № 1. – С. 25-28.
21. Шуба Н.М. Ранній ревматоїдний артрит. Клініко-патофізіологічні аспекти // Мистецтво лікування. – 2004. – № 3. – С. 12-15.
22. Шуба Н.М., Борткевич О.П., Білявська Ю.В. Нові дані патогенезу й визначення тактики лікування ревматоїдного артриту // Український ревматологічний журнал. – 2006. – № 3. – С. 17-26.
23. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines (2002). Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. 2002 Update // Arthritis Rheum. – 2002. – Vol. 46. – P. 328-346.
24. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. The American College of Rheumatology 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. – 1988. – Vol. 31. – P. 315-324.
25. Emery P. Practical aspects of treatment RA, when, how, what is the evidence? // Annals of the rheumatic disease. – 2003. – № 2. – P. 7.
26. Fleischmann R.M., Cohen S.B., Moreland L.W. et al. Methotrexate dosage reduction in patients with rheumatoid arthritis beginning therapy with infliximab: the Infliximab Rheumatoid Arthritis Methotrexate Tapering (iRAMT) trial // Curr. Med. Res. Opin. – 2005. – Vol. 21. – P. 1181-1190.
27. Franklin J.P., Simmons D.P.M., Silman A.J. Risk of lymphoma in patients with RA treated with anti-TNF-a agents. // Ann. Rheum. Dis. – 2005. – Vol. 64, № 5. – P. 657-659.
28. Gabriel S.E. The epidemiology of rheumatoid arthritis // Rheum. Dis. Clin. North Amer. – 2001. – Vol. 27. – P. 269-281.
29. Goldblatt F., Isenberg D.A. New therapy for rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Immunol. – 2005. – Vol. 140. – P. 195-204.
30. Kotzin B.L. The role of В cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. – 2005. – Vol. 32 (suppl. 73). – P. 14-18.
31. Kramm H., Hansen K.E., Gowing E., Bridges A. Successful therapy of rheumatoid arthritis with rituximab. Renewed interest in the role of В cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis // J. Clin. Rheumatol. – 2004. – № 10. – P. 28-32.
32. O’Dell J.R. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis // New Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 350. – P. 2591-2602.
33. Olsen N.J., Stein M. New drugs for rheumatoid arthritis // New Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 350. – P. 2176-2179.
34. Scott D.L., Kingsley G.H. Tumor necrosis factor inhibitors for rheumatoid arthritis // New Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 355. – P. 704-712.
35. Smolen J.S., Aletaha D., Keystone E. Superior efficacy of combination therapy for rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. – 2005. – Vol. 52. – P. 2975-2983.
36. Treatment with infliximab (Remicade) when etanercept (Enbrel) has failed or vice versa: data from the STURE registry showing that switching tumour necrosis factor a blockers can make sense / R. van Vollenhoven, A. Harju, S.Brannemark, L.Klareskog // Ann. Rheum. Dis. – 2003. – Vol. 62, № 12. – P. 1195-1198.
37. Wilder-Smith С.H., Robert J., Schindler D. Upper gastrointestinal tract mucosal injury by AZD3582, A coxinhibiting nitric oxide donor (cinod) and naproxen: a randomized, double-blind, crossover study in healthy subjects [Abstract] // Gut. – 2004. – Vol. 53 (suppl. 6). – P. 36.