Макролиды для парентерального применения: кому, когда и как назначать

Хороший профиль безопасности и широкий спектр действия макролидов помог им заслужить популярность у врачей во всем мире. Не так давно на украинском рынке появились макролидные антибиотики для парентерального применения. Украинские специалисты только начинают внедрять эти препараты в свою клиническую практику, и поэтому вопросы, касающиеся основных аспектов их применения, вызывают у врачей большой интерес.
В своем докладе «Место и значение макролидов для парентерального применения в лечении больных с инфекциями нижних дыхательных путей», который был озвучен в ходе Х Украинской школы по антимикробной химиотерапии «Современные принципы лечения пациентов с социально значимыми инфекционными заболеваниями», состоявшейся 7 декабря 2006 г. в Киеве, заведующий отделением технологий лечения неспецифических заболеваний легких Института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Александр Ярославович Дзюблик обратил внимание врачей на проблему выбора не только класса антибактериальных средств, но и формы их выпуска, а также в очередной раз подчеркнул, что для назначения любого антибиотика существуют строго определенные показания.

– Несмотря на то что в последние десятилетия практически во всех странах мира отмечается тенденция к повышению устойчивости пневмококков и гемофильной палочки к различным классам антибиотиков, эта группа макролидов по-прежнему высокоэффективна в лечении инфекций нижних дыхательных путей. Об этом свидетельствуют многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования, отвечающие всем принципам доказательной медицины, на основании результатов которых составляются международные и национальные рекомендации по лечению различных заболеваний.
Макролиды – один из наиболее безопасных классов антибиотиков, они практически не оказывают токсического действия на ткани, органы и организм в целом и значительно реже, чем другие антибиотики, вызывают аллергические реакции.
В Украине зарегистрировано большое количество пероральных макролидов, в том числе 14- (рокситромицин, эритромицин, кларитромицин), 15- (азитромицин) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин). В то же время всего четыре макролидных антибиотика зарегистрированы в виде парентеральной формы выпуска: Ровамицин, Клацид, Сумамед и Азитромицин-Нортон. Первые три препарата уже широко применяются в украинских клиниках, и полученные результаты свидетельствуют об их высокой эффективности. Из них наилучшими фармакокинетическими характеристиками обладает азитромицин (Сумамед), который не только позволяет достичь необходимого результата, но и значительно сократить курс антибиотикотерапии, а также улучшить комплайенс в связи с однократным введением препарата в течение суток.
По мнению одного из ведущих специалистов России в области антибактериальной химиотерапии, профессора О.И. Карпова, парентеральные макролиды по ряду характеристик отличаются от других парентеральных антибиотиков. Они обладают выраженным тканевым аффинитетом, очень быстро доставляются макрофагами в ткани. Фармакокинетика парентеральных макролидов практически не отличается от пероральных форм, вследствие чего инъекционные препараты следует применять в качестве монотерапии только в тех случаях, когда использование пероральных антибиотиков по различным причинам невозможно.
Так, фармакокинетические характеристики парентерального и перорального Сумамеда очень схожи: длительный период полувыведения, позволяющий вводить препарат один раз в сутки; поддержание высокой концентрации антибиотика в тканях в течение длительного времени (особенно в органах дыхания и репродуктивной системы). Единственное отличие заключается в том, что при внутривенном введении препарата создается несколько более высокая концентрация действующего вещества в крови, однако она быстро снижается в связи с поглощением антибиотика макрофагами и доставкой в ткани.

Парентеральные макролиды в комбинации с другими антибиотиками должны применяться по определенным показаниям: тяжелое течение внебольничной пневмонии и инфекционных заболеваний малого таза (ограниченный перитонит, эндометрит и др.). Согласно приказу МЗ Украины № 499 именно IV группе пациентов (с тяжелым течением пневмонии при отсутствии факторов риска инфицирования P. aeruginosa) целесообразно внутривенное введение β-лактамного антибиотика в комбинации с парентеральным макролидом. С учетом фармакокинетических характеристик (однократное введение в течение суток) оптимальным является сочетание цефтриаксона и азитромицина.

По мнению профессора О.И. Карпова, макролид в этой комбинации следует рассматривать не только как «прикрытие» в случае внутриклеточных возбудителей, но и как препарат с потенцирующим действием в отношении других антибиотиков.
Это предположение подтверждается тремя фактами. Во-первых, точка приложения β-лактамного антибиотика – пенициллинсвязывающий белок, а макролида – рибосомный. Такое разнонаправленное действие обусловливает потенцирование эффекта антибиотиков, чему также способствуют фармакокинетические различия этих двух классов. Кроме того, макролиды характеризуются не только антибактериальным, но и противовоспалительным эффектом. Взаимодействие макролидных антибиотиков с макрофагами проявляется в виде снижения активности свободнорадикального окисления, уменьшения выделения провоспалительных и увеличения противовоспалительных цитокинов, активации хемотаксиса и фагоцитоза, улучшения мукоцилиарного клиренса, уменьшения секреции слизи.
Самое масштабное исследование по влиянию макролидов на иммунную систему, опубликованное два года назад (Gottfried и соавт., 2004), установило, что применение макролидов приводит к снижению концентрации иммунных комплексов в сыворотке крови, ускоряет апоптоз нейтрофилов, ослабляет реакцию «антиген-антитело». Японские ученые, изучавшие противовоспалительный эффект макролидов, установили, что данная группа антибиотиков блокирует выделение супероксида, окислительный «взрыв», ингибирует секрецию ИЛ-1, 2, 3 и 4, фактора некроза опухоли, подавляет ИЛ-5, увеличивает продукцию противовоспалительных цитокинов, ингибирует выработку и высвобождение оксида азота альвеолярными макрофагами и усиливает продукцию эндогенного кортизола.
Эти особенности наряду с активностью против C. pneumoniae и M. pneumoniaе послужили основанием для изучения эффективности этих препаратов при бронхиальной астме, панброхиолите, атеросклерозе и муковисцидозе.
Инъекционные формы макролидов должны использоваться в виде ступенчатой терапии с переходом на пероральную форму, что позволяет сократить длительность пребывания пациента в стационаре и оправдано с фармакоэкономической точки зрения.
Механизм действия макролидов заключается в обратимом связывании с различными доменами каталитического пептидилтрансферазного центра 50S субъединицы рибосом, вследствие чего нарушаются процессы транслокации/транспептидации и преждевременно отщепляется растущая тРНК-полипептидная цепочка, обусловливая нарушение синтеза белка в бактериальной клетке, ее рост и размножение. В настоящее время макролиды принято считать бактериостатическими препаратами, однако при определенных условиях (рН>7,5, очень высокая концентрация действующего вещества в очаге поражения, в случае инфицирования пневмококком, пиогенным стрептококком, дифтерийной палочкой, возбудителем коклюша) они могут оказывать и бактерицидное действие.
Спектр действия макролидов достаточно широк и включает большое количество Грам+ и Грам– микроорганизмов (гемофильная палочка, моракселла, пневмококк, гонококк, менингококк, хеликобактер пилори, легионелла и др.) Макролиды очень эффективны при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями (хламидии, микоплазмы и др.). Макролиды несколько менее активны по отношению к анаэробам.
Очень важно, что макролиды обладают высокой активностью в отношении основных возбудителей внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. In vitro установлено, что максимальный эффект на пневмококк, пиогенный стрептококк и легионеллу оказывает кларитромицин, на гемофильную палочку, микоплазму и моракселлу – азитромицин. Однако этот факт принципиального клинического значения не имеет, поскольку оба препарата высокоэффективны in vivo при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей.
В связи с увеличением резистентности основных патогенов внебольничной пневмонии к макролидным антибиотикам следует остановиться на механизмах этого явления. В настоящее время известно два основных механизма устойчивости бактерий к макролидам: модификация мишени их действия и эффлюкс.
Модификация мишени действия происходит вследствие выработки метилазы, что обусловливает резистентность микроорганизмов ко всем макролидам (14-, 15- и 16-членным), линкозамидам и стрептограминам. Под действием метилазы эти антибиотики теряют способность связываться с рибосомами (MLSВ-фенотип). Этот механизм характерен для S. aureus, M. pneumoniae, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp., Enterobacteriaceae и Bacteroides spp.
Еще один механизм – М-фенотип – связан с активным выведением препарата из клетки (эффлюксом), в результате чего формируется устойчивость бактерий к 14- и 15-членным макролидам, причем менее выраженная, чем в предыдущем случае. В то же время при М-фенотипе микроорганизмы сохраняют чувствительность к 16-членным макролидам, кетолидам, линкозамидам, стрептограминам. Эффлюкс характерен для S. pneumoniae, S. pyogenes, Staphylococcus epidermidis, S. aureus, Enterococcus spp.
К сожалению, серьезных исследований, которые бы позволили определить преобладающий в Украине механизм резистентности, не проводилось, поэтому представим российские данные. В России преобладает М-фенотип, поэтому уровень резистентности основных микроорганзмов к 14- и 15-членным макролидам составляет в среднем 9%, а к мидекамицину – 5%. Отрицательной динамики в последние годы в РФ отмечено не было. Исследование ПеГАС II, которое проводилось в 2004-2005 гг., показало, что устойчивость пневмококка к 14- и 15-членным макролидам не изменилась (около 6%).
Согласно результатам международного многоцентрового исследования PROTEKT (2002 г.) распространенность S. pneumoniae, резистентных к эритромицину, составила 31,5%. Резистентность пневмококков к макролидам в Европе в 2000-2001 гг. варьировала от 12,2% (Великобритания) до 36,6 и 58,1% (Испания и Франция соответственно). В Юго-Восточной Азии более 70% штаммов пневмококков резистентны к макролидам.
Около 10% штаммов гемофильной палочки в России устойчивы к кларитромицину, 2,5% – к азитромицину. В большинстве стран мира отмечаются подобные результаты, свидетельствующие о высокой чувствительности гемофильной палочки к азитромицину и удовлетворительной – к кларитромицину.
В заключение хотелось бы отметить, что в лечении инфекций нижних дыхательных путей целесообразно использовать антибиотики трех классов: макролиды, фторхинолоны и β-лактамы. Рациональное использование противомикробных препаратов позволит не только достигать хороших клинических результатов, но и сдерживать рост резистентности микроорганизмов к антибиотикам.

Подготовила Наталья Мищенко