І Международная конференция «Клинические испытания лекарственных средств в Украине»

Современная фармакология – это мощная индустрия. В список пятидесяти самых успешных и богатых компаний мира, который ежегодно публикует влиятельная газета «Файненшл таймс», входят, как минимум, шесть фармацевтических.
Клинические испытания (КИ) лекарственных средств считаются необходимым этапом разработки любого нового препарата, отвечающего основным требованиям, предъявляемым к качеству лекарств, – эффективности и безопасности. Исследования проводятся также при расширении показаний для применения лекарственного средства, известного врачам. Реализация исследования занимает 8-10 лет, в нем принимают участие ученые-разработчики препаратов, контрактные исследовательские организации, врачи-исследователи крупных лечебных учреждений и пациенты многих стран мира. Мировые инвестиции в разработку и создание новых лекарственных средств превышают 100 млрд долларов в год, более половины из них идут на клинические исследования. Выведение на рынок нового химического препарата обходится в среднем в 0,8-1 млрд долларов, а биотехнологического – более 1,2 млрд. Современные расходы при этом превосходят суммы, затрачиваемые 25 лет назад, в 8-10 раз; расходы на исследования и разработку в фармацевтической индустрии в 2 раза превышают суммы, вкладываемые в такую высокозатратную индустрию, как электроника.
На этапе клинического изучения ежегодно находится около 10 тыс. новых молекул, из которых только 500 достигают «финишной прямой» – третьей фазы клинических исследований. В мире ежегодно проводится 15-20 тыс. клинических исследований, а число пациентов, участвующих в каждом из них, растет из года в год. В 80-х годах прошлого века досье на один препарат включало сведения в среднем о 1,5 тыс. пациентах, в 90-х – 4,5 тыс., сегодня содержит информацию о 7 тыс. пациентах и здоровых добровольцах, в ближайшем пятилетии число пациентов может увеличиться в 6 раз.
FDA после недавнего случая с TGN1412 настаивает на более тщательном и длительном изучении лекарственных средств. Единичной дозой на начальном этапе 6 добровольцам в одно и то же время ввели новый препарат TGN1412, ранее показавший хорошую переносимость у животных. Американская компания Parexel, проводящая КИ в Лондоне, надеялась, что скоро в ее руках будет эффективный препарат для лечения больных ревматоидным артритом и лейкемией. По словам очевидцев – врачей, сразу же после введения все 6 добровольцев кричали от боли, срывали с себя одежду, после чего начали падать, буквально как костяшки домино. Голова одного из подопытных распухла в 3 раза, другой пострадавший стал похож на «человека-слона». Во всех внутренних органах сразу же начались обширные воспаления. Со времени талидомидной катастрофы в 60-х годах прошлого столетия в ФРГ это был первый нашумевший случай со столь выраженным и быстрым побочным действием препарата. Хотя все 6 испытуемых остались живы, но они сегодня инвалиды, 2 из них находятся в тяжелом состоянии, несмотря на то что им применяют самые современные методы лечения.
С ростом социальной значимости КИ во всем мире бурно растут потребности и в новых участниках исследований – врачах и пациентах. Самое главное, что вектор географии стремительно разворачивается в сторону стран Восточной Европы и СНГ. Связано это с тем, что потенциал пациентов в высокоразвитых странах Северной Америки и Западной Европы уже исчерпан. Многие заболевания в этих странах практически искоренены и трудно найти нелеченных пациентов. Переносить полигон исследований на африканский и азиатский континенты не позволяют популяционные ограничения – организм людей этих национальностей по-разному реагирует по сравнению с белым населением на большинство лекарственных средств.
КИ в Украине наиболее распространены по сравнению с другими странами СНГ, имеющийся потенциал для их проведения еще достаточно велик. Этому способствуют большое количество пациентов с впервые выявленными заболеваниями, высокий уровень подготовки врачей и относительно невысокая стоимость оплаты труда врачей и денежных компенсаций пациентам. Однако ставки таможенных платежей за доставку лабораторных реагентов и цена за доставку биологического материала в центральные лаборатории, наоборот, у нас самые высокие в мире, и это требует законодательной доработки, чтобы Украина могла более успешно интегрировать в международные КИ.
Особого внимания требует формирование в Украине общественного мнения, лояльного к проведению клинических исследований. При наличии большого кадрового и технического потенциала Украина до сих пор не может преодолеть трудности с привлечением новых партнеров, в то время как зарубежные инвесторы, которые открыли Украину, уже в полной мере оценили наши возможности и преимущества для себя. Мультицентровые испытания лекарственных средств крайне важны для развития отечественного здравоохранения, они привлекают врачей к интересной и высокооплачиваемой работе, повышают их профессиональный кругозор, приучают работать по современным международным стандартам, улучшают материально-техническую базу медицинских учреждений.
И, наконец, если руководствоваться модным лозунгом «Фокус на пациента», то следует отметить, что КИ проводятся не столько в интересах фармацевтических компаний, контрактных организаций и врачей-исследователей, сколько в интересах миллионов пациентов, ожидающих новые эффективные и безопасные лекарства, а значит, и в интересах государства в целом.

2-3 ноября в Киеве состоялась первая научно-практическая конференция «Клинические испытания лекарственных средств в Украине», в работе которой приняли участие авторитетные специалисты из США, Англии, Германии, Польши, Украины, России, Республики Беларусь, Молдовы, Грузии. Число участников превышало 600 человек, удивленные таким представительством и высоким уровнем организации мероприятия, они называли его конгрессом. Программа конференции включала 2 пленарных и 13 секционных заседаний, 6 круглых столов и 2 мастер-класса.
Докладчики разных стран во время конференции обменивались опытом, а слушатели получили в формате обучающего тренинга максимум свежей информации о клинической разработке лекарственных средств, законодательных актах, регулирующих проведение КИ в Украине и мире, особенностях проведения разных фаз КИ, экспертной оценке документов, подаваемых на КИ, системе выявления и регистрации побочных реакций, страховании КИ, статистической обработке результатов, этических аспектах и обязанностях исследователей при проведении испытания.

С приветственным словом к участникам конференции обратились Юрий Ильич Кундиев, академик НАН и АМН, вице-президент АМН Украины; Нина Саутенкова, руководитель специального проекта по фармации для стран СНГ Европейского регионального бюро ВОЗ, и Виктор Дмитриев, председатель Межгосударственной комиссии по стандартизации, регистрации и контролю качества лекарственных средств и медицинской техники государств СНГ (МГК). Н. Саутенкова в частности отметила, что Украина является лидером в проведении лекарственной политики, в том числе КИ, и подчеркнула, что их нельзя рассматривать отдельно от качества лекарственных средств, поэтому национальный фокус должен быть направлен на те лекарства, которые нужны стране. В. Дмитриев остановился на том, что последние пять лет индустрия КИ в Украине и странах СНГ интенсивно развивается, раньше исследования сдерживали языковой барьер и бюрократические организационные трудности. Сегодня выиграли все: пациенты, получившие доступ к современным диагностическим и лечебным процедурам; врачи, осваивающие передовой опыт, и больницы, приобретающие новое оборудование для проведения исследований.

С докладом «Оборот лекарственных средств в Украине. Проблемы и перспективы» выступил директор Государственного фармакологического центра (ГФЦ) МЗ Украины Виктор Тимофеевич Чумак. Он осветил основные принципы законодательного обеспечения обращения лекарственных средств, представляющие в настоящий момент стройную правовую пирамиду сбалансированной регуляторной иерархии, что позволяет адекватно регламентировать все виды деятельности, связанные с проведением КИ.
Согласно статье 7 Закона Украины «О лекарственных средствах» и постановлению Кабинета Министров Украины № 375 от 26.05.2005 г., ответственность за установление порядка проведения экспертизы материалов, утверждение клинических баз, протоколов и программ КИ и их проведение возложена на Министерство здравоохранения Украины или уполномоченный им орган. Для проведения работы на местах достаточно приказов МЗ, которые обязательны для выполнения центральными и местными органами исполнительной власти, органами самоуправления, хозрасчетными предприятиями, поэтому необходимости в дублировании приказов МЗ не возникает.
Сегодня на рынке Украины зарегистрировано 17,8 тыс. торговых названий готовых лекарственных средств в разных дозировках и упаковках, что реально соответствует 3,5 тыс. препаратов по МНН (международные непатентованные наименования) классификации, благодаря чему обеспечивается физическая доступность препаратов. Генерики в нашей стране составляют более 90% от общего числа зарегистрированных препаратов. Требования ГФЦ к регистрационным документам основываются на принципах доказательной медицины, что влияет на качество подготовки регистрационного досье и, тем самым, исключает регистрацию некачественных, сомнительных по эффективности и опасных препаратов. Большое внимание ГФЦ уделяет сегодня фармацевтической разработке, соблюдению требований к активным ингредиентам, используемым при КИ, правил GLP, GCP и GMP, которые гарантируют, что свойства препарата стабильны от серии к серии.
ГФЦ Украины регистрирует лекарственные средства в соответствии с мировыми стандартами – в формате общего технического документа (common technical document – CTD). Все заявленные в разделе «Фармацевтическая разработка» характеристики производства и инструкции по медицинскому применению должны соответствовать утвержденным в заявке и совпадать с таковыми для оригинального препарата, только в таком случае компания-заявитель генерического продукта может считать, что ее продукт является аналогом оригинального средства.
Однако на практике генерики сильно отличаются от оригинальных средств. Например, ни один из 150 имеющихся на рынке Украины препаратов диклофенака по своим фармакокинетическим свойствам не соответствует Вольтарену, то же можно сказать и о многих других продуктах. Сколько препаратов – столько и фармакокинетических профилей. Эти разительные отличия В.Т. Чумак подтвердил графиком скорости высвобождения действующего вещества у генерических копий препарата Кардикет (изосорбита динитрат в форме таблеток ретард). В 2 раза более быстрое достижение пика концентрации действующего вещества в крови дает потенциальный риск токсичности, неблагоприятной для отдельных пациентов.
Научно-экспертный совет ГФЦ принимает во внимание не только особенности фармакотоксичности, но и учитывает такие факторы, как эффект плацебо, возраст и пол пациента и даже индивидуальные взаимодействия лекарственного средства и организма человека (фармакогеномика). «Мы против разделяемых на части таблеточных форм, – подчеркнул директор ГФЦ, – поскольку известно, что растворимость и фармакокинетический профиль целой таблетки, покрытой оболочкой и разделенной, может сильно отличаться». Особую настороженность должны вызывать препараты с пролонгированным высвобождением действующего вещества, поскольку в состав лекарственной формы входит активный фармацевтический ингредиент, превышающий нередко минимальную токсикологическую дозу. Малейшая ошибка в фармацевтической разработке препарата может привести к созданию препарата, опасного для жизни и здоровья.
К сожалению, производители не всегда выполняют постановление Кабинета Министов Украины № 376 от 26.05.2005 г., в котором говорится, что заявитель регистрации обязан извещать ГФЦ об изменениях в производственном процессе, которые оказывают влияние на терапевтические свойства лекарственных средств: о замене поставщика субстанции действующего вещества и вспомогательных веществ для таблеток и капсул, а также основного технологического оборудования и технологии получения лекарственной формы. Заявитель должен объяснить причины замены и возможность ее влияния на эффективность, безопасность и качество нового препарата.
Особое внимание следует обращать на значимость методов исследования биоэквивалентности in vitro, которая отражена в нормативных документах (приказах МЗ Украины № 426 от 28.06.2005 г. и № 95 от 01.03.2006 г.). Проведение доказательства биоэквивалентности в одной из трех действующих в Украине лабораторий позволит удешевить разработку препарата, не говоря уже об этической стороне вопроса. С этической точки зрения В.Т. Чумак считает нецелесообразным проведение КИ для многих препаратов с внутривенным введением, поскольку большинство вопросов при фармразработке таких лекарственных форм можно решить на доклиническом уровне. Также нет необходимости в проверке биоэквивалентности для парентеральных растворов, питьевых и газообразных форм, ингаляций, назальных спреев и препаратов местного применения. Определенной критике докладчик подверг отечественных производителей, которые на своем производстве осуществляют фасовку препарата нередко из уже готовой лекарственной формы в таблетках или капсулах (in bulk). Так что же мы изучаем? Влияние этикетки производителя на эффективность препарата? Кому нужны такие КИ?

Особый интерес вызвал доклад профессора Владимира Ивановича Мальцева, руководителя отдела координации и контроля клинических испытаний лекарственных средств ГФЦ МЗ Украины, который курировал развитие службы КИ с момента ее зарождения в 1996 г. За прошедшие 10 лет в Украине создана стройная многоуровневая система взаимодействия всех структур, вовлеченных в КИ, она сформирована на принципах нормативной базы GCP. Гармонизация нормативно-правовой базы Украины с международными стандартами организации и проведения КИ позволила создать такие условия, при которых количество международных мультицентровых исследований, проведенных в Украине, увеличилось с 6 в 1996 г. до 125 в 2005 г., за 7 месяцев 2006 г. проведено 99 исследований. В текущем году впервые при участии отечественных и зарубежных заказчиков испытаний разработан перечень лечебно-профилактических учреждений, в которых могут проводиться КИ, утвержденный приказом МЗ Украины № 560 от 11.08.2006 г. Руководство «Надлежащая клиническая практика. GCP» утверждено приказом МЗ Украины № 373 от 22.07.2005 г. После создания в 1999 г. отделения аттестации и инспекции КИ проведено 299 инспекционных проверок, по их результам 17 КИ были остановлены.
Из 2190 испытаний, проведенных за последние 10 лет, преобладают сравнительные КИ по сокращенной программе для отечественных производителей – 55%, для зарубежных – 14%, международные многоцентровые исследования составляют 25%. Сегодня создано около 400 клинических баз, утвержденных приказом № 560 МЗ Украины, где задействовано более 1,5 тыс. исследователей. Разрешено проведение КИ в учреждениях, которые не вошли в утвержденный МЗ список, в случае положительных выводов ГФЦ.
Говоря о КИ, проводимых в мире, В.И. Мальцев отметил, что ВОЗ поддерживает приоритет рандомизированных двойных слепых КИ среди других используемых исследователями. Учитывая, что КИ – длительный и дорогостоящий процесс, требующий привлечения тысяч участников, все фармацевтические компании стремятся максимально ускорить их проведение, поскольку ускорение разработки препарата на один день экономит 37 тыс. долларов, обеспечивает дополнительный объем продаж на 1,1-1,3 млн. Сегодня в исследования и разработки инвестируется 15-20% объема продаж крупнейших компаний, что больше, чем в любой другой отрасли. Несмотря на увеличение числа проводимых КИ и вложенных в них инвестиций, новых препаратов, ежегодно выходящих на рынок, не становится больше. Так, в 2005 г. на рынок США выведено наименьшее количество новых молекулярных субстанций по сравнению с предыдущими годами, что связывают с замедлением процесса получения разрешений на маркетинг препаратов и требованиями более тщательного изучения новых продуктов на большей статистической выборке.
Сравнительные КИ применяют в случаях, когда исследования фармакокинетики и фармакодинамики не дают убедительных доказательств. Количество пациентов и другие особенности дизайна исследования выбирают в зависимости от свойств препарата. Сравнительные КИ обычно менее чувствительны с определениями in vitro, не говоря об этичности, но в случаях, когда невозможно определить фармакокинетический профиль, такие КИ можно рассматривать как приемлемые.
В перекрестный дизайн сравнительных КИ генериков включают плацебо, если препарат не оказывает ярко выраженного клинического эффекта. В заключение В.И. Мальцев подчеркнул, что КИ генериков должны быть научно обоснованы и этически оправданы, определены цели и соотношение польза/риск, а дизайн исследования основан на знании фармакокинетики, фармакодинамики и терапевтических особенностях активного ингредиента.

Заместитель генерального директора Научного центра экспертизы и госконтроля лекарственных средств МЗ России Анатолий Дрожжин привел интересные данные о создании инновационных лекарственных средств. Чтобы дойти до четвертой фазы КИ, для одного продукта необходимо «просеять» 10 тыс. перспективных молекул. Поиск новых лекарств – трудоемкий процесс, большинство исследуемых молекул не становятся лекарствами: от первой фазы КИ до одобрения FDA из 100 молекул остается 20, только один из шести успешных (зарегистрированных) препаратов окупает вложенные средства. Тем не менее, поиск новых лекарственных средств интенсифицируется с каждым годом, а реальный выход инновационных продуктов снижается. К инновационному продукту предъявляются следующие критерии.
1. Препарат должен быть высокоэффективным и надежным в лечении определенной патологии. Согласно данным ВОЗ, для 75% известных заболеваний отсутствуют адекватные методы лечения. Современная фармакотерапия неэффективна у 70-100% больных раком, у 50-75% – сахарным диабетом, у 20-40% – депрессиями, у 30-60% – мигренью, у 10-75% – гипертонией.
2. Фармакотерапия новым лекарственным средством должна обеспечивать высокие результаты лечения при незначительных финансовых затратах. В то же время стоимость годового курса лечения хронического гепатита С пегилированными интерферонами в комбинации с рибавирином, к примеру, составляет 20 155 долларов, а устойчивый терапевтический эффект наблюдается только у 46% пациентов.
3. Препарат должен быть доступен для всех слоев общества. К примеру, годичный курс лечения рака молочной железы Герцептином составляет 20 тыс. фунтов стерлингов, Тарцевой при терапии рака легких – 75 фунтов в день в течение всей жизни.
4. Новый инновационный продукт должен положительно влиять на качество жизни.
С 1998 по 2002 г. FDA одобрил 415 новых лекарств, но только 14% из них считают действительно инновационными. Кроме того, в связи с усилением контроля за качеством и побочными действиями наблюдается отрицательная динамика одобренных новых лекарственных средств (121 в 2005 г. и прогнозируется 201 в 2010 г.) с числом отозванных (2072 – в 2005 г. и 2616 – в 2010 г.).
Интересно и то, что, например в США, крупные фармкомпании расходуют 24-33% финансовых средств от объема продаж на маркетинг, что в 2 раза больше, чем на научные исследования и разработки новых лекарств.