Сложности в лечении болезни Паркинсона

2-5 сентября 2006 г. в г. Глазго (Великобритания) состоялся X конгресс Европейской федерации неврологических обществ (EFNS)

В лечении болезни Паркинсона важно, чтобы применение препаратов соответствовало индивидуальным потребностям пациента. При этом не менее важным моментом является и время инициации лечения. При данной патологии общеизвестным является требование максимально возможной отсрочки лечения во избежание возникновения моторных флюктуаций. Однако согласно альтернативной концепции задержка лечения может вызвать нарушения моторных функций при недостаточной стимуляции двигательной сферы. Клинические исследования показывают, что агонисты дофамина в дополнение к симптоматическому контролю болезни Паркинсона могут оказывать и нейропротекторное воздействие, а также задерживать появление моторных флюктуаций. В свою очередь, потенциал нейропротекторных агентов подчеркивает необходимость раннего обнаружения заболевания. В связи с этим наиболее актуальным вопросом является адекватность методов визуализации для точного отображения дисфункции и/или деградации нигростриальной дофаминергической системы. В этом отношении наибольший интерес вызывает анализ корреляции между визуализацией и клиническими симптомами.
Другая сложность – лечение немоторных симптомов, которые развиваются при прогрессировании болезни Паркинсона, значительно увеличивая ее распространенность и ухудшая качество жизни больных. Правильная оценка и надлежащие терапевтические действия относительно контроля немоторных симптомов требуют постоянного анализа. 
В частности, требуют обсуждения последние данные, демонстрирующие, что симптомы депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона могут контролироваться агонистом дофамина – прамипексолом. К тому же опасность возникновения фиброза клапанов сердца при применении эрголиновых дофаминовых агонистов может влиять на выбор препарата лечения. 

Оптимизация применения агонистов дофамина при болезни Паркинсона
C. Варрен Оланов, доктор медицины, профессор неврологии и неврологических исследований, председатель кафедры неврологии Mount Sinai School of Medicine Нью-Йорк, США
Существует все больше доказательств того, что агонисты дофамина играют большую роль в лечении болезни Паркинсона. Двойные слепые контролируемые исследования указывают на то, что эти препараты могут противостоять болезни Паркинсона в виде монотерапии, а также ассоциируются со сниженным риском моторных осложнений по сравнению с леводопой. К тому же лабораторные испытания и клинические исследования указывают на то, что раннее применение агониста дофамина могло бы замедлить развитие болезни, поскольку оно обладает преимуществами, которые не могут быть достигнуты при его позднем назначении. В настоящее время эта концепция проверяется в исследовании отложенного старта. В связи с этим многие специалисты инициируют терапию болезни Паркинсона агонистами дофамина сразу же после установления диагноза. 
Однако применение агонистов дофамина может быть связано с рядом побочных реакций, включая тошноту, рвоту, нейропсихические расстройства, сонливость, маниакальное поведение. Эти симптомы могут быть сведены к минимуму посредством введения агонистов в низкой дозе, ограничением использования этих препаратов в группе пациентов преклонного возраста (>80 лет) и у больных с когнитивными расстройствами. Также есть данные, полученные на моделях обезьян MPTP и пациентах с болезнью Паркинсона, указывающие на то, что время до развития моторных осложнений одинаково при применении леводопы как инициальной терапии или как дополнительной к агонистам дофамина, следовательно, агонисты могут уменьшить моторные осложнения посредством задержки применения леводопы. Таким образом, оптимальное применение агонистов дофамина включает постепенное титрование препарата до необходимой дозы на ранней стадии развития болезни и увеличение дозы таким образом, чтобы максимально задержать применение леводопы до того времени, когда у пациента появятся побочные реакции или симптомы больше не могут удовлетворительно контролироваться. 

Визуализация/INSPECT
К. Марек, доктор медицины, Институт нейродегенеративных заболеваний, Нью-Гавен, США
Результаты нескольких исследований показали, что визуализацию дофаминовой системы с помощью радиоактивных меток можно применить для отслеживания прогрессии болезни Паркинсона. В организме визуализация при использовании I¹²³ β-CIT/SPECT или FDopa¹⁸/PET применялась для сравнения прогрессивной потери дофаминергических нейронов у пациентов на ранней стадии болезни Паркинсона, которые первоначально применяли агонисты дофамина или леводопу. Результаты этих исследований, сравнивающих прамипексол (CALM-PD CIT) или ропинирол (исследование 056) и леводопу, продемонстрировали уменьшение потери накопления I¹²³ β-CIT (прамипексола) и накопления FDopa¹⁸ (ропинирола) по сравнению с леводопой. Согласно данным исследования ELLDOPA у пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона, получавших леводопу, увеличивалась потеря накопления I¹²³ β-CIT по сравнению с пациентами в группе плацебо. Поскольку в этих исследованиях для отслеживания прогрессирования болезни Паркинсона применялась нейровизуализация, интерпретация этих результатов остается противоречивой. 
Двумя спорными вопросами этих методов визуализации остаются недостаток корреляции между изменениями по шкале UPDRS и по данным визуализации. Это может объясняться тем, что клинические исследования с визуализацией больше отражают краткосрочную фармакологическую регуляцию, чем изменения в исследованиях по изучению прогрессирования заболевания. Последние исследования – PRECEPT и INSPECT – продолжают рассматривать эти спорные вопросы визуализации. В исследовании PRECEPT, проводимом Центром болезни Паркинсона и спонсируемом Cephalon и Lundbeck, у 800 пациентов с болезнью Паркинсона, первоначально не получавших лечения, в течение 2 лет оценивали клинические показатели и данные визуализации. Конечной точкой исследования был функциональный исход – время до возникновения нетрудоспособности, требующей дофаминергической терапии. В промежуточном анализе 400 пациентов, которые достигли конечной точки, показали более значительную потерю в накоплении I¹²³ β-CIT по сравнению с больными, не достигшими конечной точки. Данные метода визуализации совпадали с быстротой клинической прогрессии. 
В исследовании INSPECT, спонсируемом Институтом нейродегенеративных заболеваний, компанией «Берингер Ингельхайм» и департаментом США по защите NETRP, краткосрочный эффект лечения леводопой или прамипексолом на результаты диагностической визуализации будет определен у 120 пациентов с болезнью Паркинсона, первоначально не получавших лечения. В исследовании INSPECT у пациентов на начальном уровне проводилась визуализация посредством I¹²³ β-CIT, после этого в течение 12 недель пациенты принимали леводопу, прамипексол или не получали лечения при проведении визуализации I¹²³ β-CIT, затем прекращался прием препарата, а по прошествии 8 недель дополнительно проводилась визуализация I¹²³ β-CIT. В процессе разработки находится аналогичное исследование AMADEUS 001, проводимое ассоциацией AMADEUS (группа центров диагностической визуализации PD-SPECT в Европе и США), сравнивающее краткосрочный эффект при терапии каберголином, леводопой или при отсутствии лечения. Данные продолжающегося исследования INSPECT (n=80) не демонстрируют статистически достоверных различий в изменениях накопления I¹²³ β-CIT у пациентов, получавших лечение и без такового. Это свидетельствует о том, что данные диагностической визуализации CALM-PD, REAL-PET, ELLDOPA едва ли можно объяснить краткосрочным регуляторным воздействием на результаты визуализации.

Переносимость агонистов дофамина
А. Антонини, доктор медицины, профессор неврологии Миланского института Паркинсона, Италия
Данные некоторых исследований и отчеты о побочных явлениях подтверждают существование причинной взаимосвязи между возникновением фиброза клапанного аппарата сердца и терапией перголидом – эрголиновым агонистом дофамина, который в основном применяется для лечения болезни Паркинсона. В частности, перголид может вызывать фиброзные изменения в створках клапана и подклапанных тканях, что приводит к утолщению, сокращению и клапанной регургитации. Фиброз клапанов сердца также наблюдался при применении эрголиновых агонистов дофамина бромокриптина и каберголина. Это важная информация, если принять во внимание тот факт, что каберголин широко применяется во многих странах для лечения как болезни Паркинсона, так и повышенной пролактинемии (в низких дозировках).
Более того, достоверной альтернативой в лечении болезни Паркинсона могут стать неэрголиновые агонисты дофамина, которые в последнее время изучались на предмет безопасности их применения относительно фиброзных побочных реакций.
Патология клапанов, связанная с применением эрголиновых агонистов дофамина, соответствует той, которая наблюдается у пациентов, применяющих антимигреневые эрголиновые алкалоиды (эрготамин и метизергид) или анорексигенные препараты (фенфлурамин и дексфенфлурамин), а также у больных с карциноидными поражениями клапанов сердца. В последнее время нами было проведено эхокардиографическое исследование уровня распространенности заболевания, включающее пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих агонисты дофамина (перголид – 64 пациента, каберголин – 49, неэрголиновые агонисты дофамина – 42), и 90 пациентов в контрольной группе. 
Клапанная регургитация определялась в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации эхокардиографии. Уровень распространенности клапанной регургитации в группах перголида и каберголина был выше по сравнению с группой пациентов, не получавших лечения, в то время как статистически достоверной разницы между группой пациентов, принимающих неэрголиновые агонисты дофамина, и больными, не получавшими лечения, зафиксировано не было.
Относительный риск возникновения средней и тяжелой клапанной регургитации в группе перголида составил 6,3 для митральной регургитации (p=0,008), 4,2 – для аортальной регургитации (p=0,01) и 5,6 – для регургитации трехстворчатого клапана (p=0,16). Соответственно относительный риск в группе каберголина составил 4,6 (p=0,09), 7,3 (p<0,001) и 5,5 (p=0,12). Полученные нами сведения следует учитывать в определении соотношения риск/польза при применении эрголиновых производных. 

Немоторные симптомы болезни Паркинсона
А.Х.В. Шапира, доктор медицины, председатель кафедры неврологических исследований, профессор Института неврологии Лондон, Великобритания
Нейродегенеративные процессы в мозге при болезни Паркинсона прогрессируют и приводят к возникновению немоторных симптомов: апатии, депрессии, тревожным расстройствам, галлюцинациям, нарушениям сна, сексуальным расстройствам, нарушениям функции кишечника, обильному потоотделению, болевому синдрому и др. С прогрессированием болезни Паркинсона эти симптомы могут доминировать и стать причиной смерти или ухудшения качества жизни больных. 
На депрессию можно воздействовать посредством таких трициклических препаратов, как амитриптилин или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, хотя ответ на применение этих препаратов может оказаться ограниченным. Кроме свойства улучшать моторные симптомы при болезни Паркинсона, прамипексол может применяться как средство против депрессии. Общим симптомом при болезни Паркинсона являются нарушения сна, обусловленные различными факторами, которые часто приводят к избыточной сонливости в дневное время, что, в свою очередь, может быть еще более усилено седативными свойствами дофаминергических препаратов. При болезни Паркинсона часто наблюдаются сексуальные расстройства и нарушения функций мочевого пузыря (как у мужчин, так и у женщин). В отдельных случаях при таких нарушениях могут помочь силденафил или апоморфин. Нарушения функции мочевого пузыря приводят к возникновению проблем, в основном, в ночное время, которые могут регулироваться рядом средств, включая оксибутинин, детрузитол или амитриптилин у пациентов с сопутствующей депрессией. Галлюцинации при болезни Паркинсона могут возникнуть и как результат нейродегенеративных заболеваний, и как последствие лечения дофаминергическими препаратами. Результаты исследований показывают, что агонисты дофамина чаще, чем леводопа, приводят к появлению галлюцинаций, особенно в группе пациентов старшего возраста. Самой доступной стратегией уменьшения или прекращения галлюцинаций является модификация существующей терапии. Однако у некоторых пациентов это связано с определенными трудностями в связи с повторным появлением моторных симптомов, которые могут давать положительный ответ на клозапин и кветиапин.

Материал предоставлен фармацевтической компанией «Берингер Ингельхайм»