Кардіоваскулярний ризик, метаболічний синдром, цукровий діабет, кардіальні клінічні події

Фактори ризику
За даними World Health Report (2002), з третиною смертей від серцево-судинних подій асоційовані 10 основних факторів ризику, з яких на високий рівень холестерину припадає 4,4 млн. випадків тютюнопаління – 4,9 млн., підвищений артеріальний тиск (АТ) – 7,1 млн. Ураховуючи, що 30% населення страждає на ожиріння, ймовірність розвитку артеріальної гіпертензії (АГ) в цьому випадку збільшується на 50%, за наявності кожних 4,5 кг надлишкової маси тіла систолічний АТ підвищується на 4,4 мм рт. ст. у чоловіків і на 4,2 мм рт. ст. – у жінок. При індексі маси тіла (ІМТ) у межах 25–28,9 кг/м² ризик ішемічної хвороби серця (ІХС) збільшується вдвічі, при ІМТ >29 кг/м² – утричі.
Такий взаємозв’язок факторів ризику є доведеним (рис. 1).
Взаємозумовленість кардіоваскулярних факторів ризику, ендотеліального пошкодження та клінічних подій можно навести у вигляді такої схеми (рис. 2). Домінантними факторами слід визнати підвищення рівня ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), АТ, цукровий діабет (ЦД), паління, серцеву недостатність, наслідком – розвиток оксидантного стресу, пусковим механізмом – ендотеліальну дисфункцію з подальшим запаленням, вазоспазмом, тромбозом, пошкодженням та ремоделюванням судин, розривом бляшки, що характеризуються відповідними клінічними проявами.
Взаємозумовленість дисліпідемії, АГ та інсулінорезистентності є доведеною, а проблема ЦД — епідеміологічно обгрунтованою: на сьогодні в світі зареєстровано 194 млн. хворих на ЦД, а згідно з прогнозом, до 2025 року їхня кількість збільшиться до 333 млн. Це зумовлює високий ризик ускладнень — макросудинних (збільшення кардіальної смертності та інсульту в 2-4 рази) і мікросудинних (ретинопатія, нефропатія, нейропатія). Отже, за даними ВООЗ, ЦД визнано неінфекційною епідемією. В 60% випадків за наявності ЦД хворі гинуть від серцево-судинних подій, у 10% — внаслідок цереброваскулярної патології. На АГ страждає до 80% хворих на ЦД 2 типу — тривалість їхнього життя зменшена на третину проти такої у здорових. Поширеність ІХС за наявності ЦД 2 типу вища в 2-4 рази, ризик гострого інфаркту міокарда (ГІМ) – у 6-10 разів, гострих порушень мозкового кровообігу (ГПМК) – у 4-7 разів проти такої у хворих без ЦД. 
Намагаючись визначити спорідненість витоків даних нозологій, N. Kaplan (1989) запропонував термін «смертельний квартет», або синдром інсулінорезистентності, що включає:
• андроїдне ожиріння;
• порушення толерантності до глюкози;
• гіперінсулінемія;
• АГ.
У даному випадку інсулінорезистентність слід розглядати як механізм адаптації організму до змін навколишнього середовища зі зниженням дії інсуліну в тканинах – теорія «бережливого генотипу» і протидії голоду, а в одного з п’яти пацієнтів з інсулінорезистентністю впродовж 5 років розвиваються серцево-судинні події (АГ, ІХС, цереброваскулярні хвороби, ураження периферичних судин). 
G. Reaven (1988) визнав участь інсулінорезистентності і гіперінсулінемії в патогенезі АГ, ЦД 2 типу та ІХС під назвою «синдром X», або метаболічний синдром (МС), який включає: інсулінорезистентність, порушення толерантності до глюкози, гіперінсулінемія, підвищення рівня ХС ЛПНЩ і тригліцеридів (ТГ), зниження рівня ХС ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), АГ.
МС за визначенням ВООЗ включає: вісцеральне ожиріння, інсулінорезистентність, гіперінсулінемію, порушення толерантності до глюкози або ЦД 2 типу, АГ, порушення гемостазу, гіперурикемію, мікроальбумінурію. 
Тобто МС, а також його складові сьогодні слід розглядати як єдину концепцію «генералізованого серцево-судинного метаболічного захворювання», кінцевими точками якого є порушення коронарного і мозкового кровообігу. Більш сучасною слід визнати схему діагностики даної нозології за американськими критеріями, згідно з якими МС визначають за наявності більш ніж 3 симптомів: інсулінорезистентність або центральне ожиріння (окружність талії у чоловіків >102 см, у жінок >88 см); дисліпідемія (рівень ХС ЛПВЩ: у жінок <45 мг/дл, у чоловіків <35 мг/дл; рівень ТГ >150 мг/дл); АГ (АТ >130/85 мм рт. ст.); порушення толерантності до глюкози; гіперурикемія. 
Додаткові критерії: гіперкоагуляція; полікістоз яєчників; дисфункція ендотелію; мікроальбумінурія; ІХС. 

Який же спільний механізм розвитку даних ускладнень? 
• Вроджений опір м’язових і жирових клітин до інсуліну.
• Обмеження фізичної активності – більш ранній опір клітин до інсуліну.
• Для подолання опору збільшення продукції підшлунковою залозою інсуліну.
• Гіперінсулінемія призводить до ожиріння, АГ, порушення ліпідного обміну і глюкози (гіпер-/гіпоглікемія).
• Підвищення концентрації глюкози зумовлює пошкодження білків і утворення вільних радикалів.
• Зниження рівня глюкози в клітинах – обмеження енергетичного забезпечення.
• Зниження інсуліну і розвиток в подальшому ЦД.

 У чому важливість вивчення даної складної клінічної ситуації?
У світі на МС страждає 25-35% населення, у США — 47 млн., ЦД 2 типу виявлено в 16 млн. американців. За 10 років захворюваність на ЦД серед людей віком 30-39 лет збільшилася на 70%.
В основі патогенезу АГ при МС є інсулінорезистентність та компенсаторна гіперінсулінемія, спричинена нею; подальші впливи реалізуються через лептин – гормон адипоцитів, що корелює з ІМТ, регулює відчуття голоду, пов’язане з активацією симпатичної нервової системи (СНС), розвитком дисфункції ендотелію, вазоконстрикції, збільшенням загального периферичного судинного опору (ЗПСО) і серцевого викиду (СВ) зі зростанням реабсорбції натрію та гіперволемією (рис. 3).
Ці самі фактори слід визначити і в патогенезі ІХС, особливо за оцінки динаміки рівня лептину, втрати вазодилататорних механізмів та збільшення продукції ендотеліну-1 і тромбоксану (рис. 4), що у вигляді спорідненої схеми для реалізації АГ і ІХС можно навести відповідно алгоритму (рис. 5) з розвитком синдрому інсулінорезистентності, активації СНС, гіперінсулінемії, дисліпідемії, проліферації гладеньком’язових клітин (ГМК) судин та підвищення тонусу судин.
Проблема профілактики і лікування кардіологічних ускладнень у хворих на ЦД 2 типу обгрунтована ймовірністю 75 кардіальних смертей зі 100 випадків (О.Д. Остроумова, 2004), що визначає можливість застосування метформіну з метою попередження розвитку ГІМ (на 39%) та ГПМК (на 41%). Власне терапія АГ не спрямована на лікування інсулінорезистентності, що і зумовлює відсутність ефекту зниження АТ на профілактику ІХС, у свою чергу β-адреноблокатори і діуретики можуть підсилювати інсулінорезистентність. Отже, концепція лікування хворих з МС полягає в контролі АТ і корекції метаболічних порушень, що включає підвищення чутливості до інсуліну, покращання толерантності до глюкози, зменшення атерогенності плазми крові, нормалізацію тонусу серцево-судинної системи, прискорення виведення натрію. А це, в свою чергу, зумовлює доцільність дотримання дієти, підвищення чутливості тканин до інсуліну із застосуванням метформіну, використання статинів та/або фібратів, антигіпертензивних засобів.

До якого рівня слід знижувати АТ при ЦД?
Новітні європейські рекомендації визначають цей показник на рівні нижче 130/80 мм рт. ст. Схема лікування складається з таких препаратів.
Антигіпертензивні засоби – при МС доцільно використовувати високоселективні β₁-адреноблокатори: бісопролол 1,25 мг 1 раз на добу; небіволол 2,5 мг 1 раз на добу зі зменшенням активації СНС. До того ж, небіволол збільшує синтез NO. 
Антагоністи кальцію також доцільні за МС (не виявляють негативного впливу на вуглеводний і ліпідний обмін, мають значний антигіпертензивний ефект): лерканідипін 5-10 мг 1 раз на добу, амлодипін 5-10 мг 1 раз на добу. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту ефективні при МС з огляду на їхню органопротекторну дію, метаболічну нейтральність, значний антигіпертензивний ефект, α-адреноблокатори показані при МС, оскільки зумовлюють нормалізацію вуглеводного і ліпідного обміну. Також можна призначати комбіновані препарати за наявності α-β-адреноблокади. Викликають інтерес агоністи центральних α₂-адренорецепторів, особливо агоністи I₂-імідазолінових рецепторів з оптимізацією чутливості тканин до інсуліну. Діуретики доцільні при МС за зменшення вживання рідини, однак можливий несприятливий вплив на вуглеводний обмін – окрім індапаміду (особливо в дозі до 2,5 мг або індапамід-ретарду 1,5 мг).
Отже, важливим компонентом представленої терапії слід визнати метформін (Глюкофаж) – похідне бігуаніду, пероральний протидіабетичний засіб, який показаний при ЦД 2 типу, особливо на тлі ожиріння (при незадовільній компенсації обміну, незважаючи на дієту і фізичні навантаження) та МС. 40% хворих на ЦД 2 типу і МС отримують монотерапію метформіном, а 20% – у комбінації з препаратами сульфонілсечовини. На початку лікування добова доза препарату становить 0,5-1 г або 0,85 г, можливе її підвищення до 1,5-3 г. Метформін у дозі вище 3 на добу не сприяє посиленню ефекту. Доведено, що терапія метформіном при збільшенні маси тіла зменшує ризик розвитку діабетичних судинних ускладнень на 32%, смертності від ЦД — на 42%, ГІМ — на 39%.
Окремим є питання проведення гіполіпідемічної терапії. Так, результати дослідження CARDS свідчать, що використання у пацієнтів з ЦД 2 типу аторвастатину зменшило ймовірність розвитку основних кардіоваскулярних подій на 37% з аналогічним розподілом для ГПМК. Призначення аторвастатину в складі терапії пацієнтам без коронарної патології, однак за багатофакторного ризику, окрім ЦД у рамках дослідження ASCOT-LLA, зменшило ризик фатального/нефатального інсульту на 27% у зіставленні з плацебо у гіпертензивних пацієнтів з нормальним рівнем холестерину.
За результатами досліджень, проведених протягом останніх років (X. Jouven et al., 2005), доведено, за аналізу таких масштабних зіставлень, як United Kingdom Prospective Diabetes Study, щодо контролю вмісту глюкози значно зменшує ризик мікроваскулярного пошкодження та має більш обмежені ефекти за впливу на кардіальні події та раптову серцеву смерть (РСС). 
Цікавим є розподіл на групи: без ЦД, що визначено як рівень глюкози в плазмі крові <7,7 ммоль/л та відсутність діагнозу ЦД; гранична межа за ЦД 7,7-11,1 ммоль/л без діагнозу ЦД; ЦД без мікроваскулярної патології та рівнем глюкози >11,1 ммоль/л і ЦД з мікроваскулярною патологією. Діабетзалежна мікроваскулярна патологія при цьому визначена за розвитку ретинопатії та протеїнурії. Стратифікація груп свідчить про наявність (n=3493) та відсутність (n=2347) клінічних проявів коронарної ІХС, а високий ризик раптової серцевої смерті (РСС) асоціюється з гіперглікемією та ЦД, у тому числі з мікроваскулярною патологією. 
У попередніх дослідженнях визначено переважання ризику РСС у американців японського походження середнього віку з наявним ЦД (J.D. Curb et al., 1995); у дослідженні Paris Prospective Study I встановлено аналогічне переважання у парижан середнього віку РСС, але не фатального ГІМ. Фремінгемське дослідження довело, що сильний асоціативний зв’язок випадків РСС і ЦД, більший у жінок, ніж у чоловіків; у контрольованому дослідженні виявлено зв’язок ЦД та РСС залежно від попередніх клінічних проявів ІХС (L.G. Escobedo et al., 1997). 
На думку цих авторів, зв’язок між ЦД і коронарною патологією, РСС обгрунтований пошкодженнями на рівні мікроциркуляторних порушень, він пов’язаний з кардіальною автономною дисфункцією, макроваскулярною патологією – коронарним атеросклерозом та їх поєднанням. Визначені зміни можуть реалізовувати включення механізму подовження інтервалу QT, збільшувати дисперсію QT, зменшувати варіабельність серцевого ритму, внаслідок чого виникає шлуночкова аритмія як причина смерті, а макроваскулярний внесок реалізований у понад 80% пацієнтів із ЦД, які померли за РСС. 
Отже, гіперглікемія – причина мікроваскулярного пошкодження та маркер негативного прогнозу, асоційованого з РСС, особливо за наявної протеїнурії, як свідчення ниркової судинної патології. Висновком слід визнати важливий прогностичний характер контролю глікемії та ускладнень кардіальної патології при ЦД.