Применение модифицирующих средств замедленного действия при остеоартрозе

Остеоартроз (ОА) – одно из самых распространенных заболеваний синовиальных суставов, сопровождающееся высоким уровнем инвалидности. Совершенствование методов лечения ОА является одной из актуальнейших проблем медицины. EULAR (2003) рекомендует включение в схему лечения больных ОА модифицирующих средств замедленного действия – глюкозамина (ГКЗ), хондроитин сульфата (ХС), гиалуроновой кислоты, влияющих на метаболизм хрящевой ткани и стимулирующих процессы синтеза в ней. 

Фармакологические эффекты и клиническая эффективность глюкозамина
В клинической практике ГКЗ используется в виде глюкозамина сульфата (ГКЗС) и гидрохлорида (ГКЗГ). ГКЗ выражено стимулирует биосинтез глюкозаминогликанов (ГАГ), что лежит в основе его хондропротекторного действия. Он и его производные обладают выраженным антиартрозным, противовоспалительным, антиэкссудативным, анальгетическим, антигипоксическим, кардиопротекторным, гепатозащитным, антипротеолитическим, анаболическим, дезинтоксикационным действием [2, 3]. ГКЗ потенцирует действие малых доз НПВП, у него отсутствует ульцерогенное и имеется гастропротекторное действие. ГКЗ не влияет на продукцию серотонина, гиалуронидазу, ПГЕ2, не вызывает изменений в биосинтезе коллагена [2]. Он индуцирует образование лимфокинов, кейлонов и других факторов, стимулирующих репаративные процессы в соединительной ткани. Изучено действие ГКЗГ на модели посттравматического артроза [2]. При внутримышечном введении ГКЗ через 30 суток в головке бедренной кости преобладают репаративные процессы, эффект таблетированной формы ГКЗ несколько ниже. Введение в организм ГКЗ во время прогрессирования ОА играет положительную роль: хондроциты синтезируют больше аггрекана, стимулируется производство компонентов хряща, восстанавливаются сочленения, улучшается состояние суставов [3]. ГКЗ защищает суставные хрящи от повреждений противовоспалительными веществами. При оральном приеме ГКЗС абсорбируется на 90% и поглощается суставным хрящем и другими тканями [38], он стимулирует синтез протеогликанов и коллагена клетками хряща, снижает активность стромелизина, аггреканазы, коллагеназы, фосфолипазы А2, замедляет деградацию коллагена [17, 33, 37, 39]. ГКЗС оказывает противовоспалительный эффект, не связанный с простагландинами, не оказывает прямого обезболивания [29]. Он активирует адгезию хондроцитов к фибронектину; препятствует образованию супероксидных радикалов, ингибирует активность лизосомальных ферментов, синтез NO, снижает уровень ИЛ-1, увеличивает синтез гиалуроновой кислоты синовиоцитами. Прием ГКЗС снижает боль, увеличивает угол сгибания сустава, скорость ходьбы, восстанавливает суставные функции по сравнению с плацебо [44]. Электронно-микроскопические исследования показали, что ГКЗС приводит к перестройке поврежденного хряща [15]. Cochrane Systematic Reuiew идентифицировало 16 рандомизированных контролируемых исследований, демонстрирующих эффективность и безопасность глюкозамина при ОА [42]. Умеренное воздействие ГКЗС на течение ОА подтвердил метаанализ 6 исследований [24, 42]. При 3-летнем рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании, включавшем 139 пациентов в возрасте от 50 лет [24, 34], не было отмечено значительного уменьшения суставной щели, что является показателем замедления прогрессирования ОА. Эффективность ГКЗС (500 мг 3 раза в день) по сравнению с плацебо подтверждена в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании у 252 пациентов с I-III рентгенологической стадией гонартроза [30]. Два сравнительных двойных слепых исследования, проведенные соответственно на 200 и 178 больных с ОА коленных суставов, показали, что ГКЗС не менее эффективен, чем ибупрофен (1200 мг/день) [29, 33], хотя ибупрофен снижает симптомы быстрее. Эффективность ГКЗС, не уступающую ибупрофену, показало 3-месячное двойное слепое исследование 45 больных с ОА нижнечелюстного сустава [41]. Равная эффективность ГКЗС и пироксикама продемонстрирована в двойном слепом исследовании с участием 329 пациентов, принимавших препараты в течение 3 месяцев. 
В научной литературе отсутствуют сведения о прямых токсических эффектах глюкозамина. Возможно увеличение уровня глюкозы в крови натощак [26]. При внутривенном введении ГКЗС может увеличиться резистентность к инсулину. Лицам с диабетом 2 типа и избыточной массой тела рекомендуется контролировать уровень сахара в крови при приеме ГКЗС. Побочные эффекты включают изжогу, диарею, тошноту, рвоту и зуд [20, 29, 33, 40]. Детям, беременным и кормящим женщинам следует избегать приема ГКЗС по причине недостатка данных.

Фармакологическое действие хондроитин сульфата, клиническая эффективность
ХС получают из натуральных источников или в лабораторных условиях. Абсорбция ХС составляет 5-15%, она зависит от величины молекул. Лучше поглощается при приеме внутрь низкомолекулярный хондроитин (менее 16 900 дальтонов) [7]. Максимальная концентрация в плазме наблюдается через 5 часов после приема, период полураспада составляет 10 часов, устойчивая концентрация сохраняется 2-3 дня [7]. ХС увеличивает содержание РНК в хондроцитах, повышает синтез протеогликанов и коллагена, ингибирует активность лейкоцитарной эластазы [21]. Он подавляет стимулированный ИЛ-1 синтез синовиальными фибробластами простагландинов, коллагеназы и активность аггреканазы, нивелирует зависимое от ИЛ-1 угнетение синтеза гиалуроновой кислоты [21, 46]. ХС подавляет апоптоз хондроцитов, индуцированный NO [11]. Экспериментальное введение лабораторным животным ХС в низких дозах уменьшает признаки воспаления в суставах, подавляет синтез антител к коллагену II типа, в высоких дозах (1000 мг/кг) подавляет деструкцию хряща [31]. ХС увеличивает выработку хондроцитами ингибиторов матриксных металлопротеиназ (ТІМР-1) [4]. Он участвует в процессе минерализации кости, благоприятствует процессу окостенения, блокирует активность протеолитических ферментов, стимулирует синтез протеогликанов, гиалуроновой кислоты, тормозит развитие воспалительного процесса [18, 35]. Метаанализ результатов 7 контролированных исследований [19] показал, что после 3 месяцев лечения ХС улучшаются индекс Лекена, показатель ВАШ на 50% по сравнению с плацебо, выраженность боли в суставах уменьшается у 60% больных. ХС более эффективен, чем НПВП и гиалуроновая кислота [32], он уменьшает боль, улучшает функцию коленного и тазобедренного суставов. Аналогичные результаты получены в многоцентровом рандомизированном двойном слепом контролированном плацебо исследовании с участием 127 пациентов, принимавших 3 месяца ХС в дозе 1200 мг/сут [8] и 6-месячном исследовании 85 человек с гонартрозом (ГА), которые принимали 400 мг ХС 2 раза в день или плацебо [9]. Полный клинический эффект при приеме ХС был достигнут через 3 месяца. После трехмесячного лечения ХС достигнутое снижение боли сохранялось в течение 90 дней [9]. 3-месячный прием ХС сопровождается также улучшением функционального состояния суставов [14, 36]. Подтвержден выраженный терапевтический эффект ХС на состояние анатомических макроскопических структур коленного сустава у больных с гонартрозом. У больных, принимавших ХС, уменьшается потребность в НПВП. Через 90 дней потребность в НПВП снижается на 50%, в группе плацебо – на 25%. Посттерапевтический эффект сохраняется 2 месяца. Прием 1 г/сут ХС натрия при ГА в течение 6 месяцев улучшил функциональное состояние суставов, повысил качество жизни [1]. Последействие сохранялось в течение 3 месяцев. Три двойных слепых плацебо контролируемых исследования (250 участников) показали, что ХС снижает симптомы ОА. В двойном слепом исследовании, включавшем 146 пациентов, сравнивали эффективность ХС и диклофенака натрия [28]. Установлено, что действие ХС развивается медленнее, но оно длится не менее 3 месяцев после прекращения лечения. В открытом многоцентровом рандомизированном контролируемом 6-месячном исследовании с участием 555 больных с ГА и коксартрозом (КА), из которых 192 получали ХС натрия, установлено достоверное снижение индекса Лекена уже через 3 месяца [5]. Через 6 месяцев у 57% больных с ГА и у 46% с КА исчезла боль в покое, у 17 и 13% – при движении, 55% больных отказались от приема НПВП. Об эффективности ХС по сравнению с плацебо свидетельствуют данные двух метаанализов по результатам двойных слепых плацебо контролируемых исследований с участием соответственно 372 и 404 больных ОА с поражением коленных и тазобедренных суставов [5]. Прием ХС положительно влияет на такие показатели, как отек, болезненность суставов при пальпации, объем движений, количество обострений [8, 11, 19, 23, 28, 43]. Результаты метаанализа [24, 32] показывают, что ХС эффективно уменьшает боль, улучшает функцию коленных и тазобедренных суставов при ОА. ХС оказывает антитромботическое действие, улучшает синовиальную и субхондральную микроциркуляцию, предупреждает острые коронарные приступы, прогрессирование атеросклероза, снижает уровень липидов, предупреждает сгущение крови. ХС тормозит деградацию хряща и субхондральной кости. Слепой компьютерный анализ рентгенограмм коленных суставов больных, принимавших в течение одного года ХС, продемонстрировал стабилизацию ширины суставной щели [43]. Лечение ХС сопровождалось снижением концентрации в крови и моче маркеров деградации хряща. В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании рентгенографически проконтролировано прогрессирование ОА суставов пальцев у 19 пациентов, получавших ХС в течение 3 лет [45]. Через 3 года развитие тяжелых повреждений суставов выявлено у 9% больных, принимавших ХС, и у 30% в группе плацебо. После 84 дней лечения у кроликов, получавших хондроитин, наблюдалась более здоровая картина хряща коленных суставов по сравнению с нелеченными животными [43]. Обычная доза ХС составляет 400 мг 3 раза в день, возможен прием 1200 мг один раз в день [8].
ХС хорошо переносится, показатели крови, состояние функций печени и почек не отличаются в группах лечения и плацебо [8, 9, 43]. При остром и хроническом приеме животными 100 мг/кг ХС не наблюдалось токсического эффекта. Прием 1,5 г/кг не приводит к смертности крыс и мышей, не наблюдается тератогенный эффект. ХС может вызвать слабые расстройства пищеварения и аллергические реакции. Не определена окончательно безопасность ХС для беременных и женщин в период лактации, не показано его назначение людям с острыми заболеваниями печени и почек, гемофилией. Случаи передозировки ХС не зарегистрированы в литературе. Прием ХС уменьшает стоимость лечения, так как потребность в НПВП снижается на 75% [11].
Сочетание хондропротекторов и НПВП
Данная комбинация обладает выраженным противовоспалительным действием. По скорости наступления эффекта хондропротекторы уступают НПВП. Поэтому на первом этапе лечения ОА (2-4-я неделя) их сочетают с НПВП (особенно при выраженном болевом синдроме). В дальнейшем доза НПВП снижается или они отменяются. Длительность лечения хондропротекторами должна быть не менее 12 недель, хорошие результаты наблюдаются при терапии, продолжающейся от 1 года до 3 лет. При этом допускается прерывистая схема лечения. Хондропротекторы хорошо переносятся, токсичность у них отсутствует, побочные эффекты – на уровне плацебо (в то время как при приеме НПВП осложнения наблюдаются у 30-40% больных). Действие глюкозамина эквивалентно эффекту ибупрофена и диклофенака и позволяет снизить дозу НПВП или отказаться от них. Аналогичную эффективность проявляет хондроитин сульфат (1200 мг/сут). Он оказывает антитромботическое действие, улучшает синовиальную и субхондральную микроциркуляцию. Комбинация хондроитин сульфата и диклофенака натрия приводит к тому, что уже к концу третьего месяца исследования объем движений в суставах достигает физиологической нормы (в группе, принимавшей только диклофенак, увеличение было несущественным), имеет место положительная динамика уменьшения боли [3]. Исчезает необходимость в длительном использовании НПВП. Без хондроитин сульфата, наоборот, приходится назначать дозы НПВП, превышающие среднесуточные. 
При комбинации хондроитин сульфата и НПВП наблюдается положительная динамика изменений в суставах при ультразвуковом исследовании: нормализация толщины синовиальной оболочки, уменьшение отека периартикулярных тканей, уменьшение интенсивности кровотока в синовиальной оболочке [3]. 
Комбинация обладает выраженным противовоспалительным действием. 

Эффективность комбинации глюкозамина и хондроитин сульфата
Более выраженный клинический эффект наблюдается при совместном применении глюкозамина и хондроитин сульфата. Способность комбинации ГКЗС с ХС снижать симптомы ОА коленных суставов подтверждена в двух рандомизированных плацебо контролируемых экспериментах [13, 15]. Эксперименты на животных и исследования больных людей подтверждают эффективность этой комбинации [10, 16, 22, 24, 25, 27]. Комбинация глюкозамина и хондроитина более эффективно замедляет процесс дегенеративных изменений в суставах, чем действие этих веществ в отдельности. Эффективность комбинации хондроитин сульфата и глюкозамина гидрохлорида подтверждена в открытом рандомизированном исследовании с участием 90 больных ОА [6]. Лечение сопровождалось уменьшением боли, сохранением и улучшением функции суставов, позволяло снизить дозу применяемых НПВП. Как было показано выше, хондроитин и глюкозамин ингибируют процессы хондролиза, предупреждают повреждающее действие НПВП на хондроциты и матрикс хряща. Действие глюкозамина (1500 мг/сут и более) наступает на 2-3-й неделе, хондроитин сульфата (1000-1500 мг/сут) – на 4-6-й неделе. В отличие от НПВП эффект держится длительно после прекращения лечения. Для получения объективно подтверждаемых эффективных результатов лечения ОА хондроитином, глюкозамином или их комбинацией длительность лечения должна быть не менее 6 месяцев. 

Выводы
Применение глюкозамина гидрохлорида (сульфата) и хондроитин сульфата в комплексной терапии больных с ОА является патогенетически обусловленным, эффективным и безопасным методом фармакотерапии, устраняющей болезненные проявления, улучшающей подвижность суставов и качество жизни. Комбинация глюкозамина и хондроитин сульфата (например, Терафлекс) более эффективно, чем эти вещества отдельно, замедляет процесс дегенеративных изменений в суставах, останавливает разрушение хряща у больных остеоартрозом.
Список литературы находится в редакции.