Практическое применение нестероидных противовоспалительных препаратов Научные рекомендации Ассоциации заболеваний сердца США

27.03.2015

«Этот перевод английского оригинала (Circulation.2005 Apr;111(13):1713-6) опубликован владельцем лицензии. Владелец лицензии не отвечает за любые ошибки, произведенные при переводе. Владелец лицензии не эндоссирует и не рекомендует какие-либо коммерческие изделия, услуги или оборудование».

Ссылки находятся в редакции.


В новейших публикациях по результатам клинических исследований нередко поднимается вопрос о том, в какой степени следует принимать во внимание повышенный риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений при выборе обезболивающих препаратов. 
В сентябре 2004 г. компания «Мерк» объявила о добровольном повсеместном изъятии из продажи препарата Виокс (рофекоксиб) в связи с повышенным риском инфаркта и инсульта. В начале декабря 2004 г. Управление по контролю за продуктами и лекарственными средствами США (FDA) включило в инструкцию к препарату бекстра (вальдекоксиб) так называемую «black box» – предупреждение о том, что он противопоказан для применения в постоперационный период после аортокоронарного шунтирования. 
Неделю спустя Национальный институт здоровья США приостановил использование целекоксиба в клинических испытаниях «Целекоксиб в профилактике аденомы» в связи с ростом частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Хотя препарат по-прежнему находится в продаже, FDA рекомендовало лечащим врачам использовать альтернативные средства либо назначать Целебрекс в минимальных дозах. 
Через три дня Национальный институт здоровья объявил об увеличении частоты сердечно-сосудистых осложнений у больных, включенных в испытания «Противовоспалительные препараты в профилактике болезни Альцгеймера» и получающих напроксен, а не целекоксиб. Испытания были прекращены. 
В конце 2004 г. FDA опубликовало новые «Рекомендации о безопасности нестероидных противовоспалительных средств Виокс, Бекстра, Целебрекс и напроксена» [1]. 
Приводим выдержки из этого документа.

• При оценке показателя польза/риск при назначении пациенту препаратов целебрекс (целекоксиб) и бекстра (вальдекоксиб) врач должен учитывать новые данные об осложнениях, которые они вызывают. Лицам с повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений, непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) неселективного действия можно назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2.
• Вопрос о возможности возникновенич сердечно-сосудистых и других осложнений, связанных с НПВП, должен решаться с учетом индивидуальных особенностей больного. 
• Пациенты должны применять НПВП, как и другие нерецептурные медикаменты, в строгом соответствии с инструкцией. В случае необходимости применения НПВП дольше 10 дней следует проконсультироваться с врачом.

На наш взгляд, эти рекомендации обоснованы и должны распространяться на лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ниже приводим краткую информацию о препаратах этого класса.
Основным их свойством является способность блокировать ферменты группы циклооксигеназ (ЦОГ), которые принято делить на два класса. Считается, что ЦОГ-1 в норме постоянно присутствует в тканях, синтез ЦОГ-2 инициируется при развитии воспалительного процесса. Как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 катализируют превращение арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (ПГН2), который далее превращает другие ферменты в биологически активные жиры (простаноиды): простациклин, тромбоксан А2 (ТКС А2), простагландины D2, E2 и F2, участвующие в работе иммунной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, выделительной, дыхательной, центральной нервной и репродуктивной систем. 
Ингибиторы ЦОГ-2 отличаются друг от друга избирательностью воздействия на ЦОГ-2 (для препаратов, которые находятся или до недавнего времени находились на фармрынке США, избирательность убывает в такой последовательности: рофекоксиб > вальдекоксиб > парекоксиб > целекоксиб). В процессе создания и другие ингибиторы ЦОГ-2. 
Биологический эффект ингибиторов ЦОГ определяется степенью избирательности в отношении ЦОГ-2 и индифферентностью по отношению к ЦОГ-1, а также тканеспецифической насыщенностью ЦОГ и функционально связанными с ними ферментами, превращающими простагландин Н2 в специфические простаноиды. Некоторые простаноиды, в т. ч. простагландин E2 и простациклин, проявляют гипералгезивные (вызывают и усиливают болевые ощущения) и гастропротективные свойства, поэтому неизбирательные ингибиторы ЦОГ (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, индометацин, напроксен), блокирующие как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1, обладают выраженным болеутоляющим действием при воспалительных процессах, но провоцируют возникновение эрозивного гастрита и желудочно-кишечных кровотечений. 
Избирательные ингибиторы ЦОГ-2 (вальдекоксиб, рофекоксиб, целекоксиб, препараты в стадии создания) разработаны с учетом минимизации осложнений со стороны ЖКТ за счет сравнительно низкой насыщенности тканей ЖКТ ЦОГ-2 и сравнительно высокой – в местах воспаления.
В органах и тканях сердечно-сосудистой системы продукты ферментативной активности ЦОГ регулируют сложные взаимодействия между тромбоцитами и стенками сосудов. Основным простаноидом, синтезируемым сосудистым эндотелием, является простациклин. Он не только оказывает сосудорасширяющий эффект и расслабляет гладкую мускулатуру сосудистой стенки, но и взаимодействует с инозитолфосфатными рецепторами тромбоцитов, препятствуя их агрегации. Тромбоциты содержат только фермент ЦОГ-1, который превращает арахидоновую кислоту в эйкозаноид ТКС А2 – мощный вазоконстриктор и стимулятор агрегации тромбоцитов. Ацетилсалициловая кислота – неизбирательный ингибитор ЦОГ – предотвращает тромбоз артерий благодаря способности угнетать ЦОГ-1-зависимую продукцию тромбоцитарного ТКС А2. Избирательное блокирование ЦОГ-2 несколько сокращает продукцию простациклина клетками эндотелия, но не затрагивает синтез ТКС А2 тромбоцитами. Предполагается, что такой дисбаланс гемостатических простаноидов увеличивает вероятность сердечно-сосудистых осложнений [4, 5]. Ингибиторы ЦОГ-2, как и нестероидные противовоспалительные агенты, несколько повышают артериальное давление. 
В одном из исследований зафиксирована статистически более высокая частота сердечной недостаточности в группе больных, принимавших ЦОГ-2, по сравнению с группой плацебо [6]. Простациклин способен замедлять процесс атерогенеза [4], блокирование простациклина ингибитором ЦОГ-2, как предполагается, стимулирует формирование атеросклеротических поражений. Однако данные экспериментов с индуцированным атеросклерозом у мышей не позволяют прийти к определенному выводу [7-13].

На заседании FDA в феврале 2005 г. обсуждались накопленные данные о риске сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии селективными и неселективными ингибиторами ЦОГ и разработаны рекомендации, которые будут опубликованы в скором времени. Вместе с тем пациенты и врачи уже сейчас нуждаются в практических рекомендациях, ориентирующих в выборе этих препаратов в качестве обезболивающих средств. Правильный выбор особенно значим для лиц с высоким риском осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, при кардио- и цереброваскулярных патологиях, при которых абсолютный риск их возникновения максимален. 

При выборе препаратов необходимо учитывать вероятность осложнений и пользу с точки зрения обезболивающего эффекта. Понятно, что негативные и позитивные последствия не обязательно специфичны для разных препаратов. Есть несколько ключевых моментов, на которые следует обращать внимание при назначении болеутоляющих средств пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и больным в группах риска таких заболеваний.

Баланс риска осложнений и пользы
Безопасность и эффективность препарата имеют первостепенное значение при выборе их для лечения определенных заболеваний. Общее правило таково: вначале назначают препарат с наименьшим количеством и выраженностью побочных эффектов, при отсутствии адекватного ответа – препараты с более высокой степенью риска. 

На практике обычно начинают терапию ацетаминофеном (парацетамолом) либо ацетилсалициловой кислотой в наименьших эффективных дозах, особенно для коротких курсов. Несмотря на риск злоупотребления, сохраняют свое значение как кратковременных обезболивающих агентов, и наркотические препараты. Следует признать, что, кроме ацетилсалициловой кислоты, отсутствие осложнений у перечисленных препаратов в рандомизированных клинических испытаниях не изучалось. 
При непереносимости простых средств или при необходимости назначения длительной терапии либо высоких доз проблема усложняется. Чем дольше курс и выше дозы ацетилсалициловой кислоты и других НПВП, тем выше риск желудочно-кишечных кровотечений. Иногда при использовании высоких доз ацетаминофена возникают осложнения со стороны печени, особенно при злоупотреблении алкоголем. Если ацетаминофен, ацетилсалициловая кислота и даже наркотические препараты не дают адекватного ответа, плохо переносятся больным или их назначение невозможно по тем или иным причинам, следует рассмотреть возможность использования избирательных ингибиторов ЦОГ-2. При этом необходимо понимать, что обезболивание достигается ценой небольшого, но реального увеличения риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений. Недавно опубликованные результаты трех рандомизированных плацебо контролируемых клинических испытаний (оценка степени сердечно-сосудистых осложнений ингибиторов ЦОГ-2 не являлась главной целью исследования) дают некоторое представление о связанном с ингибиторами ЦОГ-2 абсолютном риске. 
В исследование АРС включали больных с колоректальными опухолями в анамнезе, которым назначали две различные дозы целекоксиба и плацебо. В группе плацебо уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний составил 1%, в группе получавших целекоксиб в общей дозе 400 мг/сут, – 2,3%, в общей дозе 800 мг/сут – 3,4% [14]. В исследование APPROVe включали пациентов с колоректальной аденомой, которым длительно назначали рофекоксиб либо плацебо. На 18-м месяце исследования в группе плацебо частота тромботических событий составила 0,78 против 1,5 событий на 100 пациенто-лет в группе рофекоксиба [6]. Рост частоты сердечно-сосудистых осложнений обнаружен и в исследованиях, в которых изучали эффективность вальдекоксиба и парекоксиба у больных после аортокоронарного шунтирования (2,0 против 0,5% в контрольной группе) [15].

Учет индивидуальных особенностей пациента
Лечение пациентов с желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе, особенно в связи с приемом ацетилсалициловой кислоты или иных неселективных НПВП, следует начинать с назначения ацетаминофена. Несколько снизить риск кровотечений в пищеварительном тракте на фоне низких доз ацетилсалициловой кислоты позволяют ингибиторы протонного насоса [16, 17]. При противопоказаниях к тем и другим назначение ингибитора ЦОГ-2 оправдано только тогда, когда ожидаемая польза лечения превосходит вероятный риск сердечно-сосудистых осложнений. Абсолютный риск кардиоваскулярных осложнений на фоне приема ингибитора ЦОГ особенно высок при активных атеросклеротических процессах и риске атеросклероза, в т. ч. после аортокоронарного шунтирования, при нестабильной стенокардии и после инфаркта миокарда, а также при наличии ишемических цереброваскулярных событий. В таких случаях ингибиторы ЦОГ-2 следует назначать с особой осторожностью и строго в пределах рекомендованных доз. 
Перед началом и во время курса НПВП следует всесторонне оценить и пролечить поддающиеся коррекции факторы риска. Ингибиторы ЦОГ негативно влияют на почечную перфузию и задержку натрия, способствуя повышению артериального давления. 
В какой степени эти последствия ответственны за возникновение сердечно-сосудистых осложнений на фоне ингибиторов ЦОГ-2 неясно. Больные, получающие ингибиторы ЦОГ-2, должны постоянно наблюдаться по поводу возможных нарушений функции почек и повышения АД. При наличии в анамнезе гипертензии, заболеваний почек, сердечной недостаточности назначение этих препаратов требует особой осторожности.

В какой мере важна степень избирательности ингибитора ЦОГ-2? 
Теоретически относительная избирательность препарата в отношении ЦОГ-2 и индифферентность к ЦОГ-1 влияют на характер и степень сердечно-сосудистых осложнений. Самой высокой избирательностью из имеющихся препаратов обладает вальдекоксиб. Вместе с тем предполагается, что степень избирательности различных ингибиторов ЦОГ-2 неодинакова, поэтому вопрос о значении степени избирательности ЦОГ-2 пока остается открытым.

Можно ли одновременно применять ацетилсалициловую кислоту в качестве кардиопротектора и НПВП либо селективные ингибиторы ЦОГ-2 как обезболивающие средства? 
Показано, что ибупрофен блокирует способность ацетилсалициловой кислоты необратимо ацетилировать ЦОГ-1 тромбоцитов. Для ингибиторов ЦОГ-2 (рофекоксиба), ацетаминофена, а также для диклофенака этот эффект не обнаружен [18]. Можно ожидать ослабления (пока не доказанного) защитного действия ацетилсалициловой кислоты в отношении риска атеротромботических событий на фоне терапии ибупрофеном.

Заключение
Имеющиеся данные показывают, что применение избирательных ингибиторов ЦОГ-2 связано с существенным ростом риска сердечно-сосудистых осложнений: инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности и артериальной гипертензии. Риск особенно велик при наличии в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний, а также у пациентов групп риска таких заболеваний. У этих категорий больных использование ингибиторов ЦОГ-2 следует ограничить и применять только при отсутствии адекватной альтернативы, назначая препарат в минимальных эффективных дозах короткими курсами. В какой мере риск сердечно-сосудистых осложнений при использовании таких препаратов компенсируется их пользой станет ясно после получения результатов долгосрочных испытаний. Требует изучения также безопасность неселективных НПП в отношении сердечно-сосудистой системы. До выяснения этих вопросов использовать любые ингибиторы ЦОГ, в т. ч. нерецептурные, следует только после консультации с врачом.


Настоящие рекомендации предоставлены для публикации компанией Boehringer Ingelheim на основании официального разрешения «Lippincott Williams & Wilkins» 

 ©Ассоциация заболеваний сердца США, 2005

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

27.03.2024 Алергія та імунологія Педіатрія Лікування алергічного риніту та кропив’янки: огляд новітнього антигістамінного препарату біластину

Поширеність і вплив алергічних захворювань часто недооцінюють [1]. Ключовим фактором алергічної відповіді є імуноглобулін (Ig) Е, присутній на поверхні тучних клітин і базофілів. Взаємодія алергену з IgЕ та його рецепторним комплексом призводить до активації цих клітин і вивільнення речовин, у тому числі гістаміну, які викликають симптоми алергії [2]. Враховуючи ключову роль гістаміну в розвитку алергічних реакцій, при багатьох алергічних станах, включаючи алергічний риніт і кропив’янку, пацієнту призначають антигістамінні препарати [3, 4]....

27.03.2024 Педіатрія 29 лютого – Всесвітній день орфанних захворювань

Рідкісні (або орфанні) захворювання є значною медико-соціальною проблемою в усьому світі. За даними EURORDIS-Rare Diseases Europe, близько 300 млн людей у світі страждають на рідкісні недуги. Попри те, що кожне окреме захворювання вражає невелику кількість людей, сукупно вони мають суттєвий вплив на систему охорони здоров’я та якість життя пацієнтів та їхніх сімей....

27.03.2024 Педіатрія Сучасні можливості для покращення якості життя у дітей з болісним прорізуванням зубів

Прорізування зубів є фізіологічним процесом і певним показником правильного чи порушеного розвитку дитини. Як фізіологічний акт, прорізування зубів не є болючим явищем і не може викликати жодних захворювань. Воно перебуває в прямому зв’язку із загальним станом здоров’я дитини, і своєчасний, у певній послідовності ріст зубів свідчить про нормальний розвиток малюка. ...

27.03.2024 Психіатрія Сучасне лікування негативних симптомів при шизофренії

У березні відбулася науково-практична конференція «Мультидисциплінарний підхід до проблемних питань неврології та психіатрії: нові стратегії лікування. Стрес-асоційовані розлади – виклики сьогодення». Захід був присвячений питанням вирішення проблем психічного та неврологічного характеру як однієї з загроз сучасного суспільства. ...