Cовременные лекарственные средства в пульмонологии

Пневмония и в XXI столетии остается важной медико-социальной проблемой. Это обусловлено, в первую очередь, ее значительной распространенностью, достаточно высокой смертностью, а также значительными экономическими потерями. Именно об этой проблеме говорилось на симпозиуме «Применение современных лекарственных средств в пульмонологии», прошедшем в рамках конгресса «Ліки та Життя». Представляем вниманию читателей доклады директора Института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского, академика Ю.И. Фещенко и доктора медицинских наук, профессора Ю.М. Мостового, в которых представлены современные данные об этиологии, классификации и диагностике пневмоний, а также основные подходы к антибактериальной терапии.

В докладе «Лечение негоспитальной пневмонии» академик Ю.И. Фещенко отметил, что основным и наиболее авторитетным источником информации в вопросах диагностики и лечения негоспитальных пневмоний (НП) являются рекомендации (консенсусы), подготовленные ведущими специалистами по результатам проспективных рандомизированных сравнительных контролируемых плацебо исследований с учетом требований доказательной медицины. Это утверждение в полной мере касается и приказа МЗ Украины № 499 от 28.10.2003г.
В 1998-2001 годах заболеваемость пневмонией взрослого населения составила в Украине 4,3-4,7 на 1000 населения, а смертность – 10,0-13,3 на 100 тыс. населения, то есть умерло 2-3% от общего числа заболевших пневмонией. Однако данные официальной статистики далеко не полностью отражают уровень заболеваемости. Согласно результатам зарубежных эпидемиологических исследований заболеваемость взрослых НП колеблется в широком диапазоне: от 1,0-11,6 случая на тысячу человек среди людей молодого и среднего возраста до 25,0-44,0 на тысячу человек старших возрастных групп (65 лет и более). Наименьшую летальность при НП (1-3%) регистрируют у пациентов молодого и среднего возраста без сопутствующих заболеваний. У людей старших возрастных групп, а также при сопутствующих ХОЗЛ, злокачественных новообразованиях, алкоголизме, СД, заболеваниях почек и печени, сердечно-сосудистых и других заболеваниях, в случае тяжелого течения НП показатель смертности достигает 15-30%.
Пневмония – острое инфекционное заболевание, преимущественно бактериальной этиологии, характеризующееся очаговым поражением респираторных отделов легких и наличием внутриальвеолярной экссудации. Во многих странах мира, в том числе и в Украине, используют классификацию пневмоний, в которой учитываются условия возникновения заболевания, особенности инфицирования, а также иммунореактивность организма больного. Это позволяет в определенной степени предвидеть возможного возбудителя заболевания.
Классификация пневмоний.
• Негоспитальная (внебольничная, распространенная, амбулаторная) – пневмония, возникшая вне лечебного учреждения.
• Нозокомиальная (госпитальная) – возникшая через 48 часов и позднее после госпитализации больного в стационар при отсутствии любого инфекционного заболевания в инкубационном периоде во время госпитализации.
• Аспирационная пневмония.
• Пневмония у лиц с тяжелыми нарушениями иммунитета (врожденный иммунодефицит, СПИД, ятрогенная иммуносупрессия).
Наибольшее практическое значение имеет разделение пневмонии на негоспитальную и нозокомиальную. Основным и единственным критерием при этом является окружающая среда, в которой развивалось заболевание. В зависимости от тяжести заболевания различают легкую, среднетяжелую и тяжелую пневмонию.
Учитывая известное ограничение этиологической диагностики НП, рекомендуется выделять группы пациентов, у которых можно предположить как наиболее вероятные те или иные возбудители, а также проводить регулярный мониторинг чувствительности наиболее распространенных патогенов к антибактериальным препаратам. На основе оценки неблагоприятных прогностических факторов (летальный исход или развитие осложнений заболевания) определяется место лечения больного (амбулаторно, в общем отделении или ОРИТ). Сопутствующие хронические заболевания и другие модифицирующие факторы позволяют предположить этиологическую роль проблемных возбудителей в возникновении НП. Последнее утверждение наиболее актуально для больных, требующих лечения в ОРИТ.
Сегодня возраст больного не учитывается в качестве одного из классификационных признаков, поскольку при отсутствии сопутствующих заболеваний возрастной фактор минимально сказывается на этиологии НП и результатах лечения. Однако следует учитывать ряд модифицирующих факторов, влияющих на риск контаминации дыхательных путей отдельными возбудителями. Факторами, которые ассоциируются с большой вероятностью участия антибиотикорезистентных штаммов S. pneumoniae в возникновении НП, являются следующие:
• возраст старше 65 лет;
• терапия β-лактамными антибиотиками, которая проводилась в течение последних трех месяцев;
• хронический алкоголизм, иммунодефициты (в том числе вследствие лечения системными кортикостероидами);
• множественные сопутствующие заболевания внутренних органов.
Появление грамотрицательных энтеробактерий могут обусловить:
• сопутствующие сердечно-сосудистые и бронхолегочные заболевания;
• множественные сопутствующие заболевания внутренних органов;
• антибактериальная терапия, которая проводилась по поводу других заболеваний;
• нахождение больного в доме для престарелых.
Этиологическая значимость Pseudomonas aeruginosa значительно возрастает в следующих случаях:
• наличие у больного структурных заболеваний легких (например, бронхоэктазы, муковисцидоз);
• длительное лечение системными глюкокортикостероидами (прием преднизолона в дозе 10 мг/сут и больше);
• терапия антибиотиками широкого спектра действия более 7 дней на протяжении последнего месяца;
• истощение.
С учетом вышеприведенных данных предлагается распределять всех взрослых пациентов с НП на четыре группы.
К первой группе относят больных НП с нетяжелым течением, без сопутствующей патологии и модифицирующих факторов, которые не нуждаются в госпитализации. Наиболее частыми возбудителями НП у таких пациентов являются Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophyla pneumoniae, Haemophilus influenzae (как правило, у курящих), респираторные вирусы. У 30-50% пациентов возбудитель не определяется вообще, поэтому проводить рутинную микробиологическую диагностику нецелесообразно. 
Ко второй группе относят больных НП с нетяжелым течением, но с сопутствующей патологией и/или другими модифицирующими факторами, которые не нуждаются в госпитализации. Наиболее частые возбудители заболевания в этой группе больных – Streptococcus pneumoniae (в том числе антибиотикорезистентные штаммы), Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis. Следует учитывать и возможность грамотрицательной инфекции (Escherichia coli, Klebsiella spp.), особенно у людей пожилого возраста. Нужно предвидеть также вероятность анаэробной флоры при НП у лиц с несанированной полостью рта, клинико-анамнестическими данными относительно неврологических заболеваний и/или с нарушениями акта глотания. Рутинная микробиологическая диагностика также мало информативна. У 20% больных этой группы может возникать необходимость в госпитализации вследствие неэффективности амбулаторного лечения и/или обострения/декомпенсации сопутствующих заболеваний.
В третью группу включают больных НП с нетяжелым течением, которые нуждаются в госпитализации по медицинским или социальным показаниям. У пациентов этой группы развитие НП может быть обусловлено Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, атипичными возбудителями, грамотрицательными энтеробактериями. У 10-40% больных выявляют смешанную инфекцию.
К четвертой группе относят больных НП с тяжелым течением, которые нуждаются в госпитализации в ОРИТ. Спектр микробной флоры включает Streptococcus pneumoniae, Legionella spp., Haemophilus influenzae, грамотрицательные энтеробактерии, Staphylococcus aures и Mycoplasma pneumoniae (достаточно редко). При наличии модифицирующих факторов возбудителем НП может быть Pceudomonas aeruginosa.
Диагноз НП устанавливается по данным анамнеза, клинической картины заболевания и результатам физикального обследования пациента, целесообразно проведение рентгенологического обследования органов грудной клетки с целью уточнения тяжести заболевания и показаний для возможной госпитализации. Рутинная микробиологическая диагностика НП в амбулаторной практике недостаточно информативна и не имеет существенного влияния на выбор антибактериального препарата.
Лечение необходимо начинать сразу после установления диагноза НП, особенно у тех пациентов, которые нуждаются в госпитализации. Абсолютно недопустима задержка с назначением антибиотиков тяжелым больным вследствие отсутствия результатов бактериоскопии и посева мокроты, поскольку задержка приема первой дозы антибиотика на 8 часов и более значительно повышает летальность среди этих больных.
Различают эмпирическую терапию НП и терапию, проводимую с учетом чувствительности к антибактериальным препаратам установленного, этиологически значимого патогена. Поскольку на сегодня не существует эффективных методов этиологической экспресс-диагностики НП, в реальных условиях начальная этиотропная терапия практически всегда эмпирическая. Поэтому необходимо использовать антибактериальные средства, которые имеют направленное антимикробное действие (высокую активность по отношению к вероятным возбудителям), создают высокие концентрации в тканях и биологических средах органов дыхания, имеют высокий профиль безопасности и низкую частоту развития побочных эффектов, оптимальное соотношение стоимость/эффективность и удобны в применении. Комплайенс в значительной мере зависит от частоты приема лекарственного средства на протяжении суток, а также от длительности курса терапии. Предпочтение отдают средствам, которые принимаются 1-2 раза в сутки (например, препараты амоксициллин/клавулановой кислоты – Аугментин).
У больных НП первой группы адекватный клинический эффект возможен при пероральном приеме антибактериальных химиопрепаратов. Как средство выбора рекомендуют амоксициллин или макролид, в качестве альтернативы – тетрациклин (доксициклин), назначение фторхинолонов этим пациентам считается нецелесообразным. Больным, входящим во вторую группу, вследствие увеличения этиологической роли грамотрицательных микроорганизмов, в качестве препаратов выбора рекомендуют защищенный аминопенициллин (амоксициллин/клавулановая кислота) или цефалоспорин ІІ поколения (цефуроксим аксетил). Альтернативная терапия – фторхинолоны III-IV поколения. При невозможности перорального приема препарата назначают парентеральное введение цефалоспорина III поколения (лучше цефтриаксон 1 раз в сутки).
У больных НП, госпитализированных по медицинским показаниям, как правило, отмечается более тяжелое течение заболевания, поэтому терапию целесообразно начинать с парентерального введения антибиотиков (в/м, в/в). Через 2-3 дня при достижении позитивного клинического эффекта (нормализация температуры тела, уменьшение явлений интоксикации и других симптомов) возможен переход на пероральный прием антибиотика до завершения полного курса антибактериальной терапии (ступенчатая терапия). Госпитализированным в терапевтическое отделение больным третьей группы следует проводить парентеральную терапию с использованием защищенного аминопенициллина (Аугментина) или цефалоспорина ІІ-III поколения. В случае неэффективности препарата через 48 часов к нему добавляют макролид (комбинированная терапия) либо заменяют его фторхинолоном III-IV поколения (монотерапия).Больным четвертой группы следует незамедлительно назначить внутривенно защищенный аминопенициллин или цефалоспорин III поколения вместе с макролидом, в качестве альтернативной терапии может быть использована комбинация фторхинолона III-IV поколения с β-лактамом. При легионеллезной инфекции эффективна комбинация макролида с рифампицином, в качестве альтернативы – фторхинолон III-IV поколения. При наличии факторов риска контаминации дыхательных путей Pceudomonas aeruginosa необходимо внутривенно назначить фторхинолон II поколения (ципрофлоксацин) в комбинации с β-лактамом, активным по отношению к синегнойной палочке (цефтазидим, меропенем) или аминогликозидом. В качестве альтернативной терапии рекомендуют антипсевдомонадный β-лактам (меропенем) с аминогликозидом. Через 48 часов от начала лечения в обязательном порядке необходимо провести оценку эффективности проводимой антибактериальной терапии. Возможность отмены антибиотика у больных НП определяют по следующим критериям:
– температура тела ниже 37,5 оС;
– отсутствие симптомов интоксикации, признаков дыхательной недостаточности (ЧД ниже 20 в мин.), гнойной мокроты;
– количество лейкоцитов в крови менее 10 · 10⁹/л, нейтрофильных гранулоцитов – менее 80%, юных форм – менее 6%;
– отсутствие негативной динамики по данным рентгенологического исследования.
Нужно помнить, что длительный субфебрилитет не является признаком бактериальной инфекции, а чаще – проявлением постинфекционной астении больного. Рентгенологическая динамика воспалительных изменений в легких не может быть безапиляционным критерием для определения длительности антибактериальной терапии. Лишь у 60% пациентов в возрасте до 50 лет с НП без сопутствующих заболеваний происходит обратное развитие рентгеноморфологических изменений в легких в течение первых 4 недель. В случае длительной клинической, лабораторной и рентгенологической симптоматики нужно проводить дифференциальную диагностику с эмпиемой плевры, раком легких, туберкулезом, застойной сердечной недостаточностью и другими заболеваниями.
У пациентов с нетяжелым течением НП антибактериальная терапия может быть завершена после достижения стойкой нормализации температуры тела на протяжении 3-5 дней. В таких случаях длительность терапии составляет, как правило, 7-10 дней. У больных с тяжелым течением НП неустановленной этиологии антибиотикотерапию продолжают в течение 10 дней (до исчезновения лейкоцитоза). При клинических или эпидемиологических данных, свидетельствующих о микоплазменной или хламидийной этиологии заболевания, антибактериальная терапия проводится в среднем 10-14 дней. У больных стафилококковой НП или обусловленной грамотрицательными энтеробактериями рекомендуется проведение терапии в течение 14-21 дня, а при наличии данных в пользу легионеллезной инфекции – 21 день и более.
В конце доклада академик Ю.И. Фещенко подчеркнул несомненный вред полипрагмазии и отсутствие доказательств целесообразности назначения биогенных стимуляторов, антигистаминных препаратов, витаминов, иммуномодуляторов (за исключением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и препаратов Ig G для внутривенного введения), а также длительного применения нестероидных противовоспалительных препаратов и ненаркотических аналгетиков. Эффективность и безопасность этих лекарственных средств не подтверждена в рандомизированных контролируемых исследованиях, что не позволяет рекомендовать их для лечения больных с НП.

Профессор Ю.М. Мостовой начал свой доклад «Бета-лактамы в пульмонологии» со справки относительно рекомендаций лечения пневмонии, напечатанной в одном из популярных специализированных изданий для земских врачей в 1905 году: «…абсолютный покой, чай с молоком, кофе, коньяк, щелочно-соленые минеральные воды. При высокой температуре – хинин, ванны 20-25 оС (до и после – рюмка вина). Против колотья в боках – горчичники, скипидарники, согревающие компрессы. При кашле назначать капли диогина, кодеин, морфий. При сильно затрудненном дыхании и цианозе – кровососные банки. Для поддержания сердечной деятельности – красное вино, коньяк и шампанское…». 
Довольно приятный набор медикаментов и, что интересно, на то время достаточно эффективный. Но наука не стояла на месте, и с открытием пенициллинов началась новая эра в лечении бактериальных заболеваний. Следует напомнить, что β-лактамы являются главной группой антибактериальных препаратов в лечении инфекционных заболеваний, несмотря на длительный период их практического применения. Это группа антимикробных препаратов имеет в составе молекулы β-лактамное кольцо, которое связывается с белками микроорганизмов (основным строительным материалом бактериальной клетки), и приводит к ее инактивации.
Сегодня пересматриваются позиции по соотношению микроб/антибактериальный препарат. Основная задача лечения состоит в полной эрадикации патогена, поэтому необходимо руководствоваться целым рядом новых понятий. Если раньше в основном мы обращали внимание на минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) препарата, то сейчас уже стало понятно, что это – статистический показатель, который отражает лишь чувствительность бактерий к препарату in vitro и является ведущим в определении активности антибиотика. При оценке эрадикационной потенции препарата чрезвычайно важно проводить изучение МИК в комплексе с фармакодинамическими и фармакокинетическими показателями лекарственного средства, которые способны прогнозировать эффективность антибактериальной терапии. Более важным для антибиотиков является показатель времени превышения МИК – антибиотик должен на протяжении 40-60% времени между двумя введениями сохраняться в сыворотке крови в концентрации, превышающей МИК. Только в этом случае можно говорить об эффективности антибиотика и возможности полной эрадикации возбудителя. Собственно, отчасти и по этой причине обычные пенициллины утратили свою актуальность (хотя их применение оправдано при ряде инфекционных заболеваний), они высокоаллергенны из-за длительности своего стажа применения, вызывают перекрестную аллергию практически ко всем антибиотикам пенициллинового ряда, в том числе к b-лактамам. Полусинтетические пенициллины, например оксациллин (разработан с целью воздействия на стафилококковую флору), в настоящее время практически не применяются, так как к ним очень быстро развивается резистентность. Природные аминопенициллины имеют более широкий спектр действия – энтерококки, грамотрицательные бактерии, однако они не активны в отношении штаммов, продуцирующих β-лактамазу, и синегнойной палочки.
Амоксициллин лучше (90%), чем ампициллин, всасывается при приеме внутрь (пища не влияет на его всасывание), создает более высокие стабильные концентрации в крови, мокроте и моче; лучше переносится, реже вызывает побочные эффекты. Амоксициллин – препарат выбора при лечении нетяжелой НП и инфекций нижних дыхательных путей у лиц с низкой вероятностью возникновения резистентности или наличия атипичных возбудителей.
Защищенные аминопенициллины – ведущие в лечении многих инфекционных заболеваний. Особенность их заключается в том, что к амоскициллину присоединяется клавулановая кислота либо сульбактам. Введение этих составных в химическую структуру препарата защищает его от разрушающего действия β-лактамаз, выделяемых микроорганизмами, и делает антибактериальный эффект амоксициллина не только стабильным, но и более широким по спектру действия. Особый интерес вызывает комбинированный препарат Аугментин, представляющий собой фиксированную комбинацию полусинтетического пенициллина с клавулановой кислотой, которая выполняет роль «суицидного» анти-β-лактамазного агента, тем самым открывая путь для амоксициллина, который действует на патоген.
Эффективность Аугментина относительно патогенных бактерий, таких как стафилококки, бактероиды, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, является важнейшим его преимуществом. Аугментин сохраняет высокую активность против умеренно резистентных пневмококков. Все это обеспечивает прекрасную клиническую эффективность лечения этим препаратом пневмоний, обострений хронического бронхита и среднего отита (R. Pallares et al., 1993; A. Hoberman et al., 1996). Согласно масштабному исследованию Александер-проект Аугментин совместно с другими антибиотиками, такими как цефтриаксон, респираторные фторхинолоны, является наиболее активным препаратом в отношении большинства патогенных микроорганизмов, поражающих дыхательную систему, и расценивается как один из самых перспективных антибиотиков (R.N. Gruneberg, 1996).
Если рассматривать мировые руководства по лечению НП, то увидим такую картину. ВОЗ при обострении хронического бронхита рекомендует амоксициллин/клавуланат; Американское торакальное общество при лечении НП рекомендует комбинацию амоксициллин/клавуланат с макролидом у стационарных больных; Британское торакальное общество рекомендует амоксициллин/клавуланат в таблетках и т.д. Чем обусловлены столь единодушные рекомендации? Прежде всего тем, что основные возбудители пневмонии (пневмококки и Haemophilus influenzae) локализуются в интерстициальном пространстве, где и концентрируется ингибиторзащищенный пенициллин. Именно с внедрением в практическую деятельность врача Аугментина началась эра ступенчатой терапии, которая в настоящее время применяется и при назначении других антибиотиков.
Наиболее многочисленная группа антибактериальных средств – цефалоспорины. К цефазолину пневмококки проявляют полную перекрестную устойчивость, активность в отношении Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis мало доказана, препарат полностью разрушается β-лактамазами, поэтому применение цефазолина в лечении инфекций дыхательных путей не может быть обоснованным. Несмотря на это, по данным профессора Ю.М. Мостового, 34-41% пациентов для лечения пневмоний назначают именно этот антибиотик. Цефуроксим имеет повышенную активность по отношению к грамотрицательным бактериям, в частности Haemophilus influenzae, большую стабильность к β-лактамазам, мало активен в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов. Этот препарат применяется в ступенчатой терапии инфекций дыхательных путей, но он уступает защищенным аминопенициллинам по фармако-экономическим аспектам, его назначение целесообразно только в третьей-четвертой группах больных с НП в комбинации с макролидами. Цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим) высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий и синегнойной палочки, обладают высокой устойчивостью к β-лактамазам, хуже действуют на грамположительные кокки. Их применение оправдано в составе комбинированной терапии тяжелых НП и нозокомиальных пневмоний. У пациентов пожилого возраста, при наличии модифицирующих факторов, терапию можно сразу начинать с этих антибиотиков. Цефипим– цефалоспорин IV поколения – активен в отношении грамположительных микроорганизмов, в том числе пенициллиноустойчивых пневмококков, некоторых анаэробов, грамотрицательных бактерий, синегнойной палочки, обладает самой высокой среди цефалоспоринов устойчивостью к β-лактамазам. Показан для эмпирической терапии тяжелой госпитальной инфекции, в том числе пневмонии с осложненным течением, в ряде случаев назначается при резистентности к цефалоспоринам III поколения.
Группа карбапенемов монобактамов входит в семейство β-лактамных антибиотиков. Меропенем, имепенем обладают ультрашироким спектром действия на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы и применяется при тяжелых госпитальных инфекциях, вызванных множественными резистентными микробными ассоциациями. Азтреонам обладает узким спектром действия на синегнойную палочку и анаэробные грамотрицательные бактерии, включая устойчивые штаммы. Этот препарат относится к препаратам группы резерва, которые применяются при лечении тяжелых осложненных пневмоний, в ОРИТ при госпитальных инфекциях, у пациентов с комбинацией модифицирующих факторов.
Таким образом, β-лактамные антибиотики в пульмонологии, по всем данным международных согласительных документов, занимают ведущие позиции в лечении нетяжелых негоспитальных инфекций, а также в комбинации с другими антибактериальными препаратами при тяжелых и осложненных инфекциях дыхательных путей.