Особенности терапии инфекций нижних дыхательных путей

Традиционные учебники, пособия и методические рекомендации для отечественных врачей отличаются многообразием лекарственных средств, применяемых для лечения респираторных инфекций и другой патологии. Между тем, требования доказательной медицины все чаще ставят под сомнение адекватность привычных схем лечения. Врач, который вынужден опираться на достоверные источники информации относительно эффективности и безопасности тех или иных препаратов, часто не находит ответов на свои вопросы, а национальные и международные рекомендации обычно включают в себя выводы о целесообразности применения лишь наиболее значимых в клинике лекарственных средств, например антибактериальных препаратов.
Этим и другим насущным проблемам современной медицины было посвящено много сообщений и интересных дискуссий на научно-практической конференции «Клиническая микробиология и антибактериальная терапия: проблемы и решения», которая состоялась 10-11 февраля 2005 года в Харькове. Заведующий кафедрой терапии Харьковской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Игорь Геннадьевич Березняков посвятил свой доклад «Применение антибиотиков и «неантибиотиков» в комплексной терапии пневмонии и хронического бронхита» анализу доказательной базы существующих схем терапии инфекций нижних дыхательных путей и обозначил имеющиеся достоверные утверждения по основным принципам терапии этой патологии. 


Доказательная медицина: в помощь практикующему врачу

Современное развитие медицинской науки и практики требует не только четких теоретических обоснований целесообразности того или иного метода лечения, но и практического подтверждения его эффективности и безопасности.
Для оценки рекомендаций по терапии любых заболеваний канадские специалисты предложили три уровня доказательности: 
• первый уровень (самый высокий и надежный) базируется на данных, полученных в ходе рандомизированных клинических исследований;
• второй (промежуточный уровень) – на данных, полученных в ходе нерандомизированных клинических исследований;
• третий уровень (самый низкий) – на данных, полученных в ходе анализа отдельных случаев, на исследованиях, проведенных по принципу «до и после», а также на мнениях экспертов.
Опираясь на эти критерии, необходимо проанализировать имеющуюся у нас информацию о тех или иных препаратах, применяющихся для лечения инфекций нижних дыхательных путей, и сделать выводы о необходимости применения их, дальнейшего изучения или отказа от широкого и необдуманного назначения ряда препаратов.

Современные особенности неантибактериальной терапии при лечении обострений хронического бронхита
Прежде всего, хотелось бы напомнить, что хронический бронхит (ХБ) и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) – это не одно и то же заболевание, хотя это и очень близкие понятия. ХОЗЛ характеризуется хроническим прогрессирующим необратимым нарушением движения воздуха по воздухоносным путям, которое ассоциируется с аномальным воспалительным ответом легкого на вдыхаемые частички или газы (такое определение дается в рекомендациях Канадского общества инфекционных болезней и Канадского торакального общества от 2003 года). В свою очередь, ХБ проявляется кашлем на протяжении большинства дней в течение не менее 3 последовательных месяцев на протяжении 2 и более следующих друг за другом лет, при исключении других причин кашля. Но хотя патогенетически и клинически ХБ и ХОЗЛ являются различными патологиями, основные принципы лечения для них совпадают, поэтому исследования, проведенные для одного из заболеваний, могут быть учтены при анализе схемы лечения другого.
Какие же неантибактериальные препараты применяются при обострениях ХБ? Несомненно, показаны бронходилататоры. Значительная часть исследований с бронходилататорами была проведена у больных с ХОЗЛ. Следует отметить несовершенство данных исследований, так как у большинства из них конечной точкой вмешательства была оценка объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁), что имеет косвенное, а не прямое отношение к срокам выздоровления (купирования обострения ХОЗЛ) и не дает возможности в полной мере экстраполировать данные, полученные у больных с ХОЗЛ, на больных с ХБ. И все же, в результате этих исследований канадские эксперты пришли к выводу, что эффективность короткодействующих β₂-адреномиметиков сопоставима с эффективностью ингаляционных антихолинергических препаратов (в частности, ипратропий бромид). Более того, применение ипратропия бромида сопровождается меньшим числом побочных эффектов, чем короткодействующих β₂-адреномиметиков (сальбутамол). Сочетание препаратов обоих классов может быть оправдано у отдельных категорий больных, если оно не сопровождается увеличением числа нежелательных побочных эффектов, но на сегодняшний день эффективность такого комбинирования имеет только третий, самый низкий уровень доказательности. 
Применение длительно действующих β₂-адреномиметиков при обострениях ХБ не изучено должным образом, поэтому в настоящее время не рекомендуется. Не рекомендуется также и включение в схему лечения метилксантина (теофиллина) непосредственно в момент обострения, хотя если больной уже получал этот препарат до начала обострения, то он может продолжать его применять. Особенно внимательными следует быть в выборе антибиотика. Нельзя забывать, что некоторые макролиды взаимодействуют с теофиллином, что может вызвать ряд побочных явлений. 
Кроме бронходилатации, в терапии обострений ХОЗЛ необходимо проведение оксигенотерапии при тяжелом течении. Этот тезис не оспаривается даже при отсутствии масштабных клинических исследований, касающихся эффективности применения оксигенотерапии. Также обязательна адекватная гидратация во избежание секреции вязкой мокроты, но при этом избыточно «наводнять» пациентов нет никакой необходимости. 
У большинства больных со среднетяжелым и тяжелым течением обострения оправдано пероральное или парентеральное использование кортикостероидов. Это утверждение имеет первый, самый высокий уровень доказательности (во множестве исследований с самыми разными кортикостероидами они неизменно подтверждали свою эффективность). Длительность применения кортикостероидов, по мнению большинства экспертов, должна составлять от 5 до 14 дней. Роль ингаляционных стероидов в терапии обострений ХОЗЛ точно не установлена.

Муколитики при ХБ: «за» и «против»
Отдельно следует рассмотреть вопрос о применении муколитиков при обострении ХБ, так как здесь основной проблемой до последнего времени являлось отсутствие адекватной доказательной базы.
Существует несколько десятков рандомизированных исследований, изучавших эффективность применения муколитиков в лечении пациентов с обострением ХБ. До последнего времени однозначного ответа получено не было. Возможно, это связано с небольшим числом пациентов, которые включались в данные исследования. Тем не менее, несмотря на недостаточный уровень доказательности и отсутствие рекомендаций экспертов, муколитики применяются у 90-100% больных с ХБ.
Что касается эффективности применения муколитиков в сравнении с плацебо у пациентов с ХБ и ХОЗЛ вне периода обострения, по последним данным, опубликованным в 2004 году в Кокрановском обзоре (Cochrane Review), доказано, что применение таких препаратов, как бромгексин, амброксол, ацетилцистеин и карбоцистеин, в течение как минимум 2 месяцев в году приводит к достоверному снижению частоты обострений (р < 0,001) и дней нетрудоспособности (р < 0,001) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (Poole P. J., Black P.N. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004, Oxford).

Неантибактериальные препараты, использующиеся в терапии внебольничной пневмонии (ВП)
Диагноз ВП основывается на рентгенологически подтвержденной очаговой инфильтрации легочной ткани + наличие двух и более нижеследующих признаков:
– острое начало заболевания с температурой тела > 38°C;
– кашель с выделением мокроты;
– физикальные признаки (притупление/тупость при перкуссии; ослабленное или жесткое бронхиальное дыхание; фокус звонких мелкопузырчатых хрипов и/или крепитация);
– лейкоцитоз (> 10 · 10⁹ /л) или палочкоядерный сдвиг (> 10%).
Вопрос о целесообразности назначения муколитиков в сочетании с антибиотиками для лечения пациентов с пневмониями изучался в нескольких рандомизированных исследованиях. 
Одним из таких рандомизированных плацебо контролируемых исследований было исследование Principi N. с соавт. (1986), в котором принимали участие две группы пациентов. В первую из них было включено 60 детей с пневмониями, получавших только антибактериальные препараты (амоксициллин, ампициллин, эритромицин). Во вторую группу – 60 детей с пневмониями, которым назначали те же антибиотики в сочетании с оригинальным амброксолом (Лазолван, компании «Берингер Ингельхайм»). Уменьшение или прекращение кашля, улучшение или нормализация клинической симптоматики и рентгенологической картины достоверно наступали раньше в группе пациентов, получавших комбинацию антибиотика и амброксола. Еще одно рандомизированное двойное слепое плацебо контролированное исследование (Roa C.C., Dantes R.B., 1995) определяло эффективность применения бромгексина (32 мг/сут) в комбинации с антибиотиком (амоксициллин 1000 мг/сут) у пациентов с внебольничной пневмонией (ВП). Добавление муколитика к антибиотику приводило к достоверно более выраженному уменьшению клинических симптомов (выраженность и частота кашля, отделяемость и объем мокроты, р = 0,008) по сравнению с пациентами, получавшими только антибиотик. Несмотря на недостаточный уровень доказательности и отсутствие рекомендаций экспертов, муколитики очень широко применяются у 50-60% больных с ВП. 
В Украине эффективность сочетанного применения антибиотика азитромицина (Сумамед производства компании «Плива», Хорватия) и амброксола (Лазолван производства компании «Берингер Ингельхайм», Германия) была оценена у больных с нетяжелой ВП (Дзюблик А.Я., Симонов С.С., 2004). В исследование включен 61 пациент в возрасте от 18 до 60 лет, сопоставимые по возрасту, полу, тяжести заболевания. 30 из них получали азитромицин по 0,5 г в течение 3 суток, остальные пациенты (31 человек) – сочетание этого антибиотика с амброксолом в дозе 90 мг/сут (30 мг внутрь, 3 раза в день) на протяжении 10-15 дней. До начала исследования (при поступлении в клинику) на 3, 7, 10 и 15 сутки оценивали общее состояние пациентов, выраженность клинических проявлений, таких как температура, одышка, интенсивность кашля, вязкость отделяемой мокроты, по специально разработанной шкале. Эффективность терапии была одинаковой в обеих группах пациентов, у 93,2% больных первой группы и 96,8% пациентов второй группы (p > 0,05). Динамика уменьшения основных симптомов, в частности температуры тела, одышки, количества хрипов в легких, была сопоставимой в группах без статистически достоверных различий. Между тем, интенсивность кашля в группе больных, которые получали сочетание азитромицина и амброксола, была достоверно ниже по сравнению с группой пациентов, получавших только антибиотик. В группе пациентов, получавших комбинацию азитромицина с амброксолом, также отмечалось достоверно лучшее отхождение мокроты по сравнению с пациентами принимавшими только антибиотик. Проведенное исследование показало, что комбинация антибиотика и муколитика может быть оправданной у пациентов с нетяжелой ВП при наличии вязкой мокроты и затруднении ее отхождения.
Наше исследование СЭЛВП-1 (Березняков И.Г., Кондратенко А.А. с соавт.) посвящено сравнению эффективности пероральной терапии больных с ВП азитромицином и амоксициллином в амбулаторных условиях. Назначение неантибактериальных препаратов оставалось на усмотрение лечащего врача: муколитики/мукорегуляторы получали все пациенты; чаще всего при этом назначался амброксол (22 пациента – в группе амоксициллина, 14 – в группе азитромицина). Кроме того, больные получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антипиретики, витамины и т.д. 
В настоящий момент исследование продолжается, но предварительные результаты свидетельствуют в пользу того, что сочетание азитромицина с амброксолом более эффективно, чем сочетание амоксициллина с амброксолом. Такая тенденция прослеживается по многим из изучаемых критериев – характер и длительность кашля, отделение мокроты, аускультативные изменения и др. 
Основные выводы, сделанные относительно неантибактериальной терапии при ВП, можно суммировать следующим образом. Прежде всего, при ВП широко назначаются НПВП. Когда мы проанализировали все данные, касающиеся целесообразности применения этой группы препаратов при пневмониях, оказалось, что, согласно имеющейся доказательной базе и выводам, следующим из нее, НПВП следует применять строго по показаниям (при высокой лихорадке, наличии выраженного болевого синдрома), только в этом случае их назначение оправдано. Многие теоретические предпосылки позитивных эффектов НПВП при данной патологии часто не получают реализации на практике, кроме того, существует высокая вероятность развития побочных эффектов.
Кортикостероиды также должны применяться строго по индивидуальным показаниям, основными из которых являются тяжелые пневмонии с доказанной вирусной этиологией (ветряной оспой, корью), а также пневмонии с тяжелыми внелегочными осложнениями. Известны позитивные результаты использования глюкокортикоидов у больных с микоплазменными пневмониями.
Несмотря на критическое отношение многих практикующих врачей к назначению иммуномодуляторов при ВП, теоретических предпосылок к их применению на сегодняшний день немало. Но иммунология лишь начинает развиваться и не накопила достаточной доказательной базы для широкого применения иммуномодулирующих препаратов. Доказательств целесообразности применения этой группы медикаментов при респираторных инфекциях пока нет. 
Такая же ситуация с витаминами. Традиционно сложилось мнение, что при множестве патологических процессов, в том числе инфекциях нижних дыхательных путей, полезно применять витаминные препараты, в частности – витамин С. Было проведено около десятка крупных исследований, направленных на изучение эффективности применения аскорбиновой кислоты. Обнаружилось, что только в начале развития вирусной инфекции применение витамина С может способствовать более мягкому течению заболевания и ускорить выздоровление пациента. Других доказательств эффективности витаминов, как водо-, так и жирорастворимых, при респираторных инфекциях выявлено не было даже в самых тщательных исследованиях. 
Антигистаминные препараты и противогрибковые средства, которые также по традиции часто включают в обычные схемы лечения пневмоний, в сущности, являются проявлением полипрагмазии. Назначаются эти препараты с целью предупредить возможные осложнения основного лечения, но эффективность и безопасность таких многокомпонентных схем терапии оставляет желать лучшего, а доказательная база также отсутствует. Такие же неутешительные данные и относительно физиотерапевтических методов, общим недостатком которых является невозможность проведения слепого исследования и, таким образом, невозможность исключения эффекта плацебо. Кроме того, в лихорадочном периоде ВП физиотерапия способна оказывать истощающее действие.

Выводы
Среди средств неантибактериальной терапии обострений ХБ достоверно доказана целесообразность назначения ингаляционных бронходилататоров короткого действия, системного применения глюкокортикоидов. Для снижения частоты обострений и дней нетрудоспособности, связанных с обострением ХБ, могут назначаться муколитики, в первую очередь амброксол и ацетилцистеин. При ВП наиболее убедительные данные о пользе сочетанного применения антибиотиков с другими неантибактериальными препаратами получены только для муколитиков. 
Кроме того, оправдано по показаниям назначение НПВП и кортикостероидных гормонов при тяжелом течении заболевания. Остальные неантибактериальные препараты и методы лечения при инфекциях нижних дыхательных путей не находят достоверных доказательств в пользу их применения.