Ноотропная терапия: прошлое, настоящее и будущее

Перечень состояний, при которых имеются нарушения основных когнитивных функций, весьма широк. Он включает в себя когнитивный дефицит при травме мозга, инсультах, хронической цереброваскулярной недостаточности, поражениях мозга нейродегенеративного характера, хроническом алкоголизме, задержке развития у детей. Так, по данным ВОЗ, во всем мире ежегодно регистрируются около 7 млн. случаев мозговых инсультов и 1,4 млн. случаев черепно-мозговых травм (ЧМТ). Среди лиц, выживших при этих патологиях, лишь 10% возвращаются к прежней работе. Только 25% лиц, переболевших инсультом или перенесших ЧМТ довольны качеством жизни. В связи с повышением продолжительности жизни населения в европейских странах, Японии, США, Канаде и Австралии резко возрос процент (до 5,8%) лиц с нейродегенеративными заболеваниями. Только прямые расходы в странах ЕС на лечение заболеваний, связанных с нарушением когнитивных функций, составляют 70-80 млрд. долларов в год.

Ноотропы в клинической практике
Все вышеизложенное диктует настоятельную необходимость расширения арсенала ноотропных средств.
Ноотропные средства сформировались как отдельная группа в начале 80-х годов прошлого столетия, когда после успешного применения в лечебной практике первого препарата этого класса, пирацетама (Ноотропила), стали появляться другие производные пирролидона. Еще раньше, в конце 60-х годов, в качестве средства, улучшающего мнестические процессы, начали использовать гамма-аминомасляную кислоту (Гаммалон, Аминалон). По определению ВОЗ, к группе ноотропных препаратов относят лекарственные средства, способные оказывать прямое активирующее влияние на процессы обучения, улучшать память и умственную деятельность, а также повышать устойчивость мозга к агрессивным воздействиям.
Прошло всего три десятилетия после введения в клиническую практику нейротропных препаратов для регуляции процессов памяти, и они стали наиболее часто применяемыми средствами. Более того, ноотропы завоевали очень широкую популярность не только в неврологии и психиатрии, но и в других сферах амбулаторной и госпитальной фармакотерапии. Ноотропные средства многосторонне регулируют высшие мыслительные процессы у человека, в частности когнитивные функции, познавательные способности (обучение). Это осуществляется путем модуляции скорости запоминания и прочности хранения полученной (введенной) информации (память). Наряду с этим они изменяют способность человека улучшать воспроизведение уже имеющейся, то есть сохраненной информации, или, наоборот, ухудшать извлечение из памяти или забывать ненужную информацию, например, воспоминания о болевых ощущениях во время операции, о пережитом стрессе при катастрофах и т.п. Модуляция активности этих процессов, или, другими словами, возможность с помощью фармакологических средств при необходимости стимулировать или подавлять механизмы извлечения информации из краткосрочной и/или долговременной памяти (воспроизведение энграмм памяти), является одной из наиболее актуальных проблем современной нейрофармакологии. Отличительная особенность ноотропов – их своеобразная амфотропность, то есть отсутствие возможности оказывать влияние на высшую нервную деятельность (ВНД) и психику человека при его нормальном (здоровом) состоянии, улучшать течение этих процессов при имеющихся функциональных или морфологических нарушениях. У здоровых людей и животных с помощью аналитических методов, применяемых сегодня в фармакологии, очень трудно установить значительные изменения в поведении, сдвигах в условно-рефлекторной деятельности, биоэлектрической активности мозга или биохимических процессах в нервных тканях под влиянием ноотропных препаратов. Они оказывают лечебное действие как стимуляторы процесса познавания (cognition enhancers) только при нарушении мнестических функций, причем не при однократном или кратковременном введении, а после длительного (не менее 3-4 месяцев) курсового воздействия. 

Классификация ноотропных средств
По химической природе ноотропные препараты являются производными разных химических групп:
1. Производные пирролидина (циклический ГАМК, рацетамы): пирацетам, небрацетам, изацетам, нефирацетам, детирацетам, этирацетам, анирацетам, оксирацетам, прамирацетам, дипрацетам и др.
2. ГАМК (γ-аминомасляная кислота): Аминалон, никотиноил – ГАМК (Пикамилон), Фенибут, Гаммалон.
3. ГОМК (γ-оксимасляная кислота): натрия оксибутират, натрия оксибат.
4. ГОПК (гомопантотеновая кислота): кальция гомопантотенат, пантогам.
5. Витамин В₆ (пиридоксин): пиритинол (Энцефабол), Пиридитол, Энербол, пиритиоксин.
6. Аминоуксусная кислота: глицин.
7. Хлорфеноксиуксусная кислота: Меклофеноксат, Деанол.
8. Триптамин (N-ацетил-5-этокситриптамин): мелатонин (Мелаксен, Мелапур, Мелатон).
9. Нейропептиды: АКТГ_1-10, Вазопрессин, Церебролизин, Солкосерил, Синактен – депо, Церебролецитин, Липоцеребрин.
10. Дипептиды: Ноопент (этиловый эфир N – фенилацетил – L – пропилглицин).
11. Алкалоиды барвинка: Кавинтон, Винкапан.
12. Другие растительные: экстракт гинко билоба (EGb761), лимонника китайского, женьшень, Мемоплант, Билобил, Гинкио.
13. Комбинированные: Бинотропил, Диапирам, Апик, Тиоцетам, Олатропил, Ороцетам, Фезам, Юкалин.
Помимо приведенной выше классификации ноотропных средств по происхождению, их подразделяют по комбинированному принципу, включая клиническую эффективность, широту терапевтических эффектов и механизмов действия. Согласно такому делению ноотропы можно представить в виде двух основных групп: ноотропы прямого действия (с доминирующими мнестическими эффектами) и нейропротекторы с ноотропным действием.
Ноотропы прямого действия 
1. Пирролидоновые производные (рацетамы), оказывающие метаболитное действие: пирацетам, оксирацетам, нирацетам, прамирацетам, этирацетам, дипрацетам, ролзирацетам, небрацетам, изацетам, нефирацетам, детирацетам и др.
2. Нейропептиды и их аналоги: эбиратид, семакс, соматостатин, тиролиберин, пептидные аналоги пирацетама (ноопент).
3. Агонисты глутаминовых рецепторов (NMDA и AMPA-подтипов): глутаминовая кислота, мемантин, милацемид, Д-циклосерин, Нооглютил.
Нейропротекторы
1. Активаторы метаболизма мозга: милдронат, фосфатидилсерин, эфиры гомопантотеновой кислоты, ксантиновые производные пентоксифиллина, пропентофиллин, тетрагидрохинолины и др.
2. Церебральные вазодилататоры: винкамин, винпоцетин, ницерголин, винконат, виндебумол и др.
3. Антагонисты кальция: нимодипин, циннаризин, флунаризин и др.
4. Антиоксиданты: месидол, эксифон, тирилазад, меклофеноксат, атеровит, эбселен, тиотриазолин, эмоксипин, PBN.
5. Вещества, влияющие на систему ГАМК: аминалон (гаммалон), пантогам, пикамилон, дигам, никотинамид, Фенибут, Фенотропил, натрия оксибутират.
6. Вещества разных групп: этимизил, оротовая кислота, метилглюкооротат, оксометацил, беглимин, нафтидрофутил, цереброкраст, женьшень, лимонник и гинкго билоба, ЭУТ, элтон, производные фенилгидразина.
Влияние на память у прямых ноотропов является основным действием, хотя им присущи и другие фармакологические свойства, в частности, противосудорожные, антигипоксические, сосудистые, антиоксидантные и другие. К прямым ноотропам относятся очень разные по строению вещества – от сравнительно простых рацетамов до сложных пептидных образований. 
К нейропротекторам относят активаторы метаболизма мозга, церебральные вазодилататоры, антагонисты кальция, антиоксиданты и вещества, влияющие на ГАМК-систему.

Механизмы действия ноотропных препаратов
В механизме действия ноотропных средств можно выделить два основных звена: нейромедиаторный и метаболический. Каждый из механизмов имеет место в обеих группах препаратов, но один из механизмов – доминирующий.
Нейромедиаторные механизмы включают в себя влияние препарата на ГАМК-, холин-, глутамат- или глицинергическую системы. В этом отношении наиболее перспективными являются препараты агонисты NMDA- и AMPA-подтипов глутаминовых рецепторов и агонисты ГАМК-рецепторов (Нооглютил, Мемантин), которые по силе действия превосходят классические рацетамы (пирацетам, прамирацетам, анирацетам), однако эти препараты могут вызывать ряд серьезных побочных эффектов.
К нейропротекторам относят активаторы метаболизма мозга, церебральные вазодилататоры, антагонисты кальция и вещества, влияющие на ГАМК-систему. 
В настоящее время мировая фармацевтическая промышленность выпускает около тридцати основных ноотропных препаратов, имеющих как положительное терапевтическое действие, так и побочные эффекты. Рацетамы – пирацетам и его лекарственные формы – входят в рекомендованные схемы терапии ПНМК, ОНМК, ЧМТ, цереброваскулярных нарушений, патологии ЦНС дегенеративного генеза; регулируют многие обменные процессы в нервной ткани, но усиливают эпиготовность у детей, вызывая лактоацидоз, что приводит к отеку – набуханию головного мозга. Особенно это характерно при приеме лекарственных форм, содержащих большие дозы пирацетама. Фенибут входит в рекомендованные схемы терапии патологии ЦНС дегенеративного и сосудистого генеза, нормализует энергетический обмен в нейроне, обладает антистрессорным действием, но у него низкая противоишемическая и антиоксидантная активность, он не влияет на консолидацию и извлечение памяти. Препараты гинкго билоба обладают выраженным адаптогенным действием, но эффективны только в профилактическом режиме, они не влияют на метаболизм головного мозга (энергетику, трофику), поскольку не являются истинными ноотропами. Винпоцетин входит в рекомендованные схемы терапии ПНМК, ОНМК, ЧМТ, патологии ЦНС дегенеративного генеза, но слабо эффективен при нейродегенеративных заболеваниях, не применяется в острейший и острый периоды мозгового инсульта, особенно геморрагического. Пикамилон включен в рекомендованные схемы терапии патологии ЦНС сосудистого генеза, но не оказывает выраженного действия на церебральную гемодинамику (эффект после длительного применения, влияет на сосуды мелкого и среднего калибра). Аминалон оказывает влияние на ГАМК- и глицинергическую систему, регулирует активность NMDA-рецепторов, но по эффективности действия уступает всем ноотропам и церебропротекторам. Энцефабол входит в рекомендованные схемы терапии патологии ЦНС сосудистого генеза, но часто вызывает бессонницу, агрессию, психомоторное возбуждение, терапевтически эффективен только в реабилитационный период заболевания. Комбинации пирацетама и тиотриазолина рекомендуются для лечения цереброваскулярных патологий, их терапевтический эффект не обнаруживается в остром периоде патологии. Инстенон – известный вазодилататор церебропротективного действия, терапевтический его эффект не обнаружен при нарушениях мозгового кровообращения в острый и восстановительный периоды. Нооглютил – ноотроп нового поколения, агонист АМРА-рецепторов – по силе мнемотропного и ноотропного действия в несколько раз превосходит пирацетам, но вызывает перевозбуждение, беспокойство, страх, бессонницу, нарушает обмен Са⁺⁺ в нервной ткани.

Комбинированные ноотропы
В последнее время прослеживается тенденция к созданию ноотропов не только на основе оригинальной химической субстанции, но и в результате комбинирования ноотропа с препаратами, усиливающими его позитивные свойства (антиоксидантное, противоишемическое, мнемотропное и т.д.). В настоящее время в странах СНГ и Евросоюза зарегистрированы четыре ноотропных препарата, представляющие собой комбинации пирацетама с диазепамом (Диапирам), с оротовой кислотой (Ороцетам), циннаризином (Фезам) и с аминалоном (Олатропил), а также два препарата – комбинации мелатонина с экстрактом валерианы (Юкамен), аминалоном (Бинотропил) и пиридоксином (Апик).
Перспективное направление в области создания ноотропов является разработка препарата, возможно комбинированного, сочетающего ноотропный эффект с антиоксидантным и противоишемическим действиями. Подобный препарат должен отвечать следующим требованиям.
1. Активировать основные фазы процессинга памяти (первоначальная обработка информации, ее фиксация и консолидация, извлечение).
2. Улучшать обучение.
3. Положительно влиять на задержку развития и нарушение внешних корковых функций, уровень суждения и критических возможностей.
4. Положительно влиять на угнетенное и помраченное сознание.
5. Корригировать головную боль, головокружение, вегетативную недостаточность.
6. Нормализовать обменные процессы и биоэнергетику нейроцита, преимущественно за счет интенсификации аэробных реакций.
7. Активировать антиоксидантную систему.
8. Активировать синтез белка и РНК.
9. Снижать образование кислородных радикалов и тормозить окислительную модификацию белков и нуклеиновых кислот.
10. Влиять на раздражительность и бессонницу.
11. Положительно влиять на общую работоспособность и повышать толерантность к различным экзогенным факторам.
Предъявляемым требованиям отвечает разработанный АО «Галичфарм» совместно с НВТ «Фарматрон» комбинированный ноотроп – Тиоцетам. Это оригинальный комбинированный препарат, содержащий в составе базовый рацетам – пирацетам и антиоксидант – тиотриазолин. Тиоцетам удачно сочетает в своем действии ноотропное, мнемотропное, антигипоксическое действия пирацетама с антиоксидантным, противоишемическим, адаптогенным эффектом тиотриазолина. По силе вышеперечисленных фармакологических эффектов Тиоцетам значительно превосходит действие пирацетама и тиотриазолина, применяемых в монотерапии. Тиоцетам по силе ноотропного, нейропротективного действия превосходит наиболее известные препараты этой фармакологической группы: Пикамилон, Фенибут, милдронат, ницерголин, фенотропил.

Клинические показания для применения Тиоцетама
Круг клинических показаний для применения Тиоцетама чрезвычайно широк, но наиболее часто его применяют в неврологической и психиатрической практике. В последние годы значительно возросло использование психотропных средств, в том числе и ноотропных, как при нервных, так и соматических расстройствах, что подтверждает: у человека соматическое здоровье определяется, прежде всего, функциональным состоянием мозговых процессов, то есть ВНД и психикой. Тиоцетам способен корригировать:
• нарушения памяти;
• снижение концентрации внимания;
• быструю смену настроения;
• расстройства поведения при болезни Альцгеймера;
• сенильные деменции;
• нарушения мозгового кровообращения;
• хронический алкоголизм;
• травмы головного мозга;
• умственную отсталость у детей;
• цереброваскулярные нарушения;
• коматозные состояния и дефицит распознавания у лиц с травмами;
• кортикальную миоклонию;
• головокружения;
• серповидно-клеточную анемию (в качестве дополнительного средства).
В психиатрической и неврологической практике Тиоцетам наиболее часто используется при следующих состояниях.
1. Психоорганические синдромы различного генеза (сосудистого, травматического, инфекционного, интоксикационного, соматогенного), в формировании которых принимает участие гипоксический фактор. Основными мишенями действия являются астеноорганические (церебрастенические) проявления и (или) энцефалопатические состояния с интеллектуально-мнестическими расстройствами.
2. Острые сосудистые и соматогенные психозы, протекающие с нарушением сознания (спутанность сознания).
3. Хронический алкоголизм (абстинентные состояния) и алкогольный делирий. При хроническом алкоголизме во время абстинентного синдрома дозу Тиоцетама увеличивают до 5 г/сут. После клинического улучшения переходят на поддерживающую дозу – 0,75 г/сут.
4. Эпилепсия, прежде всего, симптоматическая, опосредованная экзогенно-органическими факторами.
5. Хронические, терапевтически резистентные депрессивные состояния, приближающиеся по клинической структуре к анергическому, апатоадинамическому полюсу и протекающие с явлениями психической моторной заторможенности.
6. Невротические, реактивные, соматогенные состояния с астеническими расстройствами, астено-депрессивными и астено-ипохондрическими расстройствами. К этой группе относятся и астенические нарушения (состояния истощения), встречающиеся при чрезмерных нагрузках у практически здоровых лиц.
7. Коррекция пониженной обучаемости у детей и взрослых. Лечение в таких случаях продолжают в течение всего учебного года.
Можно использовать Тиоцетам при шизофрении, протекающей на фоне резидуальной цереброорганической недостаточности, при лечении которой нередко обнаруживаются явления резистентности психоза либо повышенной чувствительности к психотропным препаратам.
В детской психиатрической практике Тиоцетам может быть применен в терапии минимальной мозговой дисфункции, гиперкинезов органо-функционального характера, нарушений речи (некоторые формы заикания, косноязычия), умственной недостаточности (олигофрения в степени дебильности, пограничная умственная отсталость).
8. Острый и восстановительный период мозговых инсультов, черепно-мозговых травм легкой, средней степени тяжести.
9. Хронические нарушения мозгового кровообращения вследствие атеросклероза церебральных сосудов.
10. Снижение церебрального кровотока вследствие диабетической ангиопатии.
11. Головокружение, головная боль и вегетативная неустойчивость при цереброастеническом синдроме.
Таким образом, отечественный препарат Тиоцетам занимает достойное место среди ноотропов, открывая новые возможности в лечении патологии ЦНС деструктивного и дегенеративного генеза.

Литература
1. Бєленічев І.Ф. //Одеський мед. журн. – 1998. – № 4(48). – С.5-9.
2. Бєленічев І.Ф. //Одеський мед. журн. – 1999. – № 4(54). – С.28-31.
3. Бєленічев І.Ф., Мазур І.А., Волошин М.А. //Експерим.фізіологія та біохімія. – 2001. – № 4. – С.59-65.
4. Бєленічев І.Ф., Стець В.Р., Мазур І.А. //Експерим.фізіологія та біохімія. – 2002. – № 1. – с.7-11.
5. Бєленічев І.Ф., Кучеренко Л.І., Зіменківський Б.С. // Експерим.фізіологія та біохімія. – 2002. – № 2. – С.24-29.
6. Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Волошин Н.А., Коваленко С.И. // Фундаментальные проблемы фармакологии». Сборник трудов II съезда Рос. научного общества фармакологов. – Москва, 2003 – C.63-64.
7. Воронина Т.А., Серединин С.Б. //Экспериментальная и клиническая фармакология.-1998. – 61(4). – С.3-9.
8. Гудашева Т.А., Трофимов С.С. //Бюллетень экспериментальной биологии. – 1999. – 126(10). – С.411-414.
9. Кригер Д. //Журнал неврологии и психиатрии. – 2002. – № 3. – С.2-14.
10. Козелкин А.А., Беленичев И.Ф., Гуйтур М.М., Селевич С.А. // Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті-Мат. V Нац. з’їзду фармакологів України.-Харків, 1999. – С.673.
11. Тіотріазолін – підсумки та перспективи використання в медицині / У зб. Актуальні питання фарм. та мед. науки та практ. / Під ред. А.Д. Візіра. – Запоріжжя, 2002. – 256 с.
12. Speiser Z. //Neuropharmacology. – 2000. – 28(12) – p.1325-1332.