0 %

Квамател (фамотидин) против окислительного стресса при некоторых заболеваниях пищеварительной системы

27.03.2015

Развитие многих заболеваний пищеварительной системы сопровождается окислительным повреждением тканей вследствие образования в них активных форм кислорода (АФК). Присоединение к этому недостаточного функционирования систем антиоксидазной защиты ведет к развитию окислительного стресса. Из заболеваний, при которых местные и общие проявления окислительного стресса наиболее наглядны, можно назвать острый и хронический панкреатиты, язвенную болезнь, хеликобактерный гастрит.

Несмотря на этиопатогенетические и клинические различия, их объединяет усиление продукции АФК, перекисного окисления липидов, активация, а затем быстрое истощение систем антиоксидазной защиты тканей. К биохимическим проявлениям окислительного стресса относят повышение в крови уровня супероксидных радикалов и уровня малондиальдегида (как проявление увеличения активности перекисного окисления липидов), снижение содержания аскорбиновой кислоты, повышение уровня фосфолипазы А2 и эластазы сегментоядерных лейкоцитов. Активация ферментов антиоксидантной защиты – супероксиддисмутазы, каталазы, глютатионпероксидазы – наблюдается в начальных стадиях заболевания, а затем их активность быстро падает [6, 28]. Основной источник АФК в организме – нейтрофильные гранулоциты крови. Будучи носителями готового эффекторного потенциала и обладая способностью к быстрой его реализации, нейтрофилы являются одним из главных участников ранней ответной реакции на любые изменения в тканях организма. В норме нейтрофилы находятся в крови в неактивном состоянии. 
При стимуляции нейтрофилов активируются оксидазы плазматической мембраны, которые запускают серию метаболических реакций, характеризуемых как «респираторный взрыв». Этот термин отражает быстрое изменение метаболизма нейтрофилов с активацией внутриклеточной миелопероксидазы, увеличением потребления и окислением глюкозы, ростом поглощения кислорода и генерацией АФК: супероксидного анион-радикала, перекиси водорода, гидроксильного радикала и синглетного кислорода. 
В течение секунд после активации нейтрофилов уровень продукции АФК в них увеличивается более чем в 100 раз. Активированный фермент НАДН-оксидаза катализирует кислород в супероксиданион. Последний представляет собой высокоактивный кислородный радикал, который через ряд промежуточных реакций генерирует такие токсические продукты, как гидроксильный радикал, гипохлорная кислота и хлорамин. Гидроксильный радикал весьма токсичен, но он не может диффундировать в ткани и действует непосредственно в местах образования. Высокая токсичность хлорамина обусловлена его способностью вызывать пероксидацию и растворение мембран. Эти вещества могут взаимодействовать практически с любым классом органических веществ, включая ДНК, т.е. являются мутагенами. Обладая выраженным бактерицидным действием, АФК выполняют в организме защитную функцию, но они весьма токсичны также для митохондрий эндотелиальных клеток и коллагеновых волокон, способны разрушать свободные аминокислоты (цистеин и лизин). Цитотоксическая активность нейтрофилов обусловлена именно продукцией АФК. 
При развитии острого панкреатита у больных наблюдается выраженное окислительное повреждение тканей. В крови резко повышается содержание АФК и уровень перекисного окисления липидов, наблюдается истощение запасов аскорбиновой кислоты, обладающей антиоксидантным действием. Эти изменения имеют значимую корреляцию с тяжестью состояния больного [11, 26, 28]. 
Выделяют две морфогенетические формы острого панкреатита: острый геморрагический панкреатит и жировой панкреонекроз («гнойный панкреатит») [2]. Существенным отличием жирового панкреонекроза от геморрагического панкреатита является интенсивная миграция нейтрофилов в очаги липолитических повреждений ацинарной и жировой ткани. Они инфильтрируют межацинарную соединительную ткань и периацинарные пространства, создавая картину острого гнойного воспаления. По-видимому, продукты незавершенного протеолиза и липолиза при жировом панкреонекрозе обладают выраженными хемоаттрактантными свойствами, тогда как зоны фибриноидного некроза сосудов и участки колликвационного протеолитического некроза при геморрагическом панкреатите не содержат таких хемоаттрактантов и ареактивны для лейкоцитов. 
Локальная генерация АФК в поджелудочной железе с помощью ксантин-оксидазной реакции не приводит к развитию острого панкреатита [21], однако их воздействие вызывает быструю гибель культуры ацинарных клеток поджелудочной железы in vitro [24]. По-видимому, АФК не играют этиологической роли в развитии острого панкреатита, а роль эта, скорее всего, патогенетическая и отражает активированный статус нейтрофилов. Непосредственная причина этого состояния нейтрофилов при остром панкреатите – активация элементов системы комплемента в крови, вызванная, в свою очередь, уклонением в кровь таких ферментов поджелудочной железы, как трипсин [3]. Нейтрофилы и генерируемые ими АФК утяжеляют течение острого панкреатита, являясь медиаторами деструкции ацинарных структур. Системная активация нейтрофилов способствует прогрессированию острого панкреатита и развитию осложнений, в частности поражению легких [10, 13, 18, 21]. Введение антилейкоцитарной сыворотки в экспериментальной модели острого панкреатита полностью предотвращает эти осложнения [5, 12, 13]. 
Усиленное образование АФК отмечено также в слизистой оболочке желудка при хроническом хеликобактерном гастрите (рис. 1). Helicobacter pylori (H. pylori), попадая в организм, вызывает развитие острого воспаления в слизистой оболочке желудка с привлечением в эту зону нейтрофилов и их активацией [20]. Уменьшение содержания в слизистой оболочке желудка при хеликобактерной инфекции восстановленного глютатиона свидетельствует о снижении активности антиоксидантной системы, а увеличение уровня малондиальдегида – об усилении перекисного окисления липидов с повреждением мембранных структур клеток [23]. Взаимодействие АФК с продуктами метаболизируемой хеликобактером мочевины приводит к возникновению соединений типа монохлорамина, обладающих свойством повреждать ДНК [25]. Кроме того, H. pylori сам является носителем ферментов, способных генерировать АФК [16]. 
Присутствие четко очерченного патогенетического звена в виде проявлений окислительного стресса представляет собой заманчивый объект для терапевтического воздействия. Раннее использование различных антиоксидантов и доноров оксида азота существенно снижает тяжесть морфологических проявлений острого панкреатита, однако этот эффект кратковременен и эффективен лишь на ранних стадиях в фазе острого отека поджелудочной железы [9]. 
Исходя из вышеизложенного, для борьбы с проявлениями окислительного стресса представляется перспективным использовать антиоксидантные свойства селективных блокаторов Н2-рецепторов гистамина. В отечественной литературе отсутствуют данные об одном из важнейших свойств Н2-блокаторов – подавлять генерацию АФК в биологических системах. Из зарубежных публикаций известно, что высокие концентрации гистамина усиливают продукцию АФК в нейтрофилах за счет активации НАДН-оксидазы [4]. Н2-блокаторы подавляют генерацию супероксиданиона в нейтрофилах [29], блокируют реакции, катализируемые миелопероксидазой [27]. По своей способности блокировать активность гидроксильного радикала Н2-блокаторы в несколько раз превосходят известный скавенджер (вещество, инактивирующее что-либо путем прямого связывания) АФК – маннитол [8]. При этом они не являются истинными скавенджерами АФК. Н2-блокаторы действуют лишь в биологических системах с мембраноассоциированной ферментативной активностью, и действие это является кальцийзависимым [17]. Кроме того, Н2-блокаторы усиливают активность важнейшего антиоксидазного фермента – супероксиддисмутазы [15]. 
Наиболее вероятно, что этими уникальными свойствами Н2-блокаторов объясняется быстрый положительный системный эффект при лечении заболеваний пищеварительной системы. Одним из наиболее эффективных представителей семейства селективных блокаторов Н2-рецепторов гистамина 3-го поколения является фамотидин. Лишенный серьезного побочного действия, этот препарат широко применяется в лечении язвенной болезни и хронического гастрита. Лечебное действие препарата связывают в основном с эффективным подавлением кислой желудочной секреции. Инъекционная форма фамотидина с успехом используется при язвенных кровотечениях. Существуют единичные сообщения об использовании Кваматела® в лечении острого и хронического панкреатитов [7]. 

Цель исследования 
Цель настоящего исследования заключалась в оценке влияния инъекционной формы фамотидина (Квамател®, «Гедеон Рихтер» А.О., Венгрия) на продукцию АФК лейкоцитами, выделенными из крови больных острым и хроническим панкреатитами, язвенной болезнью и хроническим хеликобактерным гастритом. 

Материалы и методы 
Под наблюдением находилось 35 больных хроническим панкреатитом, 3 – с острым панкреатитом, 35 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и 17 больных хроническим хеликобактерным гастритом. Возраст больных – 18-69 лет. Длительность заболевания – от 2 дней до 18 лет. Больным панкреатитом вводили по 20 мг Кваматела® внутривенно каждые 8 часов в течение 3-5 дней в зависимости от выраженности болевого синдрома. При язвенной болезни, осложненной кровотечением, Квамател® включали в комплекс стандартной гемостатической терапии, а после остановки кровотечения и стабилизации состояния больного переводили на таблетированную форму Кваматела® в виде монотерапии или в комплексе антихеликобактерного курса. При хеликобактерном гастрите таблетированная форма Кваматела® использовалась в комплексе эрадикационной терапии в дозировке 80 мг в сутки в течение 7-10 дней с последующей поддерживающей терапией в дозе 40 мг в сутки в течение 14 дней. Кровь для исследования в количестве 10 мл получали из локтевой вены до начала лечебных мероприятий, через 1 час после внутривенного введения Кваматела® и затем в середине курса лечения Квамателом®. Выделение нейтрофилов проводили одномоментным центрифугированием в градиенте плотности фиколл-верографин. Остаточные эритроциты удаляли с помощью осмотического шока. Жизнеспособность суспензии нейтрофилов в тесте с трепановым синим была не менее 97%. Для инициации респираторного взрыва в нейтрофилах использовали индукторы с различным механизмом действия: маннозоспецифический лектин – конканавалин А (Con A), хемотаксический полипептид (fmlp) и форболовый эфир (РМА). 
Генерация АФК активированными нейтрофилами сопровождается возникновением длительной (в течение нескольких минут) световой эмиссией – хемилюминесценцией, которая усиливается в присутствии люминола. Количественный учет световой эмиссии проводили с помощью хемилюминометра, сконструированного в Институте биофизики клетки РАН (г. Пущино). 
В пластиковую ячейку вносили 80 мкл суспензии нейтрофилов (106 клеток в 1 мл), добавляли 100 мкл буфера Хенкса рН 7,4 и 7 мкл люминола (10–2 М). После записи фонового уровня фотоэмиссии добавляли 10 мкл индуктора и продолжали запись показателей, которые затем подвергали компьютерному анализу. 
На буфере Хенкса готовили различные разведения Кваматела®, начиная с концентрации 2 мг/мл (концентрация раствора, используемого для внутривенной инфузии) до 0,002 мг/мл (конечная действующая концентрация в крови). Реакцию клеток на индукторы определяли раздельно с каждым из разведений Кваматела®. Уровень генерации АФК нейтрофилами оценивали по интегративному показателю фотоэмиссии за определенный период времени (от 2 до 15 минут) в зависимости от вида индуктора и формы ответной реакции клеток. Процент снижения уровня генерации АФК высчитывали из сравнения интегративного показателя хемилюминесценции клеток в среде без Кваматела® с аналогичным показателем в среде с различными концентрациями Кваматела®.

Результаты 
У больных с острым и хроническим панкреатитом (за исключением 2 случаев, осложненных геморрагическим панкреонекрозом) наблюдалась положительная динамика в купировании болевого синдрома после первых же инъекций Кваматела®. У больных, получавших курс антихеликобактерной терапии с Квамателом®, болевой синдром купировался полностью в течение первых 5 дней лечения, а также исчезали изжога и другие диспепсические явления. Побочные реакции в виде диареи и горечи во рту не отличались от таковых при других антихеликобактерных схемах, легко переносились и не требовали прекращения лечения. Эрадикация H. pylori наблюдалась в 60-90%, в зависимости от вида терапии. 
Отмечено улучшение общего состояния больных, получавших инъекционную форму Кваматела® по поводу язвенных кровотечений и панкреатитов. У них уменьшались головные боли, раздражительность и другие проявления астенического синдрома. 
При определении уровня генерации АФК в нейтрофилах, активированных различными индукторами, не обнаружено достоверных различий между группами больных панкреатитами, язвенной болезнью и хеликобактерным гастритом. 
Квамател® в концентрации 2 мг/мл почти полностью подавлял генерацию АФК в ответ на все индукторы. С уменьшением концентрации Кваматела® ответ на активацию различными индукторами носил четко выраженный дозозависимый характер (рис. 2).
При использовании Con A, в отсутствие в среде Кваматела®, при респираторном взрыве резко возрастало образование АФК в суспензии нейтрофилов. Однако уже терапевтическая концентрация Кваматела® подавляла продукцию АФК на 34%, а увеличение концентрации в 100 раз позволяло подавить ее на 67%. 
Уровень генерации АФК в ответ на стимуляцию хемотаксическим пептидом (fmlp) при терапевтических концентрациях Кваматела® практически не изменялся, но 100-кратное увеличение концентрации также позволяло снизить его на 65%. 
В значительно меньшей степени эффективность респираторного взрыва зависела от концентрации Кваматела® в среде при использовании в качестве индуктора форболового эфира (РМА). 
В начале лечебных мероприятий уже однократная инфузия Кваматела® существенно изменяла свойства нейтрофилов и их ответ на различные индукторы респираторного взрыва. При этом уровень генерации нейтрофилами АФК не превышал в среднем 35-40% от того, что был до введения Кваматела®, независимо от типа активирующей субстанции. Аналогичные изменения наблюдались и после приема Кваматела® внутрь. Однако в этом случае эффект был отсрочен на несколько часов. 

Обсуждение 
Активация нейтрофилов в крови и, соответственно, изменение их реакции на индукторы служит одним из проявлений окислительного стресса. Окислительный стресс – важное патогенетическое звено в развитии и течении как острого, так и хронического панкреатита, независимо от этиологии [11, 26]. Однако если острый панкреатит развивается по геморрагическому типу, то активации нейтрофилов, а следовательно, и развития окислительного стресса не наблюдается [14]. 
Острая легочная недостаточность, являющаяся тяжелым осложнением острого панкреатита, обусловлена поражением легких активированными нейтрофилами и сопровождается повышением проницаемости легочных сосудов. 
Активированные нейтрофилы вырабатывают большое число различных биологически активных веществ, взаимодействующих с тромбоцитами, эндотелиальными клетками [22]. Это приводит к соответствующим изменениям гомеостаза в системе тромбообразования, а также сосудистой проницаемости и кровоснабжения органов и тканей. С одной стороны, продуцируемые нейтрофилами АФК и лейкотриены вызывают агрегацию тромбоцитов, а с другой стороны, ряд продуктов активации тромбоцитов (серотонин, эпинефрин, АДФ, АТФ) усиливает адгезивные свойства нейтрофилов. Присутствие тромбоцитов индуцирует хемотаксис нейтрофилов, а также генерацию ими АФК. Н2-блокаторы обладают свойством подавлять агрегацию тромбоцитов, улучшая таким образом реологические свойства крови [19]. 
Особенности реакции нейтрофилов на Con A, PMA и fmlp, а также механизмы активирующего воздействия последних хорошо изучены. РМА усиливает проницаемость мембран, ведет к быстрой активации цитоплазматической протеинкиназы С и массивной дегрануляции нейтрофилов. Хемотаксический пептид повышает текучесть и подвижность мембран через гидролиз фосфатидилинозитола, приводит к экспрессии интернализированных рецепторных структур и активации связанных с ними оксидазных ферментов. Con A активирует окислительный метаболизм через взаимодействие с маннозосодержащими гликопротеидными компонентами цитоплазматической мембраны. 
Наши исследования показали, что Квамател® в разной степени подавляет вызванную различными индукторами активацию нейтрофилов. Функция рецепторов, ответственных за хемотаксис нейтрофилов и проницаемость их мембран, при терапевтических концентрациях Кваматела® практически не затрагивается, тогда как функция рецепторных структур, ответственных за генерацию АФК, существенно подавляется. Наши данные по изучению Кваматела® находят подтверждение в публикациях, посвященных изучению свойств других Н2-блокаторов. 
Все Н2-блокаторы подавляют генерацию АФК в нейтрофилах, не влияя на их хемотаксис и фагоцитоз, что весьма существенно, так как организм не остается беззащитным перед возможной инфекцией [17]. Так как Н2-блокаторы не являются скавенджерами супероксиданиона или перекиси водорода, генерируемых в химических реакциях (например, в ксантин-оксидазной системе), то их действие, скорее всего, опосредовано через мембранные структуры живых клеток. При этом наблюдается специфическое блокирование участков плазматической мембраны, воспринимающих стимулы, активирующие окислительный метаболизм в клетках. Механизмы этого действия проявляются только в присутствии ионов кальция. 
Отмеченное нами при лечении панкреатитов устранение болевого синдрома после инфузии Кваматела® вряд ли можно объяснить лишь снижением кислой желудочной секреции с последующим уменьшением давления в протоках. Тем более, что не обнаружено четкой корреляции между уровнем протокового давления и болевым синдромом [1]. Фактором, способным индуцировать боль, может быть периневральное воспаление в ткани поджелудочной железы с усилением лейкоцитарной инфильтрации. Именно это патогенетическое звено, по-видимому, и служит мишенью для антиоксидантного действия Кваматела®
Выраженность окислительного стресса в слизистой оболочке желудка при хеликобактерном гастрите и язвенной болезни усугубляется и тем обстоятельством, что не только нейтрофилы, но и сам H. pylori является источником образования АФК. Поэтому представляется целесообразным включение Кваматела® во все схемы антихеликобактерной терапии, чего нет в классической тройной терапии на основе препаратов висмута. 
Таким образом, высокая терапевтическая эффективность Кваматела® при хроническом хеликобактерном гастрите, язвенной болезни и панкреатитах обусловлена не только подавлением кислой желудочной секреции, но и его выраженными антиоксидантными свойствами. Этот системный эффект Кваматела® наблюдается как при внутривенном введении, так и при пероральном приеме. Однако внутривенное введение инъекционной формы Кваматела® дает существенный выигрыш во времени, что особенно важно для своевременного блокирования патогенетических механизмов прогрессирования панкреатита. 

Литература 
1. Ивашкин В.Т., Минасян Г.А. Лечение хронического панкреатита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 1996. – Т. 6. – № 4. – С. 10-17. 
2. Титова Г.П., Пермяков Н.К., Пенин В.А. и др. Морфогенез панкреонекроза // Архив патологии. – 1990. – Т. 52. – № 10. – C. 30-36. 
3. Acioli J.M., Isobe M., Kawasaki S. Early complement system activation and neutrophil priming in acute pancreatitis: participation of trypsin // Surgery. – 1997. – Vol. 122. – № 5. – P. 909-917. 
4. Benbarek H., Mouithys-Mickalad A., Deby-Dupont G. et al. High concentrations of histamine stimulate equine polymorphonuclear neutrophils to produce reactive oxygen species // Inflamm Res. – 1999. – Vol. 48. – № 11. – P. 594-601. 
5. Bhatia M., Saluja A.K., Hofbauer B. The effects of neutrophil depletion on a completely noninvasive model of acute pancreatitis-associated lung injury // Int. J. Pancreatol. – 1998. – Vol. 24. – № 2. – P. 77-83. 
6. Bonham M.J., Abu-Zidan F.M., Simovic M.O. et al. Early ascorbic acid depletion is related to the severity of acute pancreatitis // Br. J. Surg. – 1999. – Vol. 86. – № 10. – P. 1296-1301. 
7. Carroccio A., Pardo F., Montalto G. et al. Use of famotidine in severe exocrine pancreatic insufficiency with persistent maldigestion on enzymatic replacement therapy. A long-term study in cystic fibrosis // Dig. Dis. Sci. – 1992. – Vol. 37. – № 9. – P. 1441-1446. 
8. Ching T.L., Haenen G.R., Bast A. Cimetidine and other H2-receptor antagonists as powerful hydroxyl radical scavengers // Chem. Biol. Interact. – 1993. – Vol. 86. – № 2. – P. 119-127. 
9. Dabrowski A., Konturek S.J., Konturek J.W., Gabryelewicz A. Role of oxidative stress in the pathogenesis of caerulein-induced acute pancreatitis // Eur. J. Pharmacol. – 1999. – Vol. 377. – № 1. – P. 1-11. 
10. Frossard J.L., Saluja A., Bhagat L. et al. The role of intercellular adhesion molecule 1 and neutrophils in acute pancreatitis and pancreatitis-associated lung injury // Gastroenterology. – 1999. – Vol. 116. – № 3. – P. 694-701. 
11. Ganesh Pai C., Sreejayan, Rao M.N. Evidence for oxidant stress in chronic pancreatitis // Indian. J. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 18. – № 4. – P. 156-157. 
12. Hartwig W., Carter E.A., Jimenez R.E. et al. Chemotactic peptide uptake in acute pancreatitis: correlation with tissue accumulation of leukocytes // J. Appl. Physiol. – 1999. – Vol. 87. – № 2. – P. 743-749. 
13. Heller A., Fiedler F., Schmeck J. et al. Pancreatitis-associated protein protects the lung from leukocyte-induced injury // Anesthesiology. – 1999. – Vol. 91. – № 5. – P. 1408-1414. 
14. Imamura M., Mikami Y., Takahashi H., Yamauchi H. Effect of a specific synthetic inhibitor of neutrophil elastase (ONO-5046) on the course of acute hemorrhagic pancreatitis in dogs // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. – 1998. – Vol. 5. – № 4. – P. 422-428. 
15. Kedziora-Kornatowska K., Tkaczewski W., Blaszczyk J. et al. Effect of the H2 histamine receptor antagonist on oxygen metabolism in some morphotic blood elements in patients with ulcer disease // Hepatogastroenterology. – 1998. – Vol. 45. – № 19. – P. 276-280. 
16. Khomeriki S.G., Khomeriki N.M., Telegin G.B., Morozov I.A. Localization of NADH-oxidase on the surface of Helicobacter pylori by an electron microscopic cytochemistry // Gut. – 1998. – Vol. 43. – Suppl. 2. – A60. 
17. Mikawa K., Akamatsu H., Nishina K. The effects of cimetidine, ranitidine, and famotidine on human neutrophil functions // Anesth. Analg. – 1999. – Vol. 89. – № 1. – P. 218-224. 
18. Murakami H., Nakao A., Kishimoto W. et al. Detection of O2-generation and neutrophil accumulation in rat lungs after acute necrotizing pancreatitis // Surgery. – 1995. – Vol. 118. – № 3. – P. 547-554. 
19. Nakamura K., Kariyazono H., Shinkawa T. et al. Inhibitory effects of H2-receptor antagonists on platelet function in vitro // Hum. Exp. Toxicol. – 1999. – Vol. 18. – № 8. – P. 487-492. 
20. Nielsen H., Andersen L.P. Activation of human phagocyte oxidative metabolism by Helicobacter pylori // Gastroenterology. – 1992. – Vol. 103. – № 6. – P. 1747-1753. 
21. Poch B., Gansauge F., Rau B. et al. The role of polymorphonuclear leukocytes and oxygen-derived free radicals in experimental acute pancreatitis: mediators of local destruction and activators of inflammation // FEBS Lett. – 1999. – Vol. 461. – № 3. – P. 268-272. 
22. Sandoval D., Gukovskaya A., Reavey P. et al. The role of neutrophils and platelet-activating factor in mediating experimental pancreatitis // Gastroenterology. – 1996. – Vol. 111. – № 4. – P. 1081-1091. 
23. Santra A., Chowdhury A., Chaudhuri S. et al. Oxidative stress in gastric mucosa in Helicobacter pylori infection // Indian. J. Gastroenterol. – 2000. – Vol. 19. – № 1. – P. 21-23. 
24. Schulz H.U., Niederau C., Klonowski-Stumpe H. et al. Oxidative stress in acute pancreatitis // Hepatogastroenterology. – 1999. – Vol. 46. – № 29. – P. 2736-2750. 
25. Suzuki H., Mori M., Suzuki M. et al. Extensive DNA damage induced by monochloramine in gastric cells // Cancer Lett. – 1997. – Vol. 115. – № 2. – P. 243-248. 
26. Tsai K., Wang S.S., Chen T.S. Oxidative stress in acute pancreatitis // Gut. – 1998. – Vol. 42. – P. 850-855. 
27. Van Zyl J.M., Kriegler A., van der Walt B. Anti-oxidant properties of H2-receptor antagonists. Effects on myeloperoxidase-catalysed reactions and hydroxyl radical generation in a ferrous-hydrogen peroxide system // J. Biochem. Pharmacol. – 1993. – Vol. 45. – № 12. – P. 2389-2397. 
28. Wereszczynska-Siemiatkowska A., Dabrowski A., Jedynak M., Gabryelewicz A. Oxidative stress as an early prognostic factor in acute pancreatitis: its correlation with serum phospholipase A2 and plasma polymorphonuclear elastase in different-severity forms of human AP // Pancreas. – 1998. – Vol. 17. – № 2. – P. 163-168. 
29. Zimmerman J. H2-antagonist inhibition of human neutrophil superoxide anion synthesis // J. Clin. Pharmacol. Ther. – 1989. – Vol. 45. – № 5. – P. 487-494.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

15.02.2019 Гастроентерологія Актуальні питання використання пробіотиків для корекції дисбалансу мікрофлори товстої кишки

Дисбаланс мікрофлори товстої кишки (ДМТК) – це патологічний синдром, в основі якого лежать зміни кількісного та/або якісного складу нормальної мікрофлори товстої кишки (МФТК), що стає більш інвазивною й агресивною. Ключовою ознакою ДМТК вважають різке зменшення чи повну відсутність біфідо- і лактобактерій на фоні збільшення загальної кількості мікроорганізмів (кишкової палички, ентерококів, клостридій, стафілококів, протея, синьогнійної палички та ін.). Особливе значення також має збільшення кількості грибів роду Candida та грамнегативних бактерій Clostridium difficile, які спричиняють специфічні ураження кишечника й інших органів – кандидоз і псевдомембранозний коліт....

15.02.2019 Гастроентерологія Практические аспекты обеспечения эффективной эрадикации H. pуlorі

В настоящее время остро стоит вопрос оптимизации антихеликобактерной терапии. Что же мешает успешной эрадикации Helicobacter pylorі? Чаще всего это побочные эффекты проводимого лечения, недостаточный комплайенс пациентов, а также резистентность H. pуlorі к антибиотикам. ...

15.02.2019 Гастроентерологія ГЭРБ у детей: объединенные рекомендации NASPGHAN и ESPGHAN (2018)

В 2009 г. объединенный комитет Североамериканского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии (North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition; NASPGHAN) и Европейского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition; ESPGHAN) представил первое руководство по медикаментозному лечению гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)....

15.02.2019 Терапія та сімейна медицина Он был солдат отважный, он был прекрасный врач…

В этой акварели о чудесном человеке, выдающемся ученом, мужественном воине, члене-корреспонденте АМН СССР Александре Грицюке я следую лишь по сведениям замечательного издания «Лікар, на­уковець, педагог» под редакцией одного из его учеников – члена-корреспондента НАМН Украины Василия Нетяженко....