Результаты открытого исследования по изучению эффективности и безопасности препарата Корвазан у больных с хронической сердечной недостаточностью

Терапия бета-адреноблокаторами (БАБ) при хронической сердечной недостаточности (ХСН), используемая уже почти 30 лет, особое значение приобрела в последние годы, когда нейрогормональная теория, объясняющая развитие и прогрессирование ХСН, стала общепринятой. БАБ улучшают функцию сердца, снижают прямой токсический эффект норадреналина, нормализуют соотношение β₁- и β₂-рецепторов в миокарде, снижают частоту сердечных сокращений, удлиняя при этом диастолу, оказывают антиаритмический эффект, способны предотвращать ремоделирование и диастолическую дисфункцию левого желудочка. В настоящее время проблема состоит не в том, что пациенту вообще показан БАБ, а в том, что необходимо выбрать конкретный препарат из этого класса, так как, несмотря на убедительные данные о значимом влиянии БАБ на снижение смертности больных, страдающих ХСН, эффект препаратов различен и не является классовым [1]. Наиболее изученными, применительно к ХСН, являются карведилол – неселективный β- и α₁-блокатор, обладающий антиоксидантным эффектом, а также бисопролол, метопролол и буциндолол. Краткосрочный отрицательный инотропный эффект, длительное время ограничивавший применение БАБ при ХСН, мотивировал проведение исследований, обосновавших роль и место этих средств в лечении сердечной недостаточности. Первые исследования (CIBIS I и др.) не дали положительных результатов [7]. В дальнейшем US Carvedilol Trial показало, что карведилол снижает общую смертность у больных с сердечной недостаточностью на 48% [6]; эти данные были дополнены результатами Австралийско-Новозеландского исследования, свидетельствующее о снижении общей смертности + числа госпитализаций + уменьшение числа используемых препаратов на 26% [3]. Результаты исследований CIBIS II с бисопрололом и MERIT-HF с метопрололом были достаточно близкими и показали, что оба препарата достоверно снижают общую смертность (на 34%), сердечно-сосудистую (на 29% и 38%) и внезапную смертность (на 44% и 41%), смертность, связанную с прогрессированием ХСН (на 36%) [4, 5]. Ранее считалось, что кардиоселективные препараты имеют некоторые преимущества перед некардиоселективными, а дополнительный вазодилатирующий эффект, которым обладают некардиоселективные БАБ, не всегда нужен, поскольку лечение часто проводится на фоне иных вазодилататоров. Вместе с тем опыт применения карведилола при ХСН более чем обнадеживающий. В исследовании COPERNICUS показано снижение смертности на 35%. Результаты первого сравнительного исследования карведилола и метопролола COMET показали более выраженное благоприятное влияние карведилола на выживаемость больных с ХСН. Кроме того, карведилол в исследовании COPERNICUS продемонстрировал способность улучшать прогноз при критически сниженной сократительной способности левого желудочка. Эти данные обосновывают использование карведилола при ХСН в качестве препарата первого выбора [2]. 
Целью данного исследования была оценка эффективности и безопасности у больных с ХСН препарата Корвазан (таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 0,025 г карведилола, производства ОАО «Киевмедпрепарат») в сравнении с препаратом Кориол (таблетки по 25 мг производства компании KRKA).
Задачи исследования:
- изучить влияние препарата Корвазан на клинико-функциональное состояние больных с ХСН (их способность выполнять физическую нагрузку) и на эхокардиографические показатели структуры и функции левого желудочка (ЛЖ);
- изучить переносимость и возможные побочные явления исследуемого препарата;
- сравнить результаты лечения в основной и контрольной группах и оценить достоверность различий.
Данное клиническое исследование проводили по ограниченной программе, как открытое, сравнительное, параллельное. 

Материал и методы
Исследовано 60 пациентов, находившихся на стационарном лечении и/или диспансерном наблюдении в отделении сердечной недостаточности Института кардиологии АМН Украины. В период набора пациентов проводили клинико-лабораторное обследование каждого потенциального субъекта исследования. После обследования в испытание включали пациентов, соответствующих критериям включения: мужчин и женщин в возрасте от 18 до 65 лет с ХСН IIА или IIБ стадии по классификации Украинского научного общества кардиологов, ІІ-IV функциональных классов по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), давших информированное письменное согласие на участие в исследовании и способных к адекватному сотрудничеству в процессе исследования. Критериями исключения из исследования, кроме стандартных противопоказаний к назначению БАБ, были: беременность, лактация; сахарный диабет; ревматизм, миокардит, перикардит; врожденные и приобретенные пороки сердца; любые другие сопутствующие заболевания, наличие которых могло существенно повлиять на результат исследования; участие в любом другом клиническом испытании. Всех пациентов случайным образом распределили в основную (группа 1 – 30 пациентов) и контрольную (группа 2 – 30 пациентов) группы лечения. Средний возраст пациентов основной группы составил 54,9 ± 2,2 года, контрольной – 56,1 ± 1,8 года. В обеих группах преобладали мужчины; женщины составили 16,7% (5 больных) в группе 1 и 10% (3 больных) в группе 2. Причиной развившейся ХСН у большинства исследованных была ишемическая болезнь сердца (ИБС) в сочетании с артериальной гипертензией (АГ) – у 21 (70%) больного группы 1 и у 19 (63,3%) – группы 2, ИБС и постинфарктный кардиосклероз имели 4 (13,3%) пациентов группы 1 и 6 (20%) больных группы 2. Один пациент (3,3%) основной группы страдал АГ, осложненной гипертензивным сердцем, еще у 4 (13,3%) больных группы 1 и у 5 (16,7%) группы 2 была диагностирована дилатационная кардиомиопатия (ДКМП). Постоянная форма фибрилляции предсердий обнаружена у 21 (70%) больного основной группы и у 19 (63,3%) – контрольной. Пациенты основной и контрольной групп были сопоставимы и по основным структурно-функциональным показателям ЛЖ: в обеих группах систолическая функция ЛЖ была значительно снижена, а фракция выброса (ФВ) ЛЖ составила 34,4 ± 1,9% в группе 1 и 35,3 ± 1,7% в группе 2. Конечно-диастолический объем ЛЖ в основной группе составил 264,6 ± 16,7 мл, в контрольной – 258,2 ± 15,9 мл. У всех без исключения исследованных больных переднезадний размер левого предсердия составил не менее 42 мм. У большинства пациентов обеих групп установлена IIБ клиническая стадия СН – у 26 (86,7%) больных группы 1 и у 25 (83,3%) – группы 2. У остальных пациентов имела место IIА стадия СН. На момент включения в исследование у всех без исключения больных было достигнуто нивелирование признаков застойной ХСН и отсутствовало ортопноэ, все они по своим клинико-функциональным параметрам не имели противопоказаний для назначения начальных доз карведилола. Однако у части больных с ИБС функциональная способность ограничивалась III ФК из-за тяжелой стенокардии, таких больных в основной группе было 4 (13,3%), в котрольной – 3 (10%). Остальные пациенты в начале исследования пребывали во II ФК по классификации NYHA. 
Структура базисной терапии пациентов разных групп существенно не отличалась. Практически все больные принимали ингибиторы АПФ в индивидуально подобранных дозах. Эналаприл принимали 16 больных группы 1 в средней дозе 4,8 ± 0,6 мг/сут и 14 больных группы 2 – в средней дозе 7,8 ± 0,3 мг/сут. Периндоприлом лечили 3 больных группы 1 в средней дозе 1,8 ± 0,5 мг/сут и 5 больных группы 2 – в средней дозе 1,3 ± 0,9 мг/сут. Один больной основной группы принимал фозиноприл 2,5 мг/сут. В контрольной группе одна больная в связи с непереносимостью ингибиторов АПФ принимала валсартан 40 мг/сут. Нитросорбид получали 13 пациентов группы 1 (средняя доза 24,6 ± 1,9 мг/сут) и 16 пациентов группы 2 (средняя доза 18,2 ± 2,4 мг/сут). Нитраты комбинировали с молсидомином в средних дозах 3,2 ± 1,7 мг/сут (9 пациентов основной группы) и 3,1 ± 0,7 мг/сут (11 больных контрольной группы). В основной группе 13 пациентов принимали дигоксин в средней дозе 0,14 ± 0,025 мг/сут, в контрольной группе – 9 пациентов в средней дозе 0,13 ± 0,016 мг/сут. В связи с задокументированными потенциально опасными желудочковыми нарушениями ритма 13 больных основной группы и 18 – контрольной получали поддерживающие дозы амиодарона (209,1 ± 9,1 мг/сут и 187,3 ± 19,3 мг/сут, соответственно). Шестеро пациентов группы 1 и 4 пациента группы 2 принимали варфарин в средних дозах 2,6 ± 1,2 мг/сут и 4,1 ± 2,3 мг/сут, соответственно; ацетилсалициловую кислоту в стандартной дозе 100 мг/сут принимали 18 пациентов основной группы и 23 – контрольной. Всем больным обеих групп были подобраны поддерживающие дозы фуросемида – 315,4 ± 37,6 мг в неделю и 287,9 ± 52,7 мг в неделю соответственно; 3 больных контрольной группы комбинировали фуросемид с этакриновой кислотой в средней дозе 325,3 ± 188,5 мг в неделю. 
Исследуемый и референтный препараты назначали пациентам основной и контрольной групп в соответствии с рекомендациями Европейского кардиологического общества по лечению ХСН [8]. У 12 больных основной группы и 14 больных контрольной целевая доза препарата (50 мг/сут) не была достигнута в связи с проявившейся тенденцией к артериальной гипотензии, «оттитрованная» доза исследуемого препарата составила 38,6 ± 3,1 мг/сут, референтного – 37,2 ± 7,6 мг/сут. Ни у одного из исследованных пациентов в процессе лечения и наблюдения условий для выбывания из исследования (индивидуальной непереносимости исследуемого препарата; возникновения у пациента в ходе исследования тяжелых и/или неожиданных побочных явлений; значительного ухудшения общего состояния в период исследования; отказа пациента от участия в исследовании) выявлено не было.
До включения в исследование и в его процессе каждый пациент обследован в соответствии со схемой, приведенной ниже (табл. 1). При опросе степень выраженности жалоб больного для каждого признака учитывали в баллах: 0 – отсутствие признака, 1 – слабая степень выраженности, 2 – умеренная степень выраженности, 3 – значительная степень выраженности. Регистрация данных объективного обследования включала: измерение ЧСС, АД, массы тела; осмотр кожи и слизистых; аускультацию сердца и легких; пальпацию и перкуссию живота. Общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови включали рутинные параметры; при ЭКГ определяли ЧСС, длительность интервалов P, PQ (у больных с синусовым ритмом), QRS, QT. Проводили ЭхоКГ с определением конечно-диастолического и конечно-систолического индексов (КДИ и КСИ) ЛЖ, ФВ ЛЖ. КДИ и КСИ ЛЖ рассчитывали как частное, соответственно, конечно-диастолического и конечно-систолического объемов (мл) и площади поверхности тела (м²). Последнюю определяли по общепринятой номограмме с учетом роста (см) и массы тела (кг) пациента. Тест с 6-минутной ходьбой и оценку качества жизни по Миннесотскому опроснику осуществляли по общепринятым методикам.

Оценку эффективности исследуемого препарата проводили на основании вышеперечисленных критериев в баллах. Высокую эффективность: переход больного в более низкий класс ХСН – по классификации NYHA; увеличение дистанции ходьбы на 10% и более – при проведении теста с 6-минутной ходьбой; увеличение фракции выброса левого желудочка на 5% и более – по данным ЭхоКГ. Низкая эффективность продразумевала невыполнение любого из перечисленных условий.
Безопасность и переносимость исследуемого препарата оценивали на основании субъективных симптомов и ощущений, сообщаемых пациентом, и объективных данных, полученных в процессе лечения. Учитывалась динамика лабораторных показателей, а также частота возникновения и характер побочных реакций. Переносимость препарата оценивали в баллах по шкале: хорошая, удовлетворительная и неудовлетворительная.
Полученные данные обработаны методами вариационной статистики, оценку достоверности данных провели с использованием t-критерия Стьюдента на персональном компьютере при помощи пакета статистических программ Microsoft Excel и Statistica.

Результаты и их обсуждение
Исходные величины частоты сердечных сокращений, артериального давления, массы тела и размеры печени в сравниваемых группах были вполне сопоставимы. При анализе данных объективного обследования под влиянием терапии к 70-му дню наблюдения у больных основной и контрольной групп обнаружено достоверное замедление ЧСС и снижение артериального давления, причем, нужно указать, что, несмотря на применение у части больных обеих групп поддерживающих доз амиодарона, ни у одного больного не было зарегистрировано критического замедления сердечного ритма, которое препятствовало бы дальнейшему увеличению дозы исследуемого или референтного препарата до целевой. Лимитирующим обстоятельством при «титровании» доз препаратов явилась тенденция к артериальной гипотензии у части больных, закономерная при тяжелой левожелудочковой дисфункции. За 10 недель исследования средняя масса тела пациентов основной и контрольной групп существенно не изменилась, размер нижнего края печени, выступающего из-под реберной дуги, достоверно уменьшился у пациентов обеих групп (табл. 2). Таким образом, исследуемый препарат оказал на изучаемые параметры объективного обследования больных с ХСН положительное влияние, сопоставимое с таковым референтного препарата. 
При опросе пациентов основной группы перед лечением и на завершающем этапе исследования выявлено, что часть болезненных субъективных ощущений, характерных для ХСН (выраженных в баллах), таких как сердцебиение, одышка, мышечная слабость, головокружение, потливость, достоверно уменьшились. Такие жалобы, как головная боль, тремор, бессонница на фоне комплексного лечения с участием препарата Корвазан существенно не изменились. Аллергические кожные реакции, ощущение жара, тошнота у больных основной группы не возникали. Референтный препарат повлиял на субъективные ощущения больных контрольной группы аналогичным образом (табл. 3).
За 10 недель лечения у пациентов основной и контрольной групп обнаружено улучшение сократительной способности ЛЖ в виде достоверного увеличения ФВ ЛЖ, как показано в таблице 4, в основном, за счет достоверного уменьшения КСИ. КДИ в обеих группах существенных изменений не претерпел. Положительная динамика структурно-функциональных параметров ЛЖ у исследуемых больных в обеих группах сопровождалась достоверным увеличением дистанции теста с 6-минутной ходьбой. То есть исследуемый и референтный препараты достоверно улучшили у исследованных пациентов как сократительную способность ЛЖ, так и толерантность к физическим нагрузкам, и воздействие сравниваемых препаратов было сопоставимым. При индивидуальном анализе динамики величины ФВ ЛЖ обнаружено, что указанный параметр увеличился на 5% и более у 9 (30%) пациентов основной группы и 11 (37%) – контрольной. Прирост дистанции теста 6-минутной ходьбы на 10% и более отмечен у 14 (47%) больных группы 1, в группе 2 таких пациентов было 10 (33%). 
Исследуемый и референтный препараты в соответствующих группах больных, сопоставимых по основным показателям ЭКГ, достоверно (p < 0,05) уредили сердечный ритм (в группе 1 – с 102,4 ± 3,2 до 74,5 ± 1,6 уд/мин, в группе 2 – с 103,6 ± 2,1 до 81,5 ± 3,8 уд/мин) и увеличили длительность интервала QT (от 403,6 ± 16,9 до 445,2 ± 3,8 мс и от 412,6 ± 12,1 до 443,5 ± 4,2 мс в основной и контрольной группах, соответственно), существенно не изменив внутрижелудочковую проводимость. У части больных основной и контрольной групп под влиянием лечения отмечена тенденция к замедлению внутрипредсердной и АВ-проводимости без статистической достоверности.
При индивидуальном анализе динамики функционального класса упомянутых выше больных, чья функциональная способность была лимитирована тяжелой стенокардией III ФК (таких больных было 4 в группе 1 и 3 – в группе 2), установлено, что у всех значительно улучшилась переносимость физических нагрузок, выясненная при опросе и в ходе теста с 6-минутной ходьбой, и их ФК по классификации NYHA на завершающем этапе исследования снизился до II. Из II ФК в I ФК перешло еще 4 больных основной группы и 6 – контрольной. В общем, при лечении исследуемым и референтным препаратами больных соответствующих групп, которые были сопоставимы по исходному функциональному классу и качеству жизни, состоялось достоверное (p < 0,05), значимое и сопоставимое улучшение ФК по NYHA (с 2,2 ± 0,1 до 1,9 ± 0,1 усл. ед. и с 2,17 ± 0,1 до 1,9 ± 0,1 усл. ед. в группах 1 и 2, соответственно) и качества жизни по данным Миннесотского опросника (с 80,1 ± 2,7 до 69,7 ± 3,2 баллов и с 77,4 ± 5,1 до 66,8 ± 2,6 баллов, соответственно, в группах 1 и 2). 
Анализ показателей общего анализа крови, биохимического исследования крови и общего анализа мочи, проведенных в начале и после 10 недель лечения больных основной и контрольной групп, не выявил какого-либо существенного влияния как исследуемого, так и референтного препарата на результаты лабораторных исследований. 
В соответствии с протоколом для оценки эффективности терапии использовались три признака: снижение ФК ХСН по классификации NYHA, надлежащее увеличение дистанции теста 6-минутной ходьбы и ФВ ЛЖ. Высокая эффективность, то есть выполнение всех трех требований, определена у 8 (27%) пациентов основной группы и у 9 – контрольной. У большинства больных обеих групп выполнено два или одно требование из вышеперечисленных: таких пациентов в группе 1 было 19 (63%), в группе 2 – 17 (57%). Только 3 (10%) пациентов, получавших исследуемый препарат, и 4 (13%) больных, получавших референтный препарат, не вписались в критерии высокой-умеренной эффективности, однако все эти больные, несмотря на исходную тяжелую систолическую дисфункцию левого желудочка, за время исследования сохраняли достигнутые признаки компенсации сердечной недостаточности. Оценка эффективности исследуемого препарата в сравнении с референтным представлена на рисунке.
Большинством больных (28 человек – 60%) 70-дневный прием исследуемого препарата переносился хорошо. У 12 (40%) больных основной группы и 14 (47%) больных, получавших референтный препарат, переносимость лечения признана удовлетворительной из-за возникшей на фоне лечения тенденции к артериальной гипотензии, лимитировавшей дальнейшее увеличение дозы до целевой. Серьезные, а также клинически значимые побочные реакции, требующие отмены лекарства, зарегистрированы не были.

Выводы
1. 10-недельный прием препарата Корвазан у больных с хронической сердечной недостаточностью ІІА и ІІБ стадии, обусловленной ишемической болезнью сердца, гипертензивным сердцем или дилатационной кардиомиопатией, достоверно улучшил систолическую функцию левого желудочка (по данным эхокардиографии), достоверно улучшил толерантность к физическим нагрузкам (по данным теста с 6-минутной ходьбой) и качество жизни (по результатам Миннесотского опросника). 
2. У 90% пациентов эффективность терапии препарата Корвазан оценена как достаточно высокая.
3. Для препарата Корвазан характерен отрицательный хронотропный эффект и снижение АД, показатели статистически достоверные.
4. 10-недельный прием препарата Корвазан не сопровождался значимыми изменениями основных лабораторных показателей.
5. Препарат Корвазан хорошо переносился больными. Клинически значимые побочные эффекты и явления при проведении исследования зарегистрированы не были.
6. Препарат Корвазан по основным показателям, характеризующим эффективность и переносимость, сопоставим с референтным препаратом (кориол). 

Литература
1. Арутюнов Г.П., Рылова А.К. Бета-блокаторы в клинической практике// Сердечная недостаточность. – 2001. – Том 2. -№ 2. – С. 41-47.
2. Воронков Л.Г. Современные рекомендации по лечению хронической сердечной недостаточности. Комментарии в свете доказательной медицины. Пособие для врачей. – К., Четверта хвиля. – 2003. – 68 с. 
3. Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Randomized, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease// Lancet. – 1997. – Vol. 349. – P. 375-380. 
4. CIBIS II Study Group. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomized trial// Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 9-13.
5. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)// Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 2001-2007. 
6. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic hesr failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group// N. Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334. – P. 1349-1355.
7. Shibata M.C., Flather M.D., Wang D. Systematic review of the impact of beta blockers on mortality and hospital admission in heart failure// Eur. J. Heart Fail. – 2001. – Vol. 3. – P. 351-357.
8. The Task Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure// Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 1527-1560.