Оценка эффективности длительного лечения нифедипином, верапамилом и их сочетанием у больных постинфарктным кардиосклерозом с желудочковыми нарушениями ритма сердца

В настоящее время длительному лечению антагонистами кальция уделяется большое внимание [1, 2, 3]. Вопрос о возможности использования комбинации двух антагонистов кальция (AK) в лечении стенокардии нашел отражение в отечественных работах [4, 5, 6, 7]. В них показаны выраженный и стабильный антиангинальный эффект и хорошая переносимость сочетания нифедипина с верапамилом при проведении как однократной пробы с физической нагрузкой, так и при курсовом трехмесячном лечении. Был установлен синергический эффект и обоснована целесообразность применения указанной комбинации препаратов у больных стабильной стенокардией. Вместе с тем, до сих пор нет достаточного опыта практического применения двух препаратов антагонистов кальция одновременно, поэтому необходима тщательная клиническая оценка эффективности такого лечения при длительных наблюдениях у больных со стабильной стенокардией, постинфарктным кардиосклерозом и желудочковыми нарушениями ритма сердца [8, 9]. 
В настоящей работе приводится опыт годичного, постоянного и контролируемого лечения Коринфаром, верапамилом или их сочетанием больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда и имеющих прогностически неблагоприятные нарушения желудочкового ритма сердца.

Материалы и методы
В исследование были включены 229 мужчин в возрасте от 31 до 62 лет (средний возраст 51 год) с ИБС, перенесших более 3 месяцев до включения в исследование ИМ и имевших наряду со стенокардией желудочковую экстрасистолию (ЖЭ) высоких градаций по Lown и Wolf [10]. Больные с сердечной недостаточностью (по клиническим признакам и данным рентгенографии легких и сердца), а также имевшие противопоказания для проведения пробы с физической нагрузкой, в исследование не включались. 
Методом индивидуальной рандомизации, больные были разделены на основную группу (112 чел.), принимавшую антагонисты кальция (Коринфар, верапамил) и контрольную (117 чел.). Больные контрольной группы находились на лечении нитратами, различными гипотензивными препаратами и небольшая часть больных (14%) принимала малые дозы β-адреноблокаторов (анаприлин, обзидан).
Признаками, на основе которых осуществлялась рандомизация, были: наличие стенокардии напряжения, градации желудочковых экстрасистол по Lown и Wolf, артериальная гипертония, возраст. Характеристика больных основной и контрольной групп по рандомизирующим признакам и их исходные данные представлены в таблице 1.
Как видно из таблицы, больные обеих групп достоверно не отличались (p>0,05) между собой по возрасту, наличию стенокардии, средним показателям систолического и диастолического артериального давления в покое, средней частоте сердечных сокращений (ЧСС) в покое, определенной по ЭКГ, объемам сердца (по данным рентгенографии). 
Всем больным проводилось 24-часовое мониторирование ЭКГ по методу Холтера с использованием портативного кардиомонитора фирмы «Del Mar Avionics» и оценивалась толерантность к физической нагрузке на тредмиле по модифицированному протоколу Bruce. При пробе на тредмиле максимальная ЧСС на высоте нагрузки в основной и контрольной группах составила соответственно 129,1±2,1 и 128,7±2,0 ударов в 1 минуту, продолжительность непрерывной ходьбы на тредмиле равнялась 11,5±0,4 и 10,4±0,3 минуты (табл. 2). 
Больные основной группы регулярно (1 раз в месяц) на протяжении 1 года обследовались в ИКК им. А.Л. Мясникова; контрольная группа после обследования в ИКК наблюдалась и лечилась врачами районных поликлиник г. Москвы. 
Подбор дозы антагонистов кальция больным основной группы проводился индивидуально по результатам фармакодинамических исследований с учетом реакции ЧСС, артериального давления (снижение систолического и диастолического АД на 10-15%), переносимости препарата, выраженности антиангинального эффекта. Первым препаратом, назначавшимся больным, был Коринфар фирмы «AWD. pharma», Германия (подразделение компании «Pliva Hrvatska d.o.o.», Хорватия), лечение которым в случаях хорошей переносимости продолжалось в течение 1 года; в случаях плохой переносимости, появлении побочных действий Коринфар либо заменяли на верапамил, либо, уменьшив дозу Коринфара, сочетали его с верапамилом. При отсутствии или недостаточном антиангинальном и гипотензивном эффекте монотерапии Коринфаром или верапамилом дозы этих препаратов сначала увеличивали до хорошо переносимых, а затем, при отсутствии эффекта, назначали их комбинацию в меньших дозах. 
За период вводного курса (14 дней) побочные реакции возникали на Коринфаре у 21% больных (отеки голеней, головная боль, чувство жара, гиперемия кожи, кожная сыпь и зуд, никтурия), на верапамиле – у 25% (задержка стула, затрудненное, прерывистое мочеиспускание, общая слабость), при их сочетании – лишь у 3,7%. Во всех случаях уменьшение дозы препарата, замена одного препарата другим либо переход от моно- к комбинированной терапии позволили продолжить 12-месячное лечение. 
Из основной группы на ранних сроках лечения (в среднем через 2,6±0,7 месяца) выбыло из исследования по разным причинам 13 человек (11,6%), преимущественно из-за невозможности ежемесячно приезжать на повторные контрольные обследования, а также из-за появления побочных реакций. 
При монотерапии Коринфаром индивидуальные дозы колебались от 40 до 120 мг/сут (средняя суточная доза – 82±1 мг), при монотерапии верапамилом – от 160 до 480 мг/сут (средняя суточная доза – 337±11 мг), при комбинации препаратов дозы составляли для Коринфара от 30 до 80 мг/сут и для верапамила от 80 до 280 мг/сут (средняя суточная доза – 43±2 и 182±10 мг, соответственно).
Коринфар в дозе 80 мг/сут принимали 43 пациента (90%), в дозе 60 мг/сут – 1 больной (2%), 90 мг/сут – 1 больной (2%), 100 мг/сут – 1 больной (2%) и в дозе 120 мг/сут – 2 больных (4%). В дальнейшем в течение 12 месяцев доза Коринфара не изменилась у 42 больных (84%), была увеличена 4 больным (8%), снижена 2 больным (4%). 
Верапамил в дозе 320 мг/сут принимали 19 пациентов (79%), в дозе 160 мг/сут – 3 больных (12,6%) и в дозе 480 мг/сут – 2 больных (8,4%). В последующие 12 месяцев лечения доза верапамила не изменилась у 18 больных (74,8%), была увеличена 3 больным (12,6%), снижена 3 больным (12,6%). 
При использовании комбинации препаратов, Коринфар в дозе 40 мг/сут и верапамил 160 мг/сут принимали 26 больных (96,3%), в дозах 80 мг/сут и 160 мг/сут соответственно – 1 пациент (3,7%). В течение 12 месяцев комбинированной терапии доза Коринфара и верапамила не изменилась у 23 больных (85,1%), была уменьшена доза Коринфара и верапамила 1 больному (3,7%), уменьшена доза верапамила (доза Коринфара не изменилась) 1 пациенту (3,7%), увеличены дозы обоих препаратов 1 больному (3,7%) и увеличена доза верапамила (Коринфар остался в прежней дозе) 1 больному (3,7%). 
С целью предупреждения синдрома отмены прием нифедипина был постоянным, а интервал между приемами очередных доз препарата не превышал 6 часов. Суточная доза подобранных препаратов была разделена на 4 приема с равными промежутками времени между ними. 
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ STATISTICA for Windows 5.0 (Stat Soft, Inc.). Данные представлены в виде М±m. 

Результаты исследования
У 48 больных ИБС основной группы на фоне монотерапии Коринфаром отмечалось урежение приступов стенокардии напряжения через две недели (с 17,5 до 8 в неделю), через 12 месяцев сохранялась примерно такая же частота приступов стенокардии (9 в неделю). На фоне монотерапии верапамилом у 24 больных отмечалось также достоверное урежение приступов стенокардии напряжения: через две недели с 23 до 8 и через 12 месяцев сохранялась такая же частота приступов (8 в неделю). При лечении Коринфаром в сочетании с верапамилом (n=27) отмечалось урежение приступов стенокардии напряжения через две недели (с 19 до 12,5), а через 12 месяцев – до 9,5 в неделю. В контрольной группе изменений частоты приступов стенокардии напряжения не отмечалось (исходно 11,2 приступов стенокардии в неделю, а через год – 12,6). 
У 92 больных (40%), включенных в исследование, наряду со стенокардией отмечалась артериальная гипертония I-II ст. Уровень систолического АД в контрольной группе до лечения составил в среднем 137,2±1,6 мм рт. ст., диастолического АД – 87,1±0,8 мм рт. ст. Через 12 месяцев эти показатели в контрольной группе не претерпели существенных изменений (135,4±1,7 мм рт. ст., 86,8±1,0). В основной группе терапия антагонистами кальция обеспечила достоверное (p<0,05) снижение уровня систолического и диастолического давления (табл. 3).
При анализе показателей тредмил-теста (табл. 4) оказалось, что достоверное увеличение (p<0,001) толерантности к физической нагрузке в основной группе как у больных со стенокардией напряжения, так и без нее отмечалось только на высоте действия препаратов. 
Субмаксимальный уровень нагрузки (по должной возрастной частоте сердечных сокращений) исходно был достигнут у 29% в основной и 31% больных в контрольной группах. Появление стенокардии и/или депрессии сегмента ST соответственно у 52% и 47% обследованных послужило причиной преждевременного прекращения нагрузки. У остальных больных (19% в основной группе и 22% в контрольной) нагрузка была прекращена из-за значительного повышения артериального давления, появления нарушений ритма сердца, усталости. 
В процессе длительного лечения антагонистами кальция прирост толерантности к физической нагрузке стабильно сохранялся и составлял примерно 2-3 минуты на максимуме действия препарата, что было связано с антиангинальным, антиишемическим, гипотензивным эффектами препаратов. 
В наше исследование были включены больные без признаков сердечной недостаточности. За время годичной терапии Коринфаром, верапамилом, а также их комбинацией признаков сердечной недостаточности не отмечалось ни у одного больного; это подтверждали и данные повторной рентгенографии легких (отсутствие признаков застоя). Объем сердца составил в основной группе в среднем 863,5±18,4 см³ (у больных, получавших лечение Коринфаром, – 911,2±22,9 см³, верапамилом – 815,7±44,9 см³, комбинацией Коринфара с верапамилом – 843,5±42,7 см³), в контрольной группе – 870,8±17,1 см³ (p>0,05). Через 12 месяцев при повторном определении объема сердца существенной динамики не отмечено в основной группе – 864,3±19,4 см³ (у больных на терапии Коринфаром – 892,8±23,8 см³, верапамилом – 804,5±37,9 см³ и их комбинацией – 865,8±44,9 см³), в контрольной группе – 867,6±21,0 см³. По-видимому, объем сердца отражает функцию миокарда у больных ИБС только в более поздние сроки развития сердечной недостаточности, когда имеются ее клинические признаки, при этом динамическое наблюдение за объемом сердца позволяет оценить эффективность лечения. 
У всех больных, включенных в исследование, при холтеровском ЭКГ-мониторировании были зарегистрированы ЖЭ высоких градаций, примерно поровну из них составляли максимальные градации 3 и 2, 4, 5 по Lown и Wolf (рис.). При повторном суточном мониторировании ЭКГ, через 12 месяцев лечения препаратами высокие градации ЖЭ не были выявлены у 26% больных, лечившихся Коринфаром, у 30,5% – верапамилом, у 32% – их сочетанием. В контрольной группе ЖЭ высоких градаций не зарегистрированы у 19,6% больных. Уменьшение числа ЖЭ градаций 2, 4, 5 было отмечено у больных, получавших верапамил или комбинацию Коринфара с верапамилом. 
Изучение в динамике биохимических показателей крови у больных через 12 месяцев не выявило значимых изменений в уровнях холестерина, триглицеридов и глюкозы натощак при приеме изучаемых препаратов антагонистов кальция. Средний показатель общего холестерина до лечения Коринфаром был 6,5±0,2 ммоль/л, после лечения – 6,7±0,2 ммоль/л, триглицеридов – 1,8±0,2 и 1,9±0,2 ммоль/л, уровень глюкозы соответственно – 5,2±0,2 и 5,3±0,1 ммоль/л (p>0,05). До лечения верапамилом средний показатель общего холестерина составлял 6,5±0,3, после лечения – 6,6±0,2 ммоль/л, уровень триглицеридов – 1,5±0,3 и 1,7±0,2 ммоль/л, глюкозы – 5,3±0,3 и 5,2±0,2 ммоль/л, соответственно. До лечения в группе больных Коринфаром с верапамилом средний показатель холестерина равнялся 6,7±0,2, после лечения – 6,7±0,3 ммоль/л, триглицеридов – 1,6±0,1 и 1,8±0,2 ммоль/л, глюкозы – 5,4±0,2 и 6,0±0,3 ммоль/л, соответственно. 
Мы оценили одногодичный прогноз больных в основной и контрольных группах. За 12 месяцев лечения в подгруппе больных, принимавших Коринфар (48 чел.) умер 1 больной (2,1%) от ишемического инсульта, нефатальный инфаркт миокарда перенес 1 больной (2,1%). В подгруппе, принимавшей верапамил (24 чел.), 1 пациент (4,2%) перенес повторный нефатальный инфаркт миокарда. В подгруппе комбинированного лечения (27 чел.) 2 пациента (7,4%) перенесли повторный нефатальный инфаркт миокарда. В контрольной группе (117 чел.) внезапная коронарная смерть отмечалась у 7 человек (6%), от ИБС умер 1 человек (0,9%) и 4 человека (3,4%) перенесли нефатальный инфаркт миокарда.

Обсуждение 
Эффективность антагонистов кальция у больных с ИБС, перенесших острый инфаркт миокарда, анализировалась в ряде контролируемых исследований [11, 12]. Антагонисты кальция обеспечивают необходимый контроль ишемии миокарда и поэтому их широко используют при лечении больных со стабильной стенокардией [13, 14, 15]. 
У больных стенокардией стабильного течения после перенесенного инфаркта миокарда, без сердечной недостаточности предпочтение отдается верапамилу или дилтиазему, т.к. отмечено их положительное влияние на отдаленные исходы [16, 17]. 
В тех случаях, когда монотерапия малоэффективна, следует назначать комбинацию препаратов из разных групп (например, антагонистов кальция и β-блокаторов) [18]. При этом эффективность лечения, как правило, возрастает. Обычно назначают два препарата в малых дозах вместо одного в высокой дозе в надежде на то, что эффективность терапии не снизится, и при этом уменьшится вероятность появления побочных эффектов. Комбинацию антиангинальных препаратов также часто назначают больным с ИБС без клинических проявлений стенокардии для достижения антиишемического действия, рассчитывая на то, что это уменьшит риск развития инфаркта миокарда и внезапной смерти [18]. Препараты, принадлежащие к одной группе, как правило не комбинируют, но антагонисты кальция являются исключением, потому что их клеточный механизм действия различен [6,19]. Производное дигидропиридина (нифедипин) наиболее избирательно действует на гладкую мускулатуру сосудов (вызывает вазодилатацию) и в меньшей степени влияет на клетки миокарда и проводящей системы сердца [3, 20]. Производное фенилалкиламина (верапамил), напротив, меньше действует на гладкую мускулатуру сосудов, но выражено влияет на клетки миокарда и проводящей системы сердца (угнетает функцию синусового узла, замедляет ритм, тормозит атриовентрикулярную проводимость и уменьшает сократимость миокарда). Механизм антиангинального эффекта нифедипина с верапамилом объясняется гемодинамической разгрузкой левого желудочка, увеличением кровоснабжения миокарда (увеличение кровотока в ишемизированных зонах миокарда), возможно за счет суммации эффекта увеличения коронарного кровотока. 
В нашей работе у больных с постинфарктным кардиосклерозом не было признаков сердечной недостаточности и у всех при холтеровском мониторировании ЭКГ выявлялась желудочковая экстрасистолия. У 60% больных, на основании опроса и результатов пробы с физической нагрузкой, была выявлена стенокардия напряжения. Таким образом, исследование проводилось у больных с высоким риском внезапной смерти и повторного инфаркта миокарда. 
Индивидуальные различия в эффективности антагонистов кальция проявляются в значительном разбросе величины их эффективных доз. Так, эффективные разовые дозы нифедипина колебались от 10 до 50 мг, верапамила от 40 до 120 мг. Низкая биодоступность верапамила позволяет назначать его в высоких дозах. Подбор доз мы начинали с уменьшенной вдвое среднетерапевтической дозы одного из антагонистов кальция. Далее при необходимости дозу каждого препарата постепенно повышали, начиная с 10 мг у нифедипина и 40 мг верапамила на прием. Известно, что эти дозы при монотерапии у больных со стенокардией не всегда эффективны, но при сочетанном применении у части больных они повышают толерантность к физической нагрузке [21]. Мы стремились индивидуально подходить к терапии антагонистами кальция и объективизировать эффект препаратов у каждого больного. Считается, что комбинированная терапия играет существенную роль только у больных ИБС, у которых сохраняются клинические проявления заболевания на фоне приема одного из препаратов в максимальной дозе. Специальные исследования показали, что если обычные таблетки антагонистов кальция назначать с равными промежутками времени (4 раза в день), в том числе обязательно на ночь, то эффективность их не ниже, чем при назначении антагонистов кальция пролонгированного действия. Кроме того, такой режим приема снижает риск побочных эффектов, т.к. создает равномерную концентрацию препарата в крови. 
Известно, что при длительном применении антагонистов кальция возможны побочные и нежелательные действия. Так, верапамил нежелательно назначать больным с выраженным нарушением функции левого желудочка. В нашем исследовании, несмотря на перенесенный инфаркт миокарда, выраженных нарушений сократительной функции миокарда у больных не было. 
В литературе описывают синдром привыкания (толерантности) к антагонистам кальция, т.е. ослабление эффекта препарата при его регулярном применении [16, 22]. В многоцентровом исследовании КИАП [29] длительный прием нифедипина вызывал ослабление антиангинального и антиишемического эффектов. Развитие толерантности к антиишемическому и антиангинальному эффектам нифедипина отмечалось после 2 месяцев регулярного приема в суточной дозе 60-120 мг (82,7±6,0 мг/сут). При этом было показано достоверное укорочение продолжительности эффекта нифедипина с 5,4±0,3 до 3,6±0,4 часа, что сопровождалось учащением приступов стенокардии. Только через 10 дней после прекращения приема препарата выявлено частичное восстановление его эффективности. 
С целью предупреждения синдрома отмены в нашем исследовании прием нифедипина был постоянным, а интервал между приемами очередных доз препарата не превышал 6 часов. 
Мы применяли Коринфар, несмотря на появление в последнее время антагонистов кальция длительного действия третьего поколения, однако на практике приходится учитывать доступность и стоимость лекарственных препаратов, что не позволяет отказываться от менее дорогих и зарекомендовавших себя на протяжении трех десятилетий форм в лечении ИБС и гипертонической болезни. Фармакокинетические исследования показывают, что максимум действия обычного нифедипина наступает через 2 часа после приема и он незначительно отличается от дигидропиридинов третьего поколения (амлодипина), максимум действия которых наступает через 3 часа. 
В исследовании Н.К. Фуркало и соавт. [5] 28 больных с ИБС, мужчин со стенокардией II-IV ФК, средний возраст – 52 года, получали терапию нифедипином 60 мг/сут с верапамилом в дозе 240 мг/сут в течение 12 недель. Необходимым условием назначения изучаемой комбинации препаратов, как и в нашей работе, являлось наличие прироста продолжительности нагрузки через 2 часа после приема разовых доз (20 мг нифедипина, 80 мг верапамила) не менее 2-3 мин по сравнению с исходной. В конце лечения проводилась контрольная ВЭМ-проба спустя 2 часа после приема очередной разовой (утренней) дозы препаратов. Прием комбинации антагонистов кальция, как и в нашей работе, приводил к существенному повышению мощности нагрузки, сопровождался умеренным снижением АД в состоянии покоя, при этом ЧСС существенно не изменялась. При ВЭМ-пробе отмечалось выраженное увеличение двойного произведения (ДП) при пороговом уровне нагрузки, что определялось достоверным увеличением ЧСС [4]. Побочные эффекты (умеренная гипотензия, отеки голеней, атриовентрикулярная блокада I степени) наблюдались у 3 больных (11%). Следует отметить, что эти осложнения не ограничивали возможность продолжать лечение в течение всего периода наблюдения. 
Полученные нами отдаленные годичные результаты наблюдений свидетельствуют о достоверном уменьшении частоты приступов стенокардии, отсутствии усугубления желудочковых нарушений ритма и тенденции к снижению возникновения повторного нефатального инфаркта миокарда в основной группе больных по сравнению с контрольной. 
Исходя из наших данных, положительные результаты лечения можно объяснить тем, что использовавшиеся дозы Коринфара и верапамила обеспечивали достаточно высокий противоишемический и гипотензивный эффекты. Нами не отмечено существенных различий в частоте выявления желудочковых нарушений ритма во время 24-часового амбулаторного ЭКГ-мониторирования и во время пробы с физической нагрузкой на тредмиле после проведенного лечения Коринфаром, однако при приеме его в сочетании с верапамилом отмечалось снижение желудочковой экстрасистолии. 
Положительные результаты лечения Коринфаром больных хронической формой ИБС в противоположность тому, что наблюдается во время острой фазы инфаркта миокарда, объясняются наличием его защитного действия на кардиомиоциты. Экспериментальные данные показали, что Коринфар, введенный животному до ишемии, уменьшает скорость снижения содержания АТФ и креатининфосфата в клетках, оказывает прямое защитное влияние на клетки эндотелия сосудов, тормозит агрегацию тромбоцитов, уменьшает вызванные реперфузией нарушения желудочкового ритма [20, 23]. Между тем, имеются специальные исследования, в которых показано увеличение коронарного кровоснабжения в ишемизированной зоне при приеме нифедипина в эксперименте и у больных стенокардией, а также отрицательное развитие синдрома «обкрадывания» [24]. 
У больных ИБС на фоне терапии Коринфаром защитная функция препарата реализуется также в результате снижения постнагрузки на сердце, улучшения кровоснабжения в зоне ишемии, о чем свидетельствует и улучшение сократимости в зоне нарушенного кровоснабжения [25]. 
В литературе обсуждается также возможность торможения прогрессирования атеросклероза под влиянием антагонистов кальция, в частности Коринфара [26, 28]. A. Loaldi и соавт. [27] изучали влияние нифедипина, пропранолола и изосорбида динитрата на развитие коронарного атеросклероза у больных со стенокардией напряжения с ангиографически подтвержденным атеросклерозом коронарных артерий. Больные в течение двух лет принимали нифедипин (39 человек – 1-я группа), пропранолол (36 человек – 2-я группа) или изосорбид динитрат (38 человек – 3-я группа). Оценка результатов, проведенная до и после исследования, показала, что в группе больных, принимавших нифедипин значительно уменьшилось количество пациентов с признаками прогрессирования старых стенозов коронарных артерий (31% против 53% и 47% во 2-й и 3-й группах). В этой же группе уменьшилось количество пациентов с новыми сужениями коронарных артерий (10% против 34% и 29%, соответственно). Таким образом, нифедипин, по всей вероятности, обеспечивает более выраженную защиту коронарных артерий против развития атеросклероза, чем пропранолол и изосорбида динитрат. 
Следовательно, для вторичной профилактики внезапной смерти и, возможно, инфаркта миокарда у больных с ИБС без сердечной недостаточности помимо блокаторов β-адренорецепторов могут быть также рекомендованы антагонисты кальция. В то же время, следует подчеркнуть, что антагонисты кальция не оказывают неблагоприятного влияния на состав липидов крови, уровень сахара, что и подтверждается в нашем исследовании. 
До сих пор отсутствуют убедительные доказательства снижения выживаемости больных со стабильной стенокардией напряжения при приеме антагонистов кальция, в том числе и дигидропиридиновых производных в средних дозах [30, 31, 34, 35, 36], что подтверждают результаты нашего исследования: в контрольной группе в 2 раза чаще отмечались летальные исходы и нефатальные инфаркты миокарда. 
Таким образом, по результатам нашего исследования, в настоящее время нет оснований для запрещения применения нифедипина у кардиологических больных, если он используется по строгим медицинским показаниям. У больных с ИБС с артериальной гипертонией не следует отказываться от применения Коринфара в дозах 60-80 мг/сут для длительного регулярного приема при условии индивидуального подбора лечения и исключения неблагоприятного его сочетания с нитратами [32, 33]. Индивидуальный подход к назначению антагонистов кальция при их комбинированной терапии, в частности, к выбору дозы, а также контроль за применением препаратов подтверждают их эффективность и безопасность в лечении больных с постинфарктным кардиосклерозом, стенокардией и желудочковыми нарушениями ритма сердца. 

Выводы 
1. Длительное сочетанное применение верапамила и Коринфара позволяет достигнуть значительного и стойкого антиангинального эффекта при существенном снижении дозы препаратов и частоты побочных эффектов. 
2. У больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом уменьшение числа желудочковых экстрасистол градаций 2, 4, 5 отмечено только при применении сочетания Коринфара с верапамилом. 
3. Длительное применение антагонистов кальция нифедипина и верапамила у больных с постинфарктным кардиосклерозом подтверждает их высокую эффективность и безопасность. 

Литература
1. Метелица В.И. Фармакотерапия стабильной стенокардии (обоснование для стандартного лечения): введение; разделы I-V (лекция, часть 1). Кардиология 1997; №10: с. 72-83.
2. Гуревич М.А. Спорные вопросы использования антагонистов кальция при ишемической болезни сердца. – Российский кардиологический журнал 1997; № 2: 3-12.
3. Марцевич С.Ю. Лечение антагонистами кальция больных ишемической болезнью сердца. Русский медицинский журнал 2000, №2: с. 78-82.
4. Сагиров А.М., Ромаков А.Ю., Сумароков А.Б., Мазур Н.А. Сравнительная эффективность финоптина, коринфара и их сочетания у больных стенокардией. Кардиология 1984; №11: с. 91-96.
5. Фуркало Н.К., Воронков Л.Г., Шараева М.Л., Соколов Н.Ф. Длительная комбинированная терапия больных со стабильной стенокардией: нифедипин с пропранололом или нифедипин с верапамилом? Кардиология 1991; №3: с. 101-103.
6. Мазур Н.А. Очерки клинической кардиологии. Москва: Медицинское информационное агентство, 1999, 256 с.
7. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. Москва: Информатик 1997, 176 с.
8. Мазур Н. А., Васильева Н. Н., Павлова Т.С. и др. Антагонисты кальция. Профилактика повторного инфаркта миокарда и внезапной смерти. Тер. архив 1992; № 9: с. 50-53.
9. Васильева Н.Н., Лупанов В.П., Наумов В.Г. Оценка эффективности длительного лечения коринфаром больных постинфарктным кардиосклерозом со стенокардией и желудочковыми нарушениями ритма сердца. Кардиология 2000, №4: с.15-18.
10. Lown B., Wolf M. Approaches to sudden cardiac death from coronary heart disease. Circulation 1971; 44: 137.
11. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine: dose – related increase in mortality in patients with coronary heart disease. – Circulation 1995; 92: 1326-1331.
12. Reicher-Reiss H., Bear S., Boyko V. et al. Long-term mortality follow-up of hospital survivors of a myocardial infarction randomized to nifedipine in the SPRINT study. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial. – Cardiovasc. Drugs and Therapy 1998; 12 (2): 171-176.
13. Фуркало Н.К., Воронков Л.Г. Антагонисты кальция в лечении стенокардии. Кардиология 1988; №10: с. 5-9.
14. Андреев Н.А., Моисеев В.С. Антагонисты кальция в клинической медицине. Москва 1995, 161 с.
15. Лякишев А.А. Противоречивые вопросы применения коринфара при ишемической болезни сердца. Применение препаратов нифедипина и бета-блокаторов в кардиологической практике. Сборник докладов симпозиума ASTA Medica, Москва, 25 июня 1996 г. М., 1997, с. 12-14.
16. Метелица В.И. Новое в лечении хронической ишемической болезни сердца. Москва, 1999, 209 с.
17. Бунин Ю.А. Антагонисты кальция и сердечно-сосудистые заболевания. Показания к применению и влияние на прогноз жизни. Российский кардиологический журнал 1997; № 2: с. 48-50.
18. Packer M. Комбинированное применение b-блокаторов и антагонистов кальция у больных стенокардией. New Engl. J. Med.1989; 320: 709-718.
19. Opie L. H. Calcium channel blockers: summary and safery issues. Cardiovasc. Drugs and Therapy 1997; 10: 893-895.
20. Kloner R.A. Nifedipine in ischemic heart disease. – Circulation 1995; 92: 1074-1078.
21. Сластникова И.Д., Рябоконь О.С., Метелица В.И. Изучение выраженности антиишемического эффекта верапамила и нифедипина при длительном лечении больных со стенокардией напряжения. Кардиология 1988; №4: с. 44-48.
22. Martsevich S.Y., Metelitsa V.I., Rumiantsev D.O. et.al. Development of tolerance to nifedipine in patients with stable angina pectoris. Brit. J. Clin. Pharmacol. 1990; 29: 339-346.
23. Pepine C. J. Use of Calcium Antagonists in Post – Myocardial Infarction Patients. JACC, 1997, vol. 31, №1, p. 118-119.
24. Opie H. L., Messerli F.H. Nifedipine and mortality: grave defects in dossier. Circulation 1995; 92: 1068-1073.
25. Мазур Н.А., Зейналов Ф.И., Малов А.Г. и др. Антагонисты кальция и региональная сократимость левого желудочка у больных стенокардией. Тер. архив 1990; № 10: с.27-31.
26. Weinstein D.B., Heider J.G. Antiatherogenic Properties of Calcium Channel Blockers. Amer. J. Med. 1998; 84, (suppl. 3B): 102-103.
27. Loaldi A., Polese A., Montorsi P. et.al. Comparison of nifedipine, propranolol and isosorbide dinitrate on angiographic progression and regression of coronary arterial narro – wings in angina pectoris. Amer. J. Cardiol. 1989; 64: 433-439. 
28. Lichtlen P.R., Hugenholtz P.G., Rafflenbeul W. et al. Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine. Results of the International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy (INTACT). Lancet 1990; 335: 1109-1113. 
29. Рабочая группа КИАП. Оценка эффективности верапамила и нифедипина при длительном применении в индивидуально подобранных дозах у больных ИБС. Кардиология 1987; № 1: с. 50-54.
30. Fox K.M., Deanfield J., Selwyn. A. et al. Treatment of chronic stable angina with nifedipine. 5-th International Adalat(r) Symposium. New Therapy of Ischaemic Heart Disease and Hypertention. Berlin, 1982, p. 197-204.
31. Braunwald E., Miller S.E., Stone P.H. Use of calcium blocking agents in management of ischemic heart disease. Eur. Heart J.1985, 6; Suppl. A: p. 31 – 37. 
32. Чазов Е.И. Пути повышения эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца. Тер. архив 1997, № 9, с. 5 – 10. 
33. Managent of stadle angina pectoris. Recommendation of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 1997; 18: p. 394 – 413.
34. Braun S., Boyko V., Behar S. et.al. Calcium antagonists and mortality in patients with coronary artery disease: cohort study 11 575 patients. – JACC 1996; 28: 7-11.
35. Leitch J.W., Mc Elduff P., Dobson A., Heller R. Outcome with calcium antagonists after myocardial infarction: a community – based study. JACC 1998, vol. 31, №1, p. 111 – 117.
36. Heidenreich P.A. et.al. Meta – analysis of trials comparing b – blockers, calcium antagonists and nitrates for stable angina. JAMA 1999; 281: 1927 – 1936.

Российский кардиологический журнал, № 4, 2004. http://www.medi.ru