Критерий выбора терапии – безопасность

Прошла очередная научно-практическая конференция, названная в честь выдающегося психиатра Е.А. Шевалева. Это уже VI Шевалевские чтения. Из года в год в первых числах сентября в Одессе собираются специалисты со всей Украины для обсуждения проблем психиатрии, преимущественно их практических аспектов и обмена опытом. На прошедшей конференции особое внимание уделялось вопросам психофармакологии, без которой на современном этапе невозможно себе представить лечение психических больных. В связи с появлением на украинском рынке нового препарата Солиан объектом пристального внимания стала антипсихотическая терапия. Наличие значительного количества препаратов данной группы, которые различаются по профилю психотропного действия и спектру вызываемых побочных эффектов, открывает большие возможности для пациентов, но одновременно и усложняет задачу специалистов, предъявляет к ним более высокие требования в плане информированности и уровня знаний в области психофармакологии. Предлагаем нашему читателю ознакомиться с некоторыми из наиболее интересных выступлений на эту тему.

«Если раньше цель антипсихотической терапии заключалась в основном в редукции продуктивных симптомов, то с появлением атипичных антипсихотиков открылись и новые возможности: редукция негативной симптоматики, купирование аффективных нарушений, повышение качества жизни, улучшение когнитивного функционирования», – прозвучало в докладе врача-консультантанта психоневрологичекой больницы № 2 г. Киева, кандидата медицинских наук С.А. Малярова.
Основное доказательство атипичности в клиническом отношении – способность не вызывать эстрапирамидные симпотомы (ЭПС). Что является биохимической основой этого? Необходимое условие для проявления терапевтического эффекта антипсихотиков – блокада 65% D₂-рецепторов, а экстрапирамидные расстройства проявляются при блокаде 80% рецепторов и более. На самом деле, существует индивидуальная блокировка этих рецепторов как у здоровых людей, так и у больных шизофренией, которая может колебаться в диапазоне от 20 до 40%. При приеме антипсихотика в плане развития экстрапирамидной симптоматики принципиальным является вопрос, какое количество рецепторов блокировано под действием препарата и какое количество рецепторов остается свободным. Важно, чтобы не только оставался зазор в 15%, но и должен быть определенный процент рецепторов, связанных собственно дофамином. 

«Чем больше диапазон терапевтической дозировки, то есть существует возможность ею варьировать, и, соответственно, количеством блокируемых рецепторов, тем меньшему риску возникновения побочных явлений мы подвергаем больного», – подчеркнул С.А. Маляров.

Есть еще один очень важный момент – степень аффинности, то есть сродства препарата к рецепторам. По сути, речь идет непосредственно о скорости связывания с рецепторами. Препарат может быстро блокировать (ассоциация) рецептор и также быстро его освобождать (диссоциация). Таким образом, аффинность определяется скоростью этих двух процессов. Все новые антипсихотики по этому принципу можно разделить на три группы: медленные, средние и быстрые. Препараты, которые в наименьшей степени вызывают ЭПС, практически мимолетно связываются с дофаминовыми рецепторами. К ним относятся амисульприд, клозапин, кветиапин. Поэтому аффинность у них низкая, на самом же деле, более специфичного препарата для D2 и D3-рецепторов, чем амисульприд, нет. На основании результатов лабораторных исследований (in vitro и in vivo) сформировалось представление о том, что амисулиприд по-разному действует в дофаминергических проводящих путях: наиболее выраженный эффект оказывает в мезолимбическом тракте и менее – в нигростриарном. Это также объясняет меньшую выраженность ЭПС при приеме данного препарата.
Это имеет огромное значение для клинической практики, поскольку в основе выбора антипсихотика лежит принцип эффективности и безопасности (переносимости) терапии. С целью изучения именно этих критериев ежегодно в мире проводится большое количество различных по дизайну исследований, при интерпретации которых в силу различных обстоятельств могут возникать определенные сложности. 
В этой связи большой интерес представляют результаты метаанализа (Davis et al., 2003), в котором было обобщено 124 сравнительных испытания эффективности 10 антипсихотиков второго поколения с антипсихотиками первого поколения и 18 испытаний по сравнению антипсихотиков второго поколения между собой. Профессор Девис является основателем метаанализа в психиатрии, он первым предложил сравнивать не результаты отдельных исследований, а вычислять величину общего эффекта препарата.

По данным проведенного анализа были сделаны следующие выводы: 
- величина эффекта у клозапина, амисульприда, оланзапина и рисперидона была больше, чем у антипсихотиков первого поколения;
- остальные антипсихотики второго поколения статистически значимо не отличались от антипсихотиков первого поколения;
- эффективность амисульприда сопоставима с эффективностью оланзапина и рисперидона.

«Вопрос соотношения риска и преимуществ антипсихотической терапии является важным, можно сказать, ключевым в практике врача-психиатра», – этими словами начала свое выступление профессор Института неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины, доктор медицинских наук Н.А. Марута (г. Харьков). 
Наличие побочных эффектов, степень их выраженности – это основные критерии, которые определяют прежде всего комплайенс, качество жизни, а также мотивацию для проведения антипсихотической терапии. Согласно современным консенсусам лечение должно проводиться длительно, и в этом контексте немаловажное значение имеет именно наличие мотивации как у больного, так и его родственников. 
Побочные эффекты антипсихотической терапии предложено классифицировать следующим образом: неврологические, нейроэндокринные и метаболические, идиосинкратические, побочные эффекты, обусловленные блокадой различных рецепторов (холинергических, Н₁-гистаминовых, альфа-адренергических), обусловленные аутоиммунными реакциями, кардиальные эффекты.
Неврологические побочные эффекты подразделяют на острые, подострые и хронические. Острые реакции развиваются в течение нескольких часов и чаще наблюдаются у молодых мужчин. Наиболее ярким примером может служить острая дистония, которая проявляется сжатием челюстей, спазмом мышц, тортиколизом и окулогирными кризами. В качестве терапии используют антихолинестеразные препараты. 
К подострым побочным эффектам относят акатизию и явления паркинсонизма, механизм развития которых обусловлен чрезмерной блокадой D₂-рецепторов. Данные проявления возникают после нескольких дней или недель приема препарата. При этом следует снизить дозу нейролептика или перевести пациента на атипичный антипсихотик, назначить антихолинергические препараты, в случае акатизии показаны ß-блокаторы в сочетании с бензодиазепинами. 
Возможными механизмами развития хронических побочных эффектов считают гиперчувствительность дофаминовых рецепторов, экзитоксические механизмы, GABA-гипотезу. Признаки поздних дискинезий и дистонии появляются в интервале от месяца до года от начала терапии. Наиболее высокий риск их развития у пожилых женщин и больных с органической патологией головного мозга. 
Одной из самых тяжелых негативных реакций на антипсихотическую терапию является нейролептический злокачественный синдром (гипертермия, мышечная ригидность, флюктуация сознания) как проявление идиосинкразии. При отсутствии адекватной терапии уровень смертности при этом состоянии достигает 20%.
К хорошо известным побочным явлениям при приеме антипсихотиков относят эффекты, обусловленные блокадой различных рецепторов: холинергических (сухость во рту, запоры, задержка мочи и др.), Н₁-гистаминовых (седация и сухость во рту) и a-адренергичеких (аритмия, постуральная гипотензия, импотенция).
Пожалуй, особого внимания заслуживает группа нейроэндокринных и метаболических нарушений, возникающих на фоне антипсихотической терапии. Среди первых наибольшим удельным весом обладает гиперпролактинемия, при которой могут наблюдаться следующие состояния: галакторея, водный и электролитный дисбаланс, сексуальная дисфункция, остеопороз, поведенческие эффекты (враждебность, депрессия, тревога), нарушения менструального цикла, увеличение массы тела (вплоть до ожирения), аутоиммунные расстройства и повышенный риск развития онкопатологии.
Следует отметить, что регуляция секреции пролактина – сложный нейроэндокринный процесс, в котором принимает участие целый ряд факторов, вследствие чего не всегда можно однозначно сказать, что антипсихотические препараты являются причиной развития гиперпролактинемии у больных шизофренией. Этиологическими факторами также могут выступать расстройства ЦНС с гипофизарной локализацией, стресс, кроме того, прием других психотропных препаратов, например антидепрессантов. 
Надо подчеркнуть, что не все антипсихотики оказывают одинаковое влияние на уровень пролактина: они могут приводить не только к его повышению (стойкому или преходящему), но и снижать уровень пролактина. К последним относится арипипразол.
Говоря о метаболических нарушениях, надо отметить, что у больных шизофренией чаще, чем в общей популяции встречаются ожирение, сахарный диабет 2 типа и кардиоваскулярная патология. Механизм формирования метаболических нарушений схематично можно представить следующим образом: повышение массы тела, снижение чувствительности к инсулину приводят к повышению уровня глюкозы и липидов в плазме крови, формируется так называемый метаболический синдром, что, в конечном итоге, и обусловливает повышение риска кардиоваскулярных заболеваний. В этой связи возникает интересный вопрос, на который довольно сложно однозначно ответить: обусловлены ли метаболические нарушения приемом антипсихотических препаратов или они являются следствием эндогенной патологии? Решать этот вопрос нужно в каждом случае индивидуально и принимать соответствующие меры. 
Из вышеизложенного становится ясно, что, несмотря на наличие широкого спектра антипсихотических препаратов, безопасность терапии занимает не менее значимое место, чем ее эффективность. Актуальным на сегодняшний день остается и поиск антипсихотиков с более благоприятным профилем побочных эффектов. В этой связи определенный интерес представляет новый для Украины атипичный антипсихотик амисульпирид (Солиан). 
Проведено ряд исследований, в которых показано, что при использовании Солиана в дозе ниже 1200 мг/сут частота возникновения экстрапирамидной симтоматики достоверно ниже, чем при приеме галоперидола (Moller at al., 1997). Солиан вызывает меньшую прибавку в весе, чем другие антипсихотики (Mortimer et al., 2004). Данный препарат, блокируя D₂ и D₃-рецепторы, эффективен в отношении позитивной негативной и симптоматики: по действию на последнюю превосходит галоперидол (200-800 мг/сут и 5-20 мг/сут соответственно). Солиан купирует позитивную симптоматику эффективнее, чем высокие дозы галоперидола. Есть еще один очень важный момент, на который стоит обратить внимание: на фоне приема данного препарата улучшаются когнитивные функции у больных шизофренией. Как было показано в одном из исследований (Vaiva et al., 2002), положительную динамику отмечали уже на 28-й день приема препарата. 

«Основываясь на собственном опыте работы с Солианом, хочу отметить еще одну его особенность. Для данного препарата не характерен механизм интеракции, он не вступает во взаимодействие практически ни с одним антипсихотиком, что дает дополнительные преимущества при переключении, позволяет медленно и безболезненно провести переход. На мой взгляд, это делает Солиан в таких случаях, можно сказать, незаменимым», – такими словами завершила свое выступление Н.А. Марута. 

Более подробно об особенностях фармакологического профиля амисульприда, его возможностях при переключении рассказал С.А. Маляров. 
Как уже говорилось, специфичность и высокая селективность данного препарата к D₂/D₃-рецепторам определяют практическое отсутствие новых побочных свойств. Низкий уровень связывания с белками крови (17%), минимальная биотрансформация (не образует метаболитов, до 70% амисульприда выделяется через почки в неизмененном виде) и отсутствие влияния на цитохромные ферменты печени (Р450) обусловливают отсутствие риска лекарственного взаимодействия. Эти свойства амисульприда и определяют его основное достоинство при переключении, т.к. дают врачу большую уверенность в плане прогнозирования и оценки динамики состояния больного при переходе на амисульприд.
Варианты назначения амисульприда могут быть следующие.
Для перевода «встык» показаниями служат острая психотическая симптоматика, не купирующаяся прежними назначениями свыше 4-6 недель, острая дистония и/или акатизия в результате терапии ажитации нейролептиками (например, тиоксантенами), нарастающая нейтропения при лечении клозапином. При остром психозе стартовая доза может быть максимальной – 800-1000 мг/сут с постепенным снижением по 200 мг каждую неделю.
«Полное перекрестное наложение» можно использовать при недостаточной переносимости прежней антипсихотической поддерживающей терапии с сохраняющимся высоким риском обострения, при наличии выраженных негативных признаков со значительным снижением социального функционирования. В этом случае стартовая дозировка амисульприда составляет 100-300 мг/сут на фоне сохраняющейся дозировки прежнего препарата. В процессе постепенного снижения дозы первого препарата возможен подбор дозировки амисульприда путем титрования еженедельно по 100-200 мг/сут на протяжении 4-6 недель.
Переключение методом «частичного перекрестного наложения» целесообразно в случае перевода с депо-препарата или при необходимости комбинированной терапии антипсихотиком и психотропными препаратами других классов. 
Амисульприд назначается по 300-400 мг/сут на фоне сниженной дозы прежнего антипсихотика без изменения дозировок дополнительных средств. Переключение проводится на протяжении 3-4 недель с титрованием дозы амисульприда по 200 мг/сут еженедельно.
Существует еще один достаточно интересный вариант назначения амисульприда. В случае терапевтической резистентности и необходимости снижения риска побочных явлений в период активной терапии препарат можно использовать с целью потенцирования другого антипсихотика. Для этого к первоначальному антипсихотику добавляют амисульприд в дозе 200-400 мг/сут. 
Доцент Львовского национального медицинского университета им. Данила Галицкого, кандидат медицинских наук Н.И. Долишняя (г. Львов) отметила в своем выступлении, что атипичные антипсихотические средства в целом обладают выраженной эффективностью, в значительно меньшей степени, чем нейролептики, вызывают побочные эффекты со стороны экстрапирамидной системы, не оказывают отрицательного влияния на когнитивные функции, что очень важно с точки зрения уменьшения социальной дезадаптации больных шизофренией и улучшения их качества жизни. 
К упомянутой группе антипсихотических средств относится и амисульприд, обладающий уникальными свойствами и терапевтическим профилем с высоким сродством к дофаминовым рецепторам D₃ и D₂. Он оказывает двойной антидофаминергический эффект: в высоких дозах блокирует постсинаптические субпопуляции D₃/D₂-рецепторов, а в низких – избирательно блокирует пресинаптические ауторецепторы, усиливая при этом дофаминергическую передачу. 
На сегодняшний день накоплен большой материал, который свидетельствует об эффективности данного препарата как в отношении позитивной, так и негативной симптоматики при лечении больных, находящихся в стадии обострения, и больных, получающих поддерживающую терапию. 
Данный препарат обладает cопоставимой эффективностью в плане позитивной симптоматики с галоперидолом, а также с рисперидоном. Кроме того, выявлена высокая эффективность амисульприда относительно негативных проявлений, при этом он воздействует не только на вторичные, но и на первичные негативные симптомы. Учитывая данное свойство, применение амисульприда может повысить эффективность как первой линии терапии обострений шизофрении, так и поддерживающей противорецидивной терапии при хронических формах заболевания с преобладанием позитивной или смешанной симптоматики. Важно отметить, благоприятный профиль безопасности данного препарата, сопоставимый с таковым у рисперидона, однако при приеме амисульприда отмечается достоверно меньшая степень прибавки массы тела, реже развиваются побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (гипотония, тахикардия, головокружение).
Эти результаты являются весьма обнадеживающими, так как в настоящее время лишь рисперидон считается самым эффективным средством для лечения негативных проявлений шизофрении в сравнении с классическими антипсихотическими препаратами. Надо сказать, что Солиан занимает достойное место среди атипичных нейролептиков нового поколения для применения в психиатрической практике.