Современные аспекты диагностики и лечения холестаза

В рамках проведенной в начале октября научно-практической конференции «Дни гастроэнтерологии в Киеве» состоялась сессия «Современные аспекты диагностики и лечения холестаза» при поддержке фармацевтической фирмы

«Др. Фальк Фарма», на которой было заслушано немало интересных докладов. Некоторые из них мы представляем вниманию читателей.

Свой доклад о желчнокаменной болезни (ЖКБ) доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней №1 Донецкого государственного медицинского университета Н.Б. Губергриц (г.  Донецк) назвала «Карнавал желчных камней» и начала словами известного французского хирурга Рене Лериша: «Болезнь – это действо, состоящее из ряда актов, первый из которых разыгрывается в угрюмой тиши тканей при погашенных огнях. Когда же появляется боль или другие ощущения – это почти всегда следующий акт...».

Докладчик отметила, что в зависимости от состава желчные камни подразделяются на несколько видов. Холестериновые камни состоят из кристаллов холестерина, муцилгликопротеидов. Обычно эти камни большого размера, золотистого цвета, мягкие и слоистые. Следующие – черные камни, которые зачастую формируются при циррозах печени или длительном гемолизе, состоят из билирубината кальция и имеют четкую кристаллическую структуру. Коричневые камни часто образуются при инфекциях желчных путей, состоят обычно из кальциевых солей, свободного билирубина, холестерина и протеина. Смешанные холестериновые камни – самый частый вариант желчных камней, состоящих более чем наполовину из холестерина. Самым редким вариантом являются белые известковые камни, в состав которых входят карбонат и фосфат кальция, они формируются при различных заболеваниях, проявляющихся гипокальциемией.

Говоря о факторах риска ЖКБ, докладчик подчеркнула роль всем хорошо известного принципа 5F (female – женский пол, fat – полнота, forties – старше 40 лет, fertile – неоднократно рожавшие женщины, fair – светловолосые), а также быстрой потери массы тела, парентерального питания, недостаточного потребления жидкости, больших перерывов между приемами пищи, гиподинамии, запоров, сахарного диабета, резекции подвздошной кишки в связи с нарушением энтерогепатический циркуляции желчных кислот и приемом некоторых лекарственных препаратов.

В патогенезе калькулезного холецистита наиболее важное значение имеют три основных компонента: сверхнасыщение желчи холестерином, снижение моторики желчного пузыря, увеличение нуклеации, а также местные цистогенные причины.

Клинические проявления ЖКБ довольно многообразны. Для нее характерна билиарная боль, которая чаще всего проявляется приступом желчной колики, диспепсические явления, а также холецистокардиальный синдром (синдром Боткина), который выражен несколькими вариантами: выраженная кардиалгия без изменений на ЭКГ (чаще у молодых), безболевая форма с изменениями на ЭКГ, смешанный вариант – клинические проявления заболевания и изменения на ЭКГ.

Солярный синдром – одно из клинических проявлений ЖКБ, которое развивается примерно у 60% больных. Этот синдром объясняют длительной ирритацией солнечного сплетения, проявляется он в виде так называемой солярной боли. У людей, страдающих ЖКБ, могут отмечаться явления перихолецистита, перихолицистодуоденита, а также панкреатита. Нередко проявления ЖКБ скрываются под маской синдрома предменструального напряжения, который выявляется у 80% женщин и усугубляет болевой и диспепсический синдромы во второй половине менструального цикла. Явное облегчение состояния возникает уже в 1-2-й день менструации. Патогенез синдрома предменструального напряжения до конца еще не изучен. Предполагают, что имеет значение нейровегетативные, метаболические нарушения, в частности особенности обмена эссенциальных жирных кислот. Нередко обострение калькулезного холецистита может сопровождаться различными аллергическими проявлениями: крапивницей, отеком Квинке, лекарственной и пищевой аллергией, возможны бронхоспазм и эозинофилия, причем, они носят упорный, часто рецидивирующий характер и не поддаются традиционному противоаллергическому лечению. Характерным синдромом ЖКБ является вегетативная дисфункция. Больные предъявляют жалобы на частые головные мигренеподобные боли, головокружение, быструю утомляемость, потливость, нарушения сна и раздражительность. При объективном обследовании у больных калькулезным холециститом выявляют правосторонний ирритативный вегетативный синдром – болевые ощущения в сосудисто-нервных точках (точка Мюсси, бедренная, орбитальная и т.д.). Этиологическими факторами этого синдрома являются дистрофические и дегенеративные изменения рефлекторного генеза в подлежащих тканях. Сочетание таких симптомов, как раздражительность, потливость, сердцебиение, субфебрилитет, плохой сон, быстрая утомляемость, позволяют заподозрить у больного наличие тиреотоксической маски, которая может присутствовать при ЖКБ.

Печень отображает патологические изменения, происходящие в желчных путях в виде реактивного гепатита. Проявляется он постоянными тупыми болями, тяжестью в правом подреберье, незначительным увеличением показателей билирубина, трансаминаз, умеренным увеличением печени и ее болезненностью при пальпации. После ликвидации обострения калькулезного холецистита эти явления исчезают без лечения. Примерно для 60-80% больных, имеющих камни в желчном пузыре и 10-20% – камни в холедохе, характерна латентная картина заболевания, то есть отсутствуют явные признаки ЖКБ. Однако в течение 10-15 лет примерно у половины этих пациентов развиваются манифестные формы и осложнения.

Таким образом, клиника ЖКБ довольно многообразна и, как было показано, может скрываться под масками различных патологических состояний, поэтому врач не должен забывать о таком коварном заболевании, как калькулезный холецистит. К осложнениям ЖКБ относятся: механическая желтуха, деструктивный холецистит, острый холангит, перфорация, водянка, эмпиема желчного пузыря, желчный перитонит, желчно-кишечные свищи, желчнокаменная кишечная непроходимость, билиарный панкреатит, стенозирующий папиллит, синдром Мирицци, рак желчного пузыря, вторичный билиарный цирроз печени. Основные методы диагностики ЖКБ: рентген-исследование и УЗИ желчного пузыря. Немаловажное значение в лечении ЖКБ имеют диета (стол № 5 по Певзнеру), частый дробный прием пищи. При холецистолитиазе методы лечения делят на три группы: инвазивные методы (холецистэктомия, холецистолитотомия, холецистостомия), малоинвазивные (литотрипсия, контактный литолиз), неинвазивные (пероральная литолитическая терапия).

Каковы же положительные и отрицательные стороны литолитической терапии? Положительные: отсутствие летальности и значимых побочных эффектов, возможность амбулаторного лечения. Отрицательные: возможные рецидивы, растворению поддаются только холестериновые камни, длительность лечения. Показания к литолитической терапии: наличие холестериновых камней, максимальный диаметр которых не превышает 10-15 мм, заполнение просвета пузыря камнями не более чем на половину, проходимость пузырного протока, нормальное функционирование желчного пузыря. При соблюдении этих показаний достаточного эффекта – полного растворения камней – можно достичь у 60-70% больных. Одним из наиболее эффективных препаратов для литолитической терапии считается Урсофальк (урсодезоксихолевая кислота). Он тормозит всасывание холестерина в кишечнике, обладает цитопротективным эффектом, образует жидкие кристаллы с холестерином, содержащимся в камнях, тормозит активность ГМГ-КоА-редуктазы, индуцирует бикарбонатный холирез. Урсофальк обладает целым рядом положительных эффектов: антихолестатическим (подавляет секрецию токсических желчных кислот в желчь и стимулирует экзоцитоз в гепатоцитах), иммуномодулирующим (эффективен при аутоиммунных заболеваниях печени), а также антихолеретическим, антиапоптотическим, гипохолестеринемическим и другими. Для лечения ЖКБ и сдерживания роста камней применяют Хенофальк (хенодезоксихолевая кислота), который тормозит синтез холестерина в печени и формирует мицеллы с холестерином. В результате снижается насыщение желчи холестерином и повышается процент растворения холестериновых желчных камней. Во всем мире наиболее целесообразным для проведения литолитической терапии считают комбинацию этих двух препаратов – Урсофалька и Хенофалька. На основании проведенных исследований доказано, что такая комбинация препаратов вызывает более выраженное уменьшение индекса насыщения билиарного холестерина по сравнению с монотерапией Урсофальком. Эти препараты рекомендуют применять в зависимости от массы тела по следующей схеме: при массе тела до 60 кг утром – 1 капсулу Хенофалька, вечером – 2 капсулы Урсофалька. В результате такой комбинированной терапии растворяется более 50% камней в течение 24 месяцев. Если диаметр камней меньше 15 мм, то процент несколько выше – 60%. Противопоказания к проведению литолитической терапии: особенности камней, изменения в печени и желчных путях, частые колики, осложнения ЖКБ, резекция тонкой кишки, беременность и т.д. Побочные действия препаратов, которые редко были зарегистрированы, – диарея и повышение уровня трансаминаз. Для деструкции желчных камней применяют такой метод лечения, как литотрипсия, показаниями к ней являются наличие солитарного холестеринового камня в желчном пузыре диаметром не более 15 мм, сохранение сократительной функции желчного пузыря, отсутствие рецидивирующей лихорадки, холестаза и желтухи. Редко для лечения ЖКБ применяют конактный литолиз. При плановом хирургическом лечении в 80% случаев холецистэктомии наступает выздоровление и восстанавливается трудоспособность. Симптоматическая терапия при наличии холецистита предусматривает прием антибактериальных препаратов, при дисфункции сфинктера Одди – Дуспаталин, для купирования билиарных болей – спазмолитики, при панкреатической недостаточности и диспепсии – ферментные препараты (Креон), при хронической дуоденальной непроходимости – прокинетики, при психосоматических нарушениях – антидепрессанты. Профилактика рецидивов ЖКБ заключается в нормализации массы тела, ограничении употребления животных жиров и углеводов, после хирургического вмешательства – продолжение приема Урсофалька в течение минимум трех месяцев по 1 капсуле на ночь.

Необходимо подчеркнуть, что при ЖКБ категорически противопоказаны желчегонные средства, народные методы изгнания желчных камней, слепые зондирования.

Доктор медицинских наук, профессор Ю.П. Успенский (г. Санкт-Петербург) выступил с докладом «Холестатические заболевания печени – современные подходы к терапии».

–  Как известно, холестаз – это полная или частичная остановка, прекращение или супрессия выделения желчи. Клинически он проявляется в виде кожного зуда, желтухи, ксантоматоза, на фоне нарушения экскреции желчи и накопления пигмента развиваются также воспалительные, фибротические и цирротические изменения в печени, эквивалентами которых являются такие проявления, как мальдегестия, мальабсорбция и обесцвечивание кала. Причиной развития холестаза может служить целый ряд состояний, связанных как с поражением собственно паренхимы печени (алкогольный и вирусный гепатит), так и протоковой желчевыводящей системы (дуктулярной – первичный билиарный цирроз, септальной – первичный склерозирующий холангит). Распространенность такой холестатической патологии, как вирусный гепатит (ВГ), довольно велика, около 300 млн. человек в мире страдают хроническими ВГ, в 2002 году отмечено 120 случаев на 10 тыс. населения, за последние 15 лет от этого заболевания погибли более 40 млн. человек. Что касается острых ВГ, то, к примеру, в странах СНГ болеют приблизительно 900 тыс. человек в год. Ежегодно в мире острым ВГ заболевают более 2 млн. человек, у 15% из них болезнь принимает хронический характер. Вирусы гепатитов В и С официально признаны канцерогенами, которые по значимости занимают второе место после курения. Ученые считают, что в настоящее время примерно треть населения земного шара, 2 млрд. человек, инфицированы вирусом гепатита В, а около 400 млн. (в России – более 5 млн.) – вирусоносители, которые и являются основным источником инфекции. В настоящее время существование здорового носительства HBsAg отрицают и больных ВГВ рассматривают как больных с минимальной активностью процесса. Лидирующее место среди гепатотропных инфекций занимает вирусный гепатит С. Носителей ВГС в мире насчитывается более 300 млн., в частности в России около 2 млн. Выздоравливают приблизительно 20%, переход в хроническую форму наблюдается у 60% больных ВГС, из которых у 25% развиваются цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома в течение 15-20 лет. По прогнозам, опубликованным в авторитетном российском медицинском издании «Гепатолог», к 2008 году частота цирроза печени у больных хроническим ВГС возрастет в 5 раз, гепатоцеллюлярной карциномы – в 3 раза, а смертность от ВГС – в 2 раза.

Нередкими заболеваниями гепатобилиарной зоны являются алкогольная болезнь печени, которая из алкогольного стеатогепатоза может трансформироваться в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, а также неалкогольный стеатогепатит и ЖКБ. Последняя патогия на современном этапе имеет тенденцию к значительным изменениям. Так, есть данные, что холелитиаз встречается даже у новорожденных детей, у субтильных молодых девушек астенического телосложения.

Хотелось бы акцентировать внимание на такой проблеме, как развитие у большого количества пациентов осложнений и рецидивов ЖКБ. Нередко это обусловлено тем, что отсутствует адекватное взаимоотношение между хирургами и гастроэнтерологами, когда больных, перенесших холецистэктомию, выписывают, но дальнейшего динамического наблюдения за ними не устанавливают. Благоприятный прогноз заболевания во многом зависит и от разъяснений врачом пациенту с ЖКБ значения диетотерапии, фармакотерапии, способствующих улучшению реологических свойств желчи.

Так что же, помимо явлений холестаза, объединяет холестатические заболевания печени? Это – широкие терапевтические возможности их лечения урсодезоксихолевой кислотой, благотворные свойства которой заметили еще врачи Древнего Китая, использовавшие для лечения заболеваний билиарного тракта медвежью желчь. На сегодняшний день доказано множество положительных эффектов урсодезоксихолевой кислоты на «скомпрометированный» желчный пузырь. Это влияние на энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот, в результате которой снижается содержание гидрофобных, потенциально токсичных желчных кислот, – прямое цитопротективное действие на мембраны гепатоцитов. Благоприятно сказывается на лечении хронических ВГ и иммуномодулирующий эффект, связанный с нормализацией естественной киллерной активности лимфоцитов и угнетением супрессии HLA-антигенов эпителия желчных протоков. Кроме того, эта уникальная кислота обладает антилитогенным и холелитическим действием в отношении желчных камней, она тормозит всасывание холестерина и активизирует холирез, оказывает антифибротическое и антиапоптозное действие. Урсодезоксихолевая кислота показана также для первичной и вторичной профилактики рака толстой кишки, среди причин развития которого немалую роль отводят цитотоксическому воздействию первичных желчных кислот на эпителиоциты толстой кишки. Согласно проведенным исследованиям, урсодезоксихолевая кислота препятствует развитию аденоматозных полипов у больных с первичным билиарным циррозом печени и оказывает протективный эффект в отношении дисплазии высокой степени у больных с сочетанием первичного склерозирующего холангита и воспалительных заболеваний кишечника. Общие рекомендации по использованию этой кислоты предусматривают прием 10-15 мг/кг/сут при лечении заболеваний печени, курс лечения – 1-12 месяцев. Если речь идет о ХВГ, алкогольном гепатите, то используют комбинированную терапию с a-интерфероном или монотерапию Урсофальком, 8-12 мг/кг/сут. При неалкогольном стеатогепатите рекомендуется комбинированная терапия, включающая препараты, корригирующие проявления метаболического синдрома, нарушения микробиоценоза кишечника при средней суточной дозе Урсофалька 13-15 мг/кг. Аутоимунный гепатит требует назначения комбинированной терапии с преднизолоном – 20-30мг/сут или иммунодепресантами, в частности Азотиоприном в дозе 50-100 мг/сут. Преднизолон может быть заменен Будесонидом или Буденофальком в дозе 9 мг/cут, что не снижает развития системных осложнений данного лечения. Суточная доза Урсофалька составляет 13-15мг/кг. Больным первичным билиарным циррозом проводят монотерапию либо комбинированную терапию Будесонидом в дозе 9 мг/кг/сут. Применение урсодезоксихолевой кислоты является наиболее оправданным в лечении таких больных. Доза Урсофалька должна составлять от 13-15 до 20 мг/кг/сут, разделенная на два-три приема, во время еды. При сочетании с синдромом перекреста, аутоимунным гепатитом или оверлак-синдромом показана комбинированная терапия Урсофальком с кортикостероидами. При первичном склерозирующем холангите комбинированная или монотерапия Урсофальком проводится в тех же дозировках, что и при первичном билиарном циррозе. При билиарном рефлюксном гастрите, рефлюкс-эзофагите суточная доза урсодезоксихолевой кислоты – 1 капсула в сутки. При муковисцидозе – до 20-30 мг/кг/сут, при холестазе беременных – 80 мг/кг/сут. Длительность курса лечения Урсофальком при ХВГ, аутоимунном гепатите, неалкогольном стеатогепатите определяется сроками, необходимыми для разрешения холестаза. Если же цель лечения – достижение иммуномодулирующего эффекта, то курс должен составлять 1-3 месяца. Терапевтический курс Урсофалька при таком заболевании, как ЖКБ должен быть не менее 1,5-2 года; при первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите и муковисцидозе – до нескольких лет и пожизненно; при холестазе беременных – 1-3 месяца; билиарном рефлюксном гастрите, рефлюкс-эзофагите – 10-14 дней. Доказано, что использование препаратов желчных кислот при столь широком круге заболеваний в значительной степени позволяет снизить риск развития полипрагмазии, что происходит при одновременном назначении многих лекарств. Известно, что частота лекарственной болезни в странах постсоветского пространства, включая Россию, Украину и Белоруссию, составляет в настоящее время 7-15%, и показатель смертности от нее довольно высок, причем в терапевтических стационарах на порядок превосходит таковой в хирургических стационарах. Поэтому один из канонов современной врачебной практики подразумевает минимальное и строго обусловленное количество назначаемых лекарственных препаратов с предпочтительностью выбора тех из них, которым свойственны более широкие терапевтические возможности. Примером такого выбора является назначение Урсофалька больным с холестатическими заболеваниями печени.

Актуальной была тема доклада доктора медицинских наук, профессора И.А. Зайцева «Новые аспекты лечения хронического вирусного гепатита С у ВИЧ-инфицированных» (г. Донецк).

–  Как свидетельствует статистика, в мире около 40 млн. ВИЧ-инфицированных, из них ежегодно умирают около 3 млн. человек. Рост заболеваемости ВИЧ растет с каждым годом, к сожалению, в Украине эта тенденция прослеживается особенно отчетливо. В различных странах количество больных, коинфицированных вирусом гепатита С (HCV), среди больных ВИЧ колеблется от 30% в США до 50% – в Испании. Причем, удельный вес коинфицированных HCV среди определенных категорий больных, а именно внутривенных наркоманов, составляет от 70 до 90%. Наиболее частыми не ВИЧ-ассоциированными сопутствующими заболеваниями печени у таких больных являются вирусные гепатиты, в частности ВГС. Априори можно считать коинфекцию HCV весьма актуальной проблемой у данной категории пациентов. Необходимо отметить, что ВИЧ и ВГС оказывают друг на друга взаимноотягощающее воздействие, однако влияние ВИЧ на течение ВГС неизмеримо выше. Время развития цирроза у ВИЧ-инфицированных примерно в 3 раза меньше, чем у иммунокомпетентных больных, а вероятность развития цирроза в течение 10 лет после установления диагноза примерно в 7 раз выше. В настоящее время летальность, связанная с клиническими стадиями заболевания печени у ВИЧ-инфицированных, составляет приблизительно 50% из общих причин летальности. Совершенно контрастными представляются цифры 10-15-летней давности, когда значимость ВГС у этой категории больных была очень невелика. В чем же дело? Как это ни парадоксально, но такая драматическая ситуация сложилась в результате успехов медицины в лечения ВИЧ-инфекции. По данным некоторых авторов, современная высокоактивная антиретровирусная терапия продлевает жизнь ВИЧ-инфицированного практически на неопределенный срок и, естественно, что больные успевают дожить до развития у них цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Поэтому летальность от этих заболеваний у данной категории пациентов на современном этапе столь высока, что определяет проблему актуальности терапии. Когда врачи сталкиваются с больными, коинфицированными ВИЧ и ВГС, им приходится решать немало проблем. Прежде всего, нуждается ли больной в терапии ВИЧ, ВГС и какое из заболеваний лечить первым, чем лечить, какие результаты следует ожидать, какие возможны побочные эффекты и критерии эффективности терапии? Говоря о приоритетности лечения этих двух заболеваний, ученые однозначно говорят, если у пациента имеются лабораторные или клинические проявления СПИДа, то терапию ВГС не проводят. Если пациент иммунокомпетентен и у него нет проявлений оппортунистических инфекций, то лечение больных – стандартное. Самой сложной категорией пациентов являются больные, имеющие показатели CD 4 от 200 до 500/мкл. Известно, что CD 4<200/мкл свидетельствует о лабораторном синдроме СПИДа. Дело в том, что интерферонотерапия со свойственной способностью снижать количество лейкоцитов и вызывать развитие лейкопении приводит к тому, что показатели CD 4 у этих больных на протяжении курса терапии снижается примерно на 100/мкл. Таким образом, если лечение начато при количестве клеток 300-350/мкл, то существует опасность усугубить течение ВИЧ-инфекции. При этом увеличивается вероятность развития и оппортунистических инфекций. Поэтому лечение больных с ВИЧ-инфекцией и ВГС начинают тогда, когда количество клеток регистрируют не менее 350/мкл. В противном случае проводят антиретровирусную терапию, а через 4-6 месяцев начинают лечить ВГС. Показаниями к терапии ВГС у ВИЧ-инфицированных являются наличие антител к HCV в течение 6 месяцев, что указывает на хронический процесс, 2-й, 3-й генотип HCV независимо от уровня трансаминаз, 1-й генотип HCV с повышенным уровнем АЛТ или наличие выраженного фиброза печени, что предопределяет высокий риск прогрессирования заболевания. В настоящее время наиболее эффективными препаратами для лечения ВГС является комбинация пегилированных интерферонов и рибавирина. Именно такая комбинация лекарств позволяет более чем в 60% случаев достичь полного излечения больных. Необходимо отметить, что у ВИЧ-инфицированных с ВГС возможно развитие фиброзирующего холестатического гепатита – заболевания печени, которое имеет довольно плохой прогноз. Единственным препаратом, кроме средств этиотропной терапии, которые улучшают течение этого небезопасного заболевания, является урсодезоксихолевая кислота (Урсофальк). Действие этого препарата связано с его способностью вызывать накопление глутатиона в плазме крови. Последний в результате реакции перекисного окисления липидов истощается, тем самым увеличивая количество свободных радикалов, оказывающих повреждающее действие и прогрессирование фиброза печени. На клиническом уровне действие Урсофалька проявляется способностью снижать при фиброзирующем холестатическом гепатите кожный зуд, улучшать лабораторные показатели, в частности щелочную фосфатазу.