Конгресс EASD: рациональная терапия сахарного диабета 2 типа

Как показывает практика, все попытки медиков воздействовать на пациентов в плане регулярного проведения самоконтроля, анализа индивидуальных показателей состояния организма, самостоятельного принятия решений, а особенно изменения образа жизни, в большинстве случаев не увенчались успехом. Даже в экономически развитых странах, где средства самоконтроля и образовательные программы доступны большей части населения, многие пациенты находятся в состоянии декомпенсации. Эти неутешительные данные стали лейтмотивом очередного конгресса Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD), который состоялся в сентябре 2004 года в Мюнхене.

Такое положение дел диктует необходимость пересмотра прежних научных концепций и перехода к более активной тактике лечения, направленной прежде всего на то, чтобы любыми способами достичь компенсации сахарного диабета (СД), предупредить возникновение и дальнейшее прогрессирование сосудистых осложнений. Новые задачи мировой диабетологии и возможные пути их решения рассматривались на 40-м конгрессе EASD ведущими диабетологами мира, которые обнародовали новые данные по изучению СД в мире. Прозвучавшая на сессиях конгресса информация уже взята на вооружение отечественными врачами и применяется в клинической практике. Осветить вопросы этиопатогенеза, лечения и профилактики СД 2 типа согласно новейшим концепциям мы попросили практикующих украинских эндокринологов.

О современных подходах к механизмам развития сахарного диабета 2 типа и его оптимальном лечении  рассказала доктор медицинских наук, профессор Института проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского (г. Харьков) В.В. Полторак.

– Чем СД 2 типа принципиально отличается от СД 1 типа?

– Анализируя особенности СД 2 типа, необходимо обратить внимание на инсулинорезистентность. Это не только универсальный механизм формирования нарушения толерантности к углеводам и диабета. Последние данные показывают, что этот феномен является наибольшим фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты большого и длительного исследования, проведенного  в Вероне,  продемонстрировали, что, определяя уровень инсулинорезистентности, можно прогнозировать развитие кардиоваскулярной патологии у больных СД.

Не так давно в распоряжении ученых оказались новые факты о роли инсулина и инсулинорезистентности в развитии сердечно-сосудистой патологии. Известно, что гиперинсулинемия является проатерогенным фактором, а сохранение нормальной чувствительности к инсулину при нормальной концентрации инсулина в крови – антиатерогенным фактором. В норме инсулин способствует образованию NO эндотелием сосудов. А поскольку способность эндотелия синтезировать NO представляет собой основной антиатерогенный защитный механизм, в норме инсулин предупреждает и замедляет развитие атеросклероза и его осложнений. С другой стороны, повышенный уровень инсулина приводит к тому, что возрастает количество эстерифицированных жирных кислот (липопротеидов), которые наравне с глюкозой являются основным энергетическим источником. Излишек жирных кислот вызывает развитие каскада  патологических реакций.

Следует отметить, что у больных СД эффекты инсулинорезистентности проявляются не только на уровне классических органов-мишеней – мышц, печени и жировой ткани, но и в эндотелии. При этом требуется достаточно высокая доза инсулина для эффекта вазодилятации. Основной тканью, в которой возможно эффективное модулирование инсулинорезистентности и нормализации чувствительности тканей к инсулину, является жировая ткань. Увеличение размеров адипоцитов, которое наблюдается при ожирении, вызывает повышение туморнекротического фактора, резистина (недавно обнаруженный при помощи экранирующих генов гормон, который позволяет объяснить установленную связь между СД 2 типа и ожирением. – Авт.) и уровня свободных жирных кислот. Это приводит к развитию инсулинорезистентности в скелетных мышцах, печени и эндотелии. С помощью магнитно-резонансной спектроскопии четко показано, что повышение уровня свободных жирных кислот в плазме приводит к активации инсулинорезистентной субстанции, при этом блокируется транспорт глюкозы в клетки, а эндотелий снижает выработку NO.

– Исходя из важности инсулинорезистентности в патогенезе СД 2 типа, каковы должны быть подходы к лечению?

– К сожалению, до сих пор среди кардиологов бытует мнение о том, что для снижения сердечно-сосудистого риска у больных СД достаточно адекватного гликемического контроля. В действительности, при разработке алгоритма лечения больных СД, он должен быть направлен прежде всего на нормализацию чувствительности тканей к инсулину, а также учитывать контроль АД и содержания липидов в крови.

Базисной терапией больных СД 2 типа остаются сульфаниламидные пероральные сахароснижающие препараты. Привлекают внимание сульфаниламиды новой генерации, которые способны оказывать внепанкреатические эффекты, снижая инсулинорезистентность тканей. Представителем этой новой группы препаратов является препарат глимепирид (Амарил, «Авентис»). Примечательно, что Амарил снижает и тощаковую, и постпрандиальную гликемию,  имеющие различное значение в течении заболевания в зависимости от компенсации диабета. Уровень постпрандиальной гликемии имеет более существенное значение у хорошо компенсированных больных и в самом начале заболевания, а тощаковой – при декомпенсации сахарного диабета. Поэтому, учитывая действие Амарила и на тощаковую, и на постпрандиальную гликемию, препарат эффективно снижает уровень гликемии, гликозилированного гемоглобина (HbA1с) как у компенсированных больных, так и при декомпенсации. При этом важно, что частота гипогликемий является минимальной. Амарил повышает секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы, одновременно нормализуя чувствительность периферических тканей к нему.

Особое внимание следует обратить на последний механизм, доказанный лишь недавно. При наличии инсулинорезистентности никакие уровни концентрации инсулина в крови не смогут оказать лечебного действия, а повышение чувствительности тканей к инсулину до недавнего времени было нереальной задачей. Действие Амарила на периферии связано с тем, что он активирует нерецепторную тирозинкиназу – фермент, который вызывает каскад внутриклеточных реакций, возникающих при действии инсулина на клетку в физиологических условиях. При этом в процесс включаются транспорт глюкозы в клетку, липолиз, а в сосудистой стенке – вазодилатация.

Таким образом, Амарил является пероральным сахароснижающим препаратом, обладающим двойным действием (инсулинстимулирующим в поджелудочной железе и инсулиномиметическим на периферии), что соответствует основным патогенетическим механизмам развития СД 2 типа. Важно отметить, что инсулиномиметический эффект Амарила возможен лишь при повышенной концентрации глюкозы, поэтому не реализуется при нормальных показателях глюкозы крови или гипогликемии. Наибольший эффект препарата достигается при высоком индексе массы тела, то есть при ожирении, сопровождающемся инсулинорезистентностью.

Кроме того, Амарил, как было показано в ряде исследований 2001-2004 годов, оказывает  инсулинсенсибилизирующее действие, причем механизмы, через которые реализуется этот эффект, являются существенными в предупреждении атерогенеза. Амарил предупреждает образование пенистых клеток и уменьшает уровень повреждения интимы, проявляя тем самым ангиопротекторное и антиатерогенное действие. Терапия больных СД 2 типа Амарилом способствует повышению сниженного уровня адипонектина, причем это ассоциировано со снижением туморнекротического фактора, повышением липонектина и снижением инсулинорезистентности.

Такое комплексное разнонаправленное действие Амарила является залогом успешного лечения диабета и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. Препараты нового поколения, к которым относится и Амарил, способствуют не только оптимальному контролю гликемии крови, но и снижению инсулинорезистентности и устранению гиперинсулинемии, что лежит в основе ангиопротекторного и антиатерогенного эффектов. Кроме того, Амарил не оказывает нивелирующего действия на защитные механизмы адаптации сердечно-сосудистой системы при инфаркте миокарда (феномен ишемического прекондиционирования миокарда).

– Почему значительная часть больных вынуждена со временем прибегать к инсулинотерапии? Как подобрать наиболее рациональную схему лечения в этом случае?

– К сожалению, течение СД 2 типа неуклонно прогрессирует в направлении инсулинозависимости, что требует постепенного повышения дозы пероральных сахароснижающих препаратов, перехода с монотерапии на комбинацию нескольких препаратов различных групп, а впоследствии – и на инсулинотерапию. Показано, что использование Амарила в комбинациях с метформином и другими препаратами усиливает сахароснижающий эффект в период натощак, улучшает базальную и постпрандиальную секрецию инсулина, снижает уровень гликозилированного гемоглобина, оказывает благоприятное влияние на общий холестерин, триглицериды, индекс атерогенности. Кроме того, комбинированное назначение препаратов позволяет потенцировать их эффекты и, за счет этого, уменьшать дозу каждого из них. Комбинация из трех пероральных препаратов (глимепирид, метформин и глитазон) дает возможность достичь целевого уровня HbA1с (<7,0%) у большого количества больных. В том случае, если прогрессирование заболевания заставляет переходить на инсулинотерапию, комбинация инсулина с Амарилом позволяет снизить дозу инсулина, поскольку Амарил уменьшает инсулинорезистентность периферических тканей.

Эти данные свидетельствуют о целесообразности первоочередного использования Амарила, обладающего комплексным действием, в качестве монотерапии, комбинированной терапии, а также на фоне инсулинотерапии. Именно поэтому на 40-м конгрессе Европейской ассоциации по изучению диабета глимепирид (Амарил) был оценен как золотой стандарт современной пероральной антидиабетической терапии.

Заведующая диабетологическим отделением Киевской городской эндокринологической больницы, кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии НМУ им. А.А. Богомольца Г.П. Михальчишин провела сравнительную характеристику различных подходов в отечественной и зарубежной диабетологии, рассказала об основных проблемах лечения СД в Украине и способах их решения.

– Конгресс Европейской ассоциации по изучению диабета является значимым событием для эндокринологов многих стран. Он позволяет получать новую информацию о состоянии проблемы СД в мире,  о новых направлениях диагностики и терапии этого заболевания. Как вы считаете, сравнимы ли подходы к диагностике и терапии СД в странах Европы и Украине?

– 40-й ежегодный Конгресс EASD показал, что подходы к диагностике и лечению СД в нашей стране и в мире принципиально не отличаются. Отечественные эндокринологи овладели всеми научными и техническими возможностями для диагностики и лечения диабета,  пациенты Украины имеют возможность контролировать течение своего заболевания, определять тощаковую и постпрандиальную гликемию, гликозилированный гемоглобин.

Многочисленные исследования, которые проводились в мире (DCCT, UKPDS, Kumamoto, Steno-2), показали, что только эффективный гликемический контроль может предупредить развитие поздних осложнений СД. Гликозилированный гемоглобин, как универсальный показатель, отражающий уровень гликемии на протяжении предшествующих 2-3 месяцев, является предпочтительным стандартом для осуществления гликемического контроля, имеет доказанное влияние на прогноз заболевания. Снижение уровня HbA1c даже на 1% приводит к значительному уменьшению риска развития макро- и микроангиопатий, упреждая формирование диабетической ретинопатии, нефропатии, инфаркта миокарда, инсульта.

– Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации и Европейской рабочей группы по сахарному диабету, целевые уровни гликемического контроля существенно ужесточены (снижены). С точки зрения клинициста, считаете ли вы возможным достижение этих уровней на практике?

– Целевые уровни тощаковой, постпрандиальной гликемии и гликозилированного гемоглобина Американской диабетической ассоциации (АДА) и Международной диабетической федерации (МДФ) несколько отличаются друг от друга. Так, согласно АДА, для больных СД 2 типа рекомендуется достичь уровня HbA1c < 7%, а МДФ ставит цель < 6,5%. Критерии АДА мягче, их легче достичь, а значит – они более реальны, учитывая сложность компенсации СД 2 типа.

К сожалению, большинство наших пациентов на сегодняшний день не достигают целевых уровней компенсации углеводного обмена. Кроме того, большинство из них требуют нормализации показателей АД, уровня холестерина, триглицеридов, снижения избыточного веса. В реальной клинической практике к моменту постановки диагноза СД 2 типа у большинства пациентов уже имеется ряд осложнений: у 20-30% – диабетическая офтальмопатия, у 10-20% – диабетическая нефропатия, 30-40% – артериальная гипертензия, 50-80% – дислипидемия. В этих случаях задача врача – как можно более раннее назначение индивидуальной схемы лечения, подразумевающей уменьшение скорости прогрессирования существующих осложнений и предотвращение возникновения новых. Успех терапии во многом зависит от мотивированности больного, его стремления достичь целевых уровней компенсации. Поэтому, безусловно важно, чтобы критерии компенсации сахарного диабета  были реальными (достижимыми).

К сожалению, даже в развитых европейских странах эти проблемы не решены. Каким образом, на мой взгляд, можно улучшить ситуацию? Для этого необходимо желание больного изменить образ жизни: придерживаться диеты, давать организму умеренные физические нагрузки, обучиться самоконтролю гликемии, а врачу при этом необходимо стремиться использовать рациональные схемы терапии с включением наиболее эффективных пероральных сахароснижающих препаратов последнего поколения и инсулинов новых групп.

– В последние годы много дискуссий происходит вокруг тактики рационального подбора перорального сахароснижающего препарата при СД 2 типа. Что нового в этой связи было на конгрессе в Мюнхене?

– Идеальный сахароснижающий препарат должен обладать следующими качествами. Первое: высокой эффективностью, которая определяется на основании как уровней глюкозы крови натощак, так и в постпрандиальный период, концентрации гликозилированного гемоглобина; способностью воздействовать на все основные механизмы, лежащие в основе патогенеза СД 2 типа (инсулиносекрецию и инсулинорезистентность), обладать быстрым началом действия и возможностью комбинирования с другими препаратами. Второе: минимальным количеством побочных эффектов (гипогликемии, гастроинтестинальные и кардиоваскулярные эффекты). Третье: воздействием на другие метаболические и кардиоваскулярные осложнения (нарушения липидного обмена, кардиоваскулярная патология, альбуминурия). Четвертое: улучшением или поддержанием высокого качества жизни (удобный режим приема – один раз в сутки, минимальное влияние на массу тела, отсутствие нежелательного лекарственного взаимодействия). И пятое: приемлемым соотношением стоимости и эффективности препарата.

На сегодняшний день существует пять классов пероральных сахароснижающих препаратов, которые можно объединить в три  группы.

Первая группа: секретагоги инсулина. В нее входят:

а) производные сульфанилмочевины трех генераций: первой генерации  – толбутимид, хлорпропамид; второй  – гликвидон, глипизид, гликлазид, глибенкламид; третьей – глимепирид;

б) глиниды.

Вторая группа препаратов – сенситизаторы тканей к инсулину:

а) бигуаниды, метформин;

б) глитазоны.

Третья группа препаратов – ингибиторы альфа-глюкозидазы.

Принимая во внимание двойной механизм действия развития СД 2 типа (нарушение секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы и инсулинорезистентность тканей), следует назначать либо комбинацию препаратов с разными механизмами действия, либо препарат с двойным механизмом действия. На сегодняшний день единственным препаратом с двойным механизмом действия, доказанной эффективностью и высокой безопасностью является глимепирид (Амарил).

Амарил позволяет предотвратить развитие гипогликемии. При сравнительном исследовании Амарила и глибенкламида, длительностью около двух лет, в котором приняло участие более 21 тысячи больных СД 2 типа, было показано, что на фоне приема Амарила  зарегистрировано меньшее число гипогликемий по сравнению с глибенкламидом (0,43 и 5,8% соответственно). Это можно объяснить более щадящей стимуляцией Амарилом секреции инсулина b-клетками при снижении глюкозы крови, поскольку выраженность эффекта препарата прямо пропорционально зависит от уровня гликемии.

Амарил не оказывает негативного влияния на сердечно-сосудистую систему у больных СД, опять же в связи с высокой селективностью по отношению к b-клеткам. Отсутствие блокирования феномена ишемического прекондиционирования миокарда делает Амарил препаратом выбора при сочетании СД 2 типа и кардиоваскулярной патологии.

При СД 2 типа, который чаще всего сопровождается ожирением, весьма нежелательным является эффект увеличения массы тела, который наблюдается при длительном приеме большинства пероральных сахароснижающих препаратов. На фоне приема Амарила не только не происходит увеличения массы тела, но и  результатами многочисленных исследований, проведенных в станах Европы (общее число пациентов – более 30 тыс.) доказано, что препарат способствует снижению веса до 3 кг в зависимости от длительности курса лечения.

Амарил принимают один раз в сутки вне зависимости от дозы в удобное для пациента время (за 30 минут до еды или во время приема пищи). Однократный прием повышает комплайенс и число пациентов, приверженных к лечению именно этим препаратом.

Интересные данные представил на конгрессе в Мюнхене доктор G. Charpenter (Франция), который отметил, что тощаковая гликемия постоянно нарастает параллельно с ростом HbA1c, а постпрандиальная гликемия увеличивается до 8% НвА1с, а после этого уровня «выходит на плато». Таким образом, более сильное влияние на НвА1с постпрандиальная гликемия оказывает у хорошо компенсированных больных,  при декомпенсации диабета основную роль играет тощаковая гликемия. Безусловно важными при этом являются данные исследования о том, что Амарил улучшает базальную и постпрандиальную секрецию инсулина, а значит, снижает и базальную, и постпрандиальную гликемию. Это свидетельствует о возможности применения препарата как у хорошо компенсированных больных, так и при высоких показателях базальной и постпрандиальной гликемии.

– Насколько целесообразна, по вашему мнению,  тактика раннего применения инсулинотерапии у больных СД 2 типа? И насколько оправдана в этой ситуации комбинация инсулина с пероральным препаратом?

– Подходов к рациональной терапии может быть несколько, в зависимости от индивидуальных потребностей пациента.

Если не удается добиться компенсации с помощью диеты и физических нагрузок, необходимо незамедлительно назначить препараты, которые снижают тощаковую и постпрандиальную гликемию. При неэффективности одного перорального сахароснижающего препарата следует применить комбинацию двух препаратов различных групп. Например, часто оказывается эффективной комбинация метформина с Амарилом, при которой улучшается базальная и постпрандиальная секреция инсулина, снижается инсулинорезистентность периферических тканей, уменьшается уровень HbA1c.

К сожалению, у 50% больных комбинированная пероральная сахароснижающая терапия оказывается неэффективной приблизительно через 6 лет. Тогда можно попробовать комбинацию из трех препаратов разных групп. Например, комбинация Амарила, метформина и глитазона позволяет достичь целевых уровней HbA1c (<7,0%) почти у 60% пациентов.

Но при неэффективности или исчерпанности этих способов необходимо незамедлительно переводить пациента на инсулинотерапию. Не следует бояться назначения инсулина, поскольку декомпенсация  сахарного диабета ведет к ухудшению и общего состояния пациента, и очень быстрому прогрессированию поздних осложнений.

На сегодняшний день мы имеем в  распоряжении широкий выбор препаратов инсулина, которые обладают сильным гипогликемизирующим эффектом. Поэтому основной опасностью применения инсулинов является высокий риск частых гипогликемических реакций.

Для оптимального решения фирма «Авентис»  разработала препарат с уникальными свойствами – первый и единственный на настоящий момент аналог человеческого инсулина с суточной продолжительностью действия и беспиковым профилем инсулин гларгин (Лантус). Он  на 30-40% реже вызывает гипогликемические реакции по сравнению с НПХ-инсулином (нейтральный протамин Хагедорна). Препарат вводится 1 раз в сутки в удобное для пациента время.

Комбинирование базального инсулина Лантус с пероральными препаратами эффективнее  комбинированного инсулина, который вводится два раза в сутки. Исследование LAPTOP показало, что в группе пациентов, которые получали Лантус и пероральные сахароснижающие препараты, были достигнуты целевые уровни гликемии и HbA1c при меньшем количестве гипогликемий в сравнении с комбинированным инсулином. Кроме того, продолжение приема пероральных препаратов совместно с введением инсулина позволяет существенно снизить потребность в инсулине. Так, комбинация Амарила с инсулином на 30% уменьшает необходимую дозу последнего.

Заведующая отделом клинической эндокринологии Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии и трансплантации эндокринных органов и тканей, кандидат медицинских наук Е.В. Савран высказала свое мнение об оптимальных схемах лечения СД.

– Какой показатель на настоящий момент является наиболее существенным для оценки компенсации больных СД и почему?

– При оценке компенсации углеводного обмена используются  три основные показателя: тощаковая гликемия, гликемия через два часа после еды (постпрандиальная) и гликозилированный гемоглобин. И если тощаковая и постпрандиальная гликемия отражают состояние углеводного обмена только на данный момент, то HbA1c  более интегральный параметр,  по которому можно оценить трехмесячную компенсацию углеводного обмена. Гликозилированный гемоглобин позволяет проанализировать качество гликемического контроля за три месяца, обнаружить гипер- или гипогликемию у пациента на протяжении этого срока.

– Известно, что в Украине, как и во многих других странах мира, довольно непростая ситуация с компенсацией больных СД. Достаточно большое количество больных, несмотря на проводимую терапию, не достигают целевых уровней гликемии. С чем это связано?

– Течение СД 1 типа во многом зависит от рациональной инсулинотерапии, при которой пациенту для  контроля уровня гликемии подбирают необходимую дозу инсулина в зависимости от уровня сахара в крови и характера питания. При этом оценка гликемии должна проводиться три-четыре раза в сутки, а введение инсулина – многократно. Но такой режим самоконтроля в реальной жизни малодоступен большинству пациентов, поскольку глюкометр и тестовые полоски для него достаточно дороги. Причем, даже если некоторые пациенты могут себе позволить такие расходы, многие их них не хотят этим заниматься, не осознавая важности тщательного контроля уровня гликемии.

Во всем мире существуют школы самоконтроля для пациентов СД, на которых им объясняют необходимость рациональной инсулинотерапии и обучают самостоятельному контролю гликемии, а также другим навыкам правильного поведения при СД. В Киеве также работают школы самоконтроля, в том числе, в Центре эндокринной хирургии (при стационаре и  поликлинике).

Больные диабетом 2 типа до определенного времени не требуют введения инсулина, либо получают инсулин в стабильных дозах. Поэтому для этой категории пациентов (гораздо более многочисленной, чем при СД 1 типа) компенсация углеводного обмена во многом зависит от диеты, правильно подобранного лечения пероральными сахароснижающими препаратами различных механизмов действия. Многие больные, к сожалению, длительно отказываются от введения инсулина, даже имея при этом выраженную декомпенсацию и страдая от многочисленных осложнений.

Кроме того, больные СД 2 типа в 95% случаев являются тучными людьми и заболевают в немолодом возрасте, поэтому для них соблюдение диеты представляет  нелегкое испытание, и повлиять на это врачу часто бывает крайне тяжело.

– Известно, что достижение целевых уровней гликемии часто затруднено по причине возникновения гипогликемий в ответ на лечение. Существуют ли препараты или специальные схемы сахароснижающей терапии, позволяющие существенно снизить их количество и добиться основной цели в лечении СД – достижения гликемического контроля?

– Гипогликемия – это почти всегда плата за хорошую компенсацию. Чем жестче ведение больного на пути к целевым уровням гликемии крови, тем чаще встречаются гипогликемии. К сожалению, в нашей реальной практике декомпенсация сахарного диабета встречается значительно чаще, поэтому проблема гипогликемий актуальна для немногих пациентов, получающих интенсивную инсулинотерапию. Но такая проблема существует и о ней нельзя забывать при разработке рациональной схемы лечения.

В данный момент в распоряжении практических врачей находится новый класс инсулинов – аналоги человеческого инсулина. Молекулы таких инсулинов отличаются от естественного инсулина на 1-2 аминокислоты, за счет чего имеют особые фармакокинетические свойства. Используются два вида таких препаратов – инсулины ультракороткого действия и суточного действия. Комбинированное введение этих препаратов позволяет максимально приблизиться к эндогенной секреции инсулина, которая наблюдается в норме у здорового человека. При применении аналога человеческого инсулина длительного (суточного) действия Лантус уменьшается количество ночных гипогликемий, самых опасных для больного, при которых в наибольшей мере страдает головной мозг и нарушаются определенные нервно-психические процессы. Лантус предотвращает такие грозные осложнения, имея беспиковый профиль действия на протяжении суток. Дополняя базальную инсулинотерапию инсулинами ультракороткого действия, которые можно вводить во время или после еды, можно достичь оптимальных результатов в лечении СД.