Сучасна стратегія лікування хворих з артеріальною гіпертензією з високим ризиком ускладнень

Лікування хворих з АГ у поєднанні з ІХС. Перше запитання, яке постає перед лікарем у цій клінічній ситуації, – який рівень AT є оптимальним для таких хворих, тобто яке завдання щодо зниження AT слід ставити перед собою і хворим. Існували сумніви щодо доцільності зниження у таких хворих діастолічного AT (ДАТ) < 90 мм рт. ст., оскільки аналіз деяких досліджень (у 1970–1980 pp.) давав підстави вважати, що залежність між зниженням AT під впливом лікування, з одного боку, і зменшенням частоти інфаркту міокарда – з другого, має характер J- або U-подібної кривої (Stewart, 1979; Cruickshank, 1987). Згідно з гіпотезою, запропонованою для пояснення цієї залежності, у осіб із стабільною АГ авторегуляція міокардіального кровообігу зазнає перебудови з орієнтацією на вищий рівень AT. Унаслідок цього помірне зниження AT, яке у нормотензивних людей не зумовлює погіршення коронарної перфузії завдяки авторегуляторному розширенню дрібних артерій і артеріол, у гіпертензивних спричинює ішемію міокарда, оскільки здатність до адекватного розширення судин у них втрачена. У 90-х роках було оцінено наслідки лікування АГ залежно від ступеня зниження AT. У дослідженні ВВВ (1994) відповідь на це запитання дістати не вдалося через недостатню кількість спостережень («кінцевих точок»). У НОТ (1998) було залучено майже 18 790 хворих, серед яких 3080 мали ІХС. Ознак J-подібної кривої не виявлено. Серед хворих з ІХС ризик інфаркту був нижчим у групах з нижчим рівнем AT. Так, у хворих, у яких середній ДАТ після лікування дорівнював 81 мм рт. ст., частота інфаркту міокарда знизилася на 28% порівняно з хворими, у яких він становив 85 мм рт. ст. Найменша сумарна кількість ускладнень з боку серцево-судинної системи спостерігалася на тлі зниження ДАТ до 82,6 мм рт. ст. і CAT – до 138,5 мм рт. ст. Це дало авторам підстави вважати оптимальним для хворих з АГ рівнем AT (за якого ризик серцево-судинних ускладнень мінімальний) ДАТ 80-85 мм рт. ст. і CAT 135-140 мм рт. ст. Подальше зниження ДАТ до 70 мм рт. ст. і CAT до 120 мм рт. ст. не давало значних переваг, але й не спричинювало збільшення частоти ускладнень.

Разом із тим надмірне зниження ДАТ може бути небезпечним, про що свідчать дані іншого дослідження (SHEP, 1991). Вони продемонстрували, що зниження ДАТ < 60 мм рт. ст. підвищує ризик серцево-судинних ускладнень, зокрема інфаркту міокарда. Для CAT такої залежності не спостерігали. Отже, у хворих на ІХС слід домагатися нормалізації AT, тобто його зниження < 140/90 мм рт. ст., однак слід уникати надмірного зниження ДАТ (< 60 мм рт. ст.).

Препаратами вибору для лікування хворих з ІХС та АГ є бета-адреноблокатори. Їхню ефективність щодо поліпшення прогнозу у хворих на АГ доведено в багатьох багатоцентрових дослідженнях. Поряд із зниженням AT вони зменшують потребу міокарда в кисні завдяки негативним хроно- та інотропному ефектам і зменшенню післянавантаження на серце.

Якщо бета-адреноблокатори конкретному хворому протипоказані, призначають антагоністи кальцію. Можна застосовувати недигідропіридинові похідні (верапаміл, дилтіазем) та пролонговані дигідропіридинові препарати. У першу чергу ті, що забезпечують 24-годинний контроль AT та тривалий антиангінальний ефект –  амлодипін, лацидипін. Слід уникати призначення дигідропіридинових похідних короткої дії. Якщо з якоїсь причини неможливо призначити препарат тривалої дії і лікар змушений рекомендувати короткодіючий препарат (наприклад, ніфедипін), його слід призначати в комбінації з b-адреноблокатором, що дасть змогу зменшити активацію симпато-адреналової системи, зумовлену ніфедипіном, і уникнути деяких побічних ефектів, зокрема тахікардії.

За рекомендаціями Європейського товариства кардіології (1997) та Американської колегії кардіологів/Американської асоціації серця (2002), при ІХС слід надавати перевагу бета-адреноблокаторам перед антагоністами кальцію. Проте дослідження INVEST (2003), виконане у хворих з АГ у поєднанні з ІХС, засвідчило, що антагоністи кальцію у хворих, у яких поєднуються ці дві хвороби, не поступаються за ефективністю бета-адреноблокаторам. У цьому дослідженні ефективність лікування була практично однаковою у хворих з ІХС і АГ, що приймали верапаміл (до якого за потреби додавали інгібітор АПФ), і у хворих, що лікувались бета-адреноблокатором (до якого додавали діуретик).

Якщо терапія бета-адреноблокатором або антагоністом кальцію недосить ефективна, застосовують їхню комбінацію (дигідропіридиновий препарат + бета-адреноблокатор).

Ще одна група препаратів, яка займає особливе місце в лікуванні АГ та ІХС, – інгібітори АПФ. Ці препарати ефективно знижують AT та поліпшують прогноз при ІХС. Останнє доведено для раміприлу в дослідженні HOPE (2000) та периндоприлу в дослідженні EUROPA (2003). Додаткове призначення периндоприлу до звичайної лікувальної схеми хворих на ІХС (бета-адреноблокатори, нітрати, статини, антиагреганти) істотно поліпшувало прогноз. Це зумовлює доцільність призначення периндоприлу або раміприлу всім хворим з АГ у поєднанні з ІХС.

Лікування хворих на ІХС передбачає також застосування препаратів, які запобігають інфаркту міокарда та кардіальній смерті –ліпідознижувальних та антитромбоцитарних. Це особливо актуально для хворих на ІХС у поєднанні з АГ, оскільки вони належать до групи дуже високого ризику. Метою терапії, спрямованої на зниження вмісту ліпідів, є зменшення рівня загального холестерину < 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) та холестерину ліпідів низької щільності < 2,5 ммоль/л (100 мг/дл). Застосовують статини (інгібітори ГМГ-КоА редуктази), а у хворих з високим вмістом тригліцеридів у крові – фібрати.

Антитромботичні засоби у хворих з ІХС є обов’язковою складовою частиною комплексу лікування (якщо нема протипоказань), проте в осіб із супутньою АГ аспірин доцільно призначати лише тоді, коли добре контролюється AT. Аспірин у дозі 75 мг на добу у цьому разі знижує ризик інфаркту міокарда на 36% (дослідження НОТ, 1998). Проте призначення аспірину хворим, у яких AT залишається високим, може збільшувати ризик геморагічних ускладнень.

Альтернативою аспірину є тиклопідин та клопідогрел, які призначають тим, хто погано переносить аспірин.

Лікування хворих з АГ у поєднанні з серцевою недостатністю (СН). За даними багатьох досліджень, лікування АГ зменшує ризик щодо СН у 2 рази. Особливо ефективні, за даними дослідження ALLHAT (2003), тіазидоподібні діуретики: їхнє застосування ефективніше з точки зору профілактики СН, ніж призначення інгібіторів АПФ, антагоністів кальцію чи блокаторів a1-адренорецепторів.

Хворим з безсимптомною систолічною дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду < 40%) рекомендують призначати інгібітори АПФ та бета-адреноблокатори (JNC-7). Якщо вона супроводжується симптомами застою в малому та/або великому колах кровообігу, тобто є клінічно очевидною, препаратами вибору поряд із цими стають також петльові діуретики. Якщо хворий не переносить інгібітори АПФ, їх замінюють на блокатори рецепторів ангіотензину II, які поліпшують прогноз так само, як і інгібітори АПФ. Антагоністи кальцію менш ефективно запобігають розвитку і прогресуванню СН, ніж тіазидоподібні діуретики або інгібітори АПФ, проте у разі потреби (наприклад, при резистентній АГ) для посилення антигіпертензивного ефекту можна застосовувати дигідропіридинові похідні тривалої дії.

CAT у хворих з АГ із синдромом СН слід знижувати до 110-130 мм рт. ст. У деяких хворих можливе помітніше зниження AT.

АГ є однією із головних причин розвитку діастолічної СН. Цьому сприяють сповільнення релаксації лівого шлуночка внаслідок метаболічних порушень та ішемії міокарда, а також підвищення його жорсткості через збільшення маси і розвиток фіброзу.

На даний момент немає результатів великих багатоцентрових досліджень, присвячених оцінці ефективності лікування діастолічної СН, за винятком CHARM (2003) з блокатором рецепторів ангіотензину ІІ кандесартаном, в якому не дістали вагомих доказів його здатності впливати на клінічний перебіг хвороб та прогноз.

Бета-адреноблокатори, антагоністи кальцію та інгібітори АПФ впливають на діастолічну дисфункцію у хворих з АГ шляхом зниження AT та зворотного розвитку гіпертрофії лівого шлуночка. Бета-адреноблокатори поряд із цим зменшують потребу міокарда в кисні, а антагоністи кальцію спричинюють коронарну вазодилатацію, що позитивно впливає на процес релаксації.

Лікування хворих з АГ у поєднанні з цукровим діабетом (ЦД). У хворих із АГ ЦД буває в 2-2,5 разу частіше, ніж у разі нормотензії. Співіснування цих двох хвороб подвоює ризик щодо інсульту, нефропатії, діабетичної ретинопатії. Навпаки, зниження CAT на кожні 10 мм рт. ст., за даними дослідження UKPDS (1998), сприяє зниженню смертності, зумовленої ускладненнями ЦД, на 15%. Загалом лікування АГ у хворих на ЦД є ефективнішим, ніж у хворих без цієї недуги. Це підтверджує відому тезу про те, що найбільшу користь зниження AT приносить хворим з групи найбільшого ризику (що вищий ризик, то вища користь лікування). Усі рекомендації щодо лікування АГ, а також Американської діабетичної асоціації (2003) одностайно наголошують на кончій потребі зниження AT у гіпертензивних хворих з ЦД до 130/80 мм рт. ст. або більше. Оптимальним є найнижчий тиск, який добре переноситься хворим. Це жорсткіша вимога до зниження AT у хворих з ЦД, ніж та, яку висловлювали в рекомендаціях ВООЗ та Міжнародного товариства гіпертензії (1999): знижувати AT до 130/85 мм рт. ст.

Численні дослідження, в яких брали участь хворі з АГ і супутнім ЦД, засвідчили, що адекватне зниження AT у таких хворих значно поліпшує їхній прогноз незалежно від того, які препарати застосовують для лікування. Так, у дослідженні ALLHAT спостерігали однакове зниження частоти ускладнень у разі використання хлорталідону, лізиноприлу і амлодипіну.

Європейські товариства гіпертензії та кардіології, а також JNC-7 рекомендують застосовувати для терапії хворих з AГ та ЦД будь-які антигіпертензивні препарати 1-го ряду: діуретики, бета-адреноблокатори, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, блокатори рецепторів ангіотензину II.

Інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II справляють специфічну нефропротекторну дію при ЦД та АГ. За даними дослідження PRIME (2001), лікування ірбесартаном зменшує частоту прогресування мікроальбумінурії до стадії очевидної нефропатії в 3 рази, а у хворих з тяжкою нефропатією знижує ризик термінальної хронічної ниркової недостатності на 23%.

Важливим і досить складним є питання застосування бета-адреноблокаторів у хворих з АГ і ЦД. Ефективність цієї групи препаратів доведено у великих багатоцентрових дослідженнях, зокрема, в такому авторитетному дослідженні, як UKPDS (1998). Його результати свідчать, що кардіоселективний бета-адреноблокатор атенолол сприяв зменшенню ризику не тільки макроваскулярних (інсульт, інфаркт міокарда, атеросклеротичне ураження периферійних артерій), а й мікроваскулярних, суто діабетичних, ускладнень (ретинопатії, діабетичної нефропатії, нейропатії). Разом із тим незаперечним є також несприятливий вплив бета-адреноблокаторів на метаболізм глюкози: посилення інсулінорезистентності, порушення процесів гліколізу та глюконеогенезу, збільшення вмісту глюкози та глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) у крові. За даними дослідження ARIC (2000), в якому вивчали вплив антигіпертензивної терапії на захворюваність на ЦД, частота нових випадків останнього у разі АГ, що лікували бета-адреноблокаторами, була на 28% вищою, ніж у хворих, яким призначали діуретики, інгібітори АПФ чи антагоністи кальцію. Подібний результат зафіксовано також у дослідженні LIFE (2002): нові випадки ЦД реєстрували на 25% частіше у хворих, яких лікували атенололом, порівняно з хворими, яких лікували лосартаном.

Діуретики також можуть збільшувати резистентність тканин до інсуліну, хоча й меншою мірою, ніж бета-адреноблокатори. Це також може сприяти підвищенню захворюваності на ЦД. У дослідженні ALLHAT, зокрема, цей показник становить 11,8% у групі лікованих хлорталідоном і лише 8,1% – у групі, де призначали лізиноприл.

Отже, попри беззаперечну користь лікування хворих з АГ із ЦД бета-адреноблокаторами та діуретиками, треба зважено підходити до їхнього призначення. У хворих з високим ризиком ускладнень користь від зниження AT під впливом діуретиків та бета-адреноблокаторів набагато перевищує той негативний вплив, який вони можуть справляти на обмін глюкози, особливо у разі супутньої ІХС та інфаркту міокарда в анамнезі. Разом із тим у хворих з м’якою АГ, що мають початкові вияви ЦД, вибір препарату для лікування АГ може грати важливу роль для його подальшого перебігу. На думку S.Julius і співавторів (2001), таким хворим не слід призначати препарати, що негативно впливають на чутливість тканин до інсуліну, особливо бета-адреноблокатори. Винятком можуть бути бета-адреноблокатори, які мають вазодилатуючі властивості (карведилол, небіволол, целіпролол) і відрізняються від інших представників цієї групи тим, що не мають негативного впливу на обмін глюкози. За Європейськими рекомендаціями 2003 p., у хворих з незначним підвищенням AT, якщо можна очікувати його нормалізації під впливом монотерапії, лікування АГ слід починати з блокаторів рецепторів ангіотензину II. Ці препарати бажано також застосовувати і в складі комбінованої терапії з огляду на їхню нефропротекторну дію.

Контроль рівня глюкози є важливою складовою лікування таких хворих. Зниження рівня глікемії сприяє зменшенню частоти мікроваскулярних ускладнень, хоча й не справляє значного впливу на частоту макроваскулярних. Метою лікування є нормалізація вмісту глюкози в плазмі (<6,0 ммоль/л натще) та зниження рівня HbA1c <6,5%.

Література

1. Adler A.I., Stratton I.M., Neil H.A. et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type-2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study// BMJ.-2000.- Vol. 321 –P. 412-419.

2. Thе ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group, Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blosker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)//JAMA.- 2002.- Vol. 288.- P. 2981-2997.

3. Chobanian A.V., Bakris G.L. Black H.R. et al., and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 report // Hypertension.- 2003.- Vol. 42.-P. 1206-1252.

4. EUROPA Study Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardio-vascular events among patients with stable coronary artery disease: random-ised, double-blind, placebo-controlled, multi-centre trial (the EUROPA study) // Lancet.- 2003,- Vol. 362.-P. 782-788.).

5. 2003 European Society of Hypertension – European Society or Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension //J. Hypertens.- 2003.- Vol. 21.- P. 1011-1053.

6. Guidelines Sub-Commite 1999 World Hearth Organization-International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension//J. Hypertens.- 1999.-Vol. 17.- P. 151-183.

7. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of tne Hyper-tension Optimal Treatment (HOT) randomised trial // Lancet. –1998.- Vol. 351.- P. 1755 – 1762.

8. Julius S., Majahalme S., Palatini P. Antihypertensive Treatment of Patients with Diabetes and Hypertension // AJH.- 2001.- Vol. 14.-P.310S-316S.

9. Lewis E.J., Hunsicker I.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N. Engl.J. Med.- 2001.- Vol. 345.-P. 851-860.

10. Lindholm L.H., Ibsen H., Dahlof B. et al. Cardiovascular morbidity; end mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in Hypertension study (LIFE); a randomised trial against atenolol // Lancet.- 2002.- Vol. 359.-P. 1004 –1010.

Журнал «Серце і судини» №3(7) 2004