0 %

Запалення як основна патогенетична ланка хронічного обструктивного бронхіту

27.03.2015

Запалення є універсальною фізіологічною реакцією організму на ушкодження, що може викликатися інфекційними, алергічними, токсичними, фізичними і нейрогенними чинниками.
Запалення локалізує патологічний процес, що призводить до елімінації збудника і відновлення гомеостазу. Однак при високій вірулентності збудника та наявності факторів ризику запальний процес нерідко стає причиною патологічних змін. Так, розвиток запалення в органах дихання є причиною появи набряку, гіперсекреції слизу, бронхіальної обструкції, порушення мукоциліарного кліренсу. Отже, запалення – споконвічна захисна реакція – стає основним механізмом патогенезу тяжких захворювань.


Основою патогенезу хронічного обструктивного бронхіту (ХОБ) є хронічне дифузне, неалергічне запальне ураження дихальних шляхів. Воно характеризується перебудовою секреторного апарата слизової оболонки бронхів, що супроводжується гіперсекрецією, порушенням очисної функції, пригніченням інших захисних механізмів і розвитком інфекційного, частіше вірусно-бактеріального запалення в бронхах, що періодично загострюється. Особливістю ХОБ є залучення в процес термінальних бронхів і респіраторних відділів легень з розвитком перибронхіального фіброзу, емфіземи, обструктивного синдрому і прогресуючим порушенням легеневої вентиляції.

Численні медіатори забезпечують нормальний перебіг запального процесу. Медіатори запалення – це біологічно-активні речовини, відповідальні за виникнення або підтримку тих чи інших запальних явищ (підвищеної судинної проникності, міграції та ін.). Усі відомі медіатори запалення за походженням можна розділити на гуморальні (що утворюються в рідких середовищах – плазмі крові і тканинній рідині) та клітинні. До перших належать похідні комплементу, кініни і фактори зсідання крові, до других – вазоактивні аміни, похідні арахідонової кислоти (ейкозаноїди), мезосомальні фактори, цитокіни (монокіни), лімфокіни, активні метаболіти кисню, нейропептиди.

Активізація запальної реакції пов’язана з ушкоджуючою дією на респіраторний епітелій вірусів, бактерій, їхніх токсинів чи неінфекційних факторів. Чужорідні агенти на першому етапі піддаються неімунній та імунній елімінації (рис. 1). До неімунних механізмів захисту відносять мукоциліарний транспорт (кліренс), що ефективно зменшує ймовірність адгезії (прилипання) інфекційного агента, а також наявність бактерицидних властивостей бронхіального секрету за рахунок вмісту в ньому лізоциму й інших неспецифічних факторів захисту.

Адгезія мікроорганізмів на слизовій оболонці зменшує ймовірність їх виведення з трахеобронхіальним слизом, що призводить до розвитку запалення. Імунна елімінація опосередковується переважно процесами фагоцитозу і секреторним імуноглобуліном класу A (IgА), що зменшує здатність збудника до адгезії і має властивість фіксувати комплемент. Таким чином, перший рівень захисту слизової оболонки респіраторного тракту залежить від кооперації між природженими неспецифічними механізмами і набутим специфічним імунітетом, при недостатності якого розвивається запальний процес (рис. 2).

Основними медіаторами, що ініціюють гостру фазу запалення, є інтерлейкіни 1, 6, 8, 12, 18 (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-12, ІЛ-18), фактор некрозу пухлин-a (ФНП-a), інтерферон-g (ІФН-g). Вони синтезуються під впливом ушкоджуючих факторів і активують каскад імунологічних реакцій, що сприяють виходу в периферичний кровоток гістаміну. Гістамін збільшує судинну проникність, викликає бронхоспазм, стимулює секрецію слизу і сприяє хемотаксису еозинофілів (рис. 3).

Крім гістаміну, важливу роль у патогенезі запалення відіграють і медіатори – ейкозаноїди, джерелом яких є арахідонова кислота, що утворюється під дією фосфоліпази А2 з фосфоліпідів клітинних мембран. Під дією циклооксигенази з арахідонової кислоти синтезуються простагландини і тромбоксан, а під дією ліпооксигенази – лейкотрієни (рис. 4). Простагландини є бронхоконстрикторами, що збільшують судинну проникність, сприяють хемотаксису клітин запалення, причому активність цих медіаторів у багато разів вища, ніж у гістаміну.

З цими медіаторами пов’язана рання «судинна» стадія запалення, що проявляється збільшенням проникності судин, появою набряку слизової оболонки бронхів, гіперсекрецією в’язкого слизу, розвитком бронхоспазму.

Ці події спричиняють пізню («клітинну») стадію запалення, що сприяє розвитку гіперреактивності й альтерації (ушкодженню) епітелію слизової оболонки дихальних шляхів.

Вивільнення прозапальних медіаторів сприяє міграції лейкоцитів, лімфоцитів, макрофагів та інших клітин периферичної крові через ендотелій у вогнище запалення. У процесі пізньої фази запальної реакції ці клітини вивільняють протеолітичні ферменти, пероксидази, супероксидази, що призводить до ушкодження епітелію дихальних шляхів (рис. 5).

В ушкоджених тканинах знову синтезуються прозапальні цитокіни (ФНПa, ІЛ-1, ІЛ-8, ІЛ-12 та ін.). У результаті руйнування нейтрофілів, базофілів, еозинофілів підвищується концентрація таких біологічно активних речовин, як брадикінін, гістамін, оксид азоту (NO), що також беруть участь у розвитку запалення. Патологічний процес набуває характеру «хибного кола».

Ушкоджений епітелій бронхів має підвищену чутливість рецепторів до зовнішніх впливів, що підвищує ймовірність розвитку бронхоспазму і суперінфекції. Встановлено, що практично всі респіраторні віруси здатні стимулювати a1-адренорецептори, що безпосередньо пов’язані з утворенням слизу, і H1-рецептори. Це призводить до збільшення обсягу бронхіального секрету і погіршення дренажної функції бронхів.

Оскільки в більшої частини хворих загострення ХОБ пов’язані з вірусно-бактеріальною інфекцією, при наявності відповідних симптомів (підвищення кількості і зміни кольору мокротиння і/чи лихоманки) рекомендується проведення курсу антибактеріальної терапії, призначення системних глюкокортикостероїдів, бронходилататорів. Проте при стабілізації процесу використання антибіотиків не рекомендується.

Запропоновані схеми базисного лікування ХОБ, що передбачають регулярне проведення бронхолітичної терапії М-холінолітиками, b2-агоністами, теофілінами чи їхніми комбінаціями, на жаль, здатні лише зменшити симптоми обструкції. Симптоматична терапія не вирішує головної задачі – усунення прогресування патологічного процесу з неминучим для цього захворювання розвитком емфіземи легень, дихальної недостатності, «легеневого серця» і в результаті – смерті хворих від ускладнень. Тому в даний час ведеться пошук різних шляхів впливу на запальний процес.

Добре відомі дві основні групи протизапальних препаратів: глюкокортикостероїди (ГКС) і нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). ГКС здійснюють виражений протизапальний вплив. Але тривале лікування ГКС не рекомендоване у зв’язку з відсутністю доказів їхньої довгострокової ефективності і можливими побічними ефектами, у тому числі і таким загрозливими для хворих на хронічні обструктивні захворювання легень, як розвиток стероїдної міопатії, що порушує функцію дихальних м’язів. Властивість системних ГКС, особливо таблетованих, активізувати інфекційну флору, викликати істотні метаболічні, ендокринні, імунні й інші побічні ефекти призводить до того, що ці препарати практично не використовуються для лікування хворих на хронічний бронхіт. НПЗП також виявилися неприйнятними при бронхітах як через відсутність належного ефекту, так і через ряд властивих їм побічних дій (симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, у ряді випадків бронхоспазм та ін.).

Протизапальні властивості мають і деякі інші групи препаратів (мембраностабілізуючі, антигістамінні, антилейкотрієнові й ін.), але дія їх, як правило, є селективною, тобто спрямованою тільки на одну ланку патогенезу запалення, що не дозволяє використовувати їх у якості монотерапії респіраторних інфекцій. Серед нових протизапальних засобів, що мають пневмотропну дію, у терапії гострих та хронічних інфекцій верхніх і нижніх дихальних шляхів важливе місце належить Ереспалу (фенспірид) – препарату французької фармацевтичної компанії «Серв’є». Його протизапальна дія спрямована на всі фази запального процесу й ефективна головним чином стосовно слизової оболонки дихальних шляхів. Унікальність препарату полягає в тому, що він не належить до відомих груп нестероїдних і стероїдних препаратів. При цьому фенспірид здійснює подібний до стероїдів вплив, інгібуючи активність фосфоліпази А2 шляхом блокади транспорту іонів кальцію в клітину. Недостатність іонів кальцію знижує активність фосфоліпази А2, що уповільнює каскадну трансформацію арахідонової кислоти. Це призводить до зменшення продукції простагландинів, лейкотрієнів і тромбоксанів та забезпечує виражений протизапальний ефект. Внаслідок цього зменшується ексудація, блокується хемотаксис та продукція прозапальних цитокінів. Даний механізм лежить в основі спазмолітичної дії Ереспалу стосовно гладкої мускулатури бронхів і нормалізації процесу секреції слизу.

Ереспал блокує H1-гістамінові рецептори, здійснюючи антигістамінний, протинабряковий і спазмолітичний ефект стосовно гладкої мускулатури бронхів, зменшує об’єм бронхіального секрету. Крім того, препарат інгібує a1-адренорецептори, що стимулюють секрецію в’язкого слизу. Проте блокада a1-адренорецепторів при передозуванні препарату може призвести до зниження артеріального тиску. Важливою властивістю Ереспалу є його інгібуючий вплив на синтез і секрецію цитокінів – сполук, що відіграють ключову роль у клітинній фазі запалення. Найбільш виражений ефект препарат здійснює на ФНП-a, якому належить істотна роль у патогенезі ХОБ. Зменшенню набряку і надлишкового вироблення слизу сприяє також і прямий вплив Ереспалу на рецепторні нервові закінчення.

У цілому Фенспірид має багатофакторний вплив на ключову ланку запального процесу, що дозволило застосовувати його в якості патогенетичної терапії ХОБ. Важливим фактором є тропність препарату до дихальної системи. При цьому найвища фармакологічна ефективність препарату виявляється на рівні верхніх і нижніх дихальних шляхів. Дорослим у стадії загострення препарат призначається по 3 таблетки на день, у стабільному стані – по 2 таблетки на день протягом 3 місяців. Ереспал не викликає побічних ефектів, властивих ГКС і НПЗП, але на відміну від «класичних» НПЗП не має болезаспокійливої, антиагрегантної і жарознижуючої дії.

Останнім часом з’являються публікації, що оцінюють дію фенспіриду при лікуванні хронічного обструктивного бронхіту. Професор Є.І. Шмельов (2003) застосовував препарат як засіб базисної терапії ХОБ I і II стадії протягом 6 місяців при стабільному стані. Виявилося, що тривала протизапальна терапія Ереспалом у І стадії ХОБ призводить не тільки до пом’якшення респіраторної симптоматики, але і до поліпшення показників об’єму форсованого видиху за 1 секунду (OФB1), а у хворих II стадії ХОБ у стабільному стані препарат виявився ефективніше середніх доз будесоніду, пом’якшував вираженість респіраторної симптоматики і також поліпшував показники OФB1. Якщо врахувати те, що показником ефективності проведеної терапії при ХОБ є уповільнення зниження OФB1, то вищенаведені повідомлення досить обнадійливі. Про позитивний вплив Ереспалу при лікуванні ХОБ повідомляють інші закордонні автори і вітчизняні вчені.

Таким чином, на нове покоління інгібіторів прозапальних медіаторів чи рецепторів покладають великі надії як на засоби протизапальної терапії для тривалого застосування у хворих на ХОБ.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

20.02.2019 Терапія та сімейна медицина Антибіотикотерапія • Дайджест

...

20.02.2019 Пульмонологія та оториноларингологія Загострення бронхіальної астми внаслідок ГРВІ та доцільність застосування монтелукасту

Бронхіальна астма (БА) – ​одне з найпоширеніших захворювань в усьому світі, яке характеризується значним несприятливим соціоекономічним впливом (Matsuse H. et al., 2013). Лікування БА спрямоване на зменшення кількості гострих нападів, попередження обмежень щоденної життєдіяльності, зниження ризику ускладнень, госпіталізації та смерті....

20.02.2019 Терапія та сімейна медицина Поліпрагмазія та фітотерапія в лікуванні кашлю. Що обирають лікарі загальної практики?

З настанням холодів серед населення поширюється захворюваність на застуду, що супроводжується слабкістю, підвищенням температури тіла, збільшенням секреції слизових дихальних шляхів. Проте не завжди гострі респіраторні захворювання мають типовий перебіг, серед найпоширеніших ускладнень – бронхіти та трахеїти. ...

20.02.2019 Терапія та сімейна медицина Стоматологічне здоров’я – розкіш? До питання оптимізації системи стоматологічної допомоги в Україні

18-19 жовтня в Києві відбувся IХ (XVI) З’їзд Асоціації стоматологів України (АСУ). Провідні експерти галузі обговорили не тільки наукові досягнення практичної стоматології, а й проблемні моменти організації стоматологічної допомоги в Україні....