Расширение терапевтических возможностей ферментных препаратов: от таблеток до минимикросфер Креона

Уровни доказательности применения препаратов

Выделяют два аспекта действия ферментных препаратов: первичный — гидролиз пищевых субстратов и вторичный — уменьшение абдоминального болевого синдрома (при панкреатите), диспепсии (ощущение тяжести, метеоризм, отрыжка, нарушения стула и т. д.) [9,10,11,12,13]. Первичный аспект действия ферментных препаратов является основанием для их назначения по поздним показаниям, то есть в качестве заместительной терапии при внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Вторичный аспект позволяет использовать эти средства по ранним показаниям — для уменьшения болевого и диспептического синдромов при хроническом панкреатите (ХП).

Перед объяснением преимущественного выбора различных ферментных препаратов для назначения по ранним или поздним показаниям напомним об уровнях доказательности, которыми руководствуются во всем мире при формулировании рекомендаций по лечению заболеваний.

Уровень А — высокая достоверность. Она основана на заключениях систематических обзоров, которые получают путем системного поиска данных из всех опубликованных клинических испытаний, в том числе рандомизированных, плацебо контролируемых, критической оценки их качества и обобщения результатов методом метаанализа.

Уровень B — умеренная достоверность, основанная на результатах, по меньшей мере, нескольких независимых рандомизированных контролируемых клинических испытаний.

Уровень C — ограниченная достоверность, основанная на результатах, по меньшей мере, одного клинического испытания, не удовлетворяющего критериям качества, например, без рандомизации, не контролируемое плацебо.

Уровень D — неопределенная достоверность. Это утверждение основано на мнении экспертов, результатах изучения отдельных клинических случаев или их серий, клинические исследования отсутствуют.

Эффективность минимикросферических ферментных препаратов для заместительной терапии при внешнесекреторной недостаточности ПЖ соответствует уровню доказательности А [14]. Проведено также множество исследований, соответствующих уровню В. Исследования обоих уровней доказывают бесспорное превосходство минимикросферических ферментных препаратов по сравнению с таблетированными. Эти исследования столь убедительны, проведение их в основном завершилось в 80-х годах XX века, и нет необходимости что-либо еще доказывать в этом отношении. Лишь единичные исследования, уточняющие некоторые фармакокинетические особенности препаратов, проводились в 90-е годы. Приведем результаты некоторых из них.

I. Ihse et al. доказали в исследовании, соответствующем уровню В, что при приеме таблетированных ферментных препаратов не происходит увеличения содержания панкреатических ферментов в дуоденальном аспирате в течение 2 часов после приема пробного завтрака [15]. Аналогично этому таблетированные препараты с таниновой оболочкой, то есть защищенные от низкого рН и пепсина, также не способствовали изменению уровня ферментов ПЖ в дуоденальном содержимом. С другой стороны, уменьшение размеров лекарственной формы препаратов даже до размера гранул (гранулы Pankreon) способствовали значительному увеличению содержания в просвете ДПК амилазы, липазы, фосфолипазы и трипсина. То есть было доказано, что именно уменьшение частиц ферментного препарата имеет принципиальное значение для обеспечения эвакуации препарата из желудка вместе с химусом, тогда как таблетированные формы задерживаются в желудке (в исследовании и таблетированные, и гранулированные препараты имели кислотоустойчивую оболочку). Аналогичные данные, подтверждающие значение размера лекарственной формы ферментного препарата, приводят J.H. Meyer et al. (1985) [16].

Развитие асинхронизма при пассаже химуса и таблетированных ферментных препаратов и отсутствие этого асинхронизма при приеме микросферических препаратов доказаны также исследованиями M.G. Bruno et al. (1995) [3], которые регистрировали динамику пассажа химуса и препарата, их соотношение в пищеварительном тракте путем внесения в них изотопной метки (уровень В).

Подтверждение недостаточной эффективности таблетированных препаратов для заместительной терапии получено S. Mundlos et al. (1991) [5]. С помощью дыхательных тестов показано, что ферментные препараты при диаметре более 2 мм не увеличивают абсорбцию жира. Кроме того, такие средства даже в больших дозах не приводят к полному исчезновению стеатореи из-за того же асинхронизма.

Печально, что отечественные авторы извращают результаты солидных плацебо контролируемых исследований, проведенных за рубежом. Так, в исследовании B. Santini et al. (2000) [17] показана сходная эффективность двух микросферических ферментных препаратов — Креона и Панкреазы. Отечественные авторы, к сожалению, искажают эти результаты, интерпретируя их: якобы B. Santini et al. доказали, что эффективность таблетированного ферментного препарата Мезим форте 10 000 (который, кстати, не зарегистрирован в Италии, где работают авторы исследования) сходна с эффективностью микрогранулированных препаратов в лечении муковисцидоза [18]. На самом же деле, как уже было сказано выше, итальянские гастроэнтерологи сравнивали действие двух микросферических препаратов, а не таблетированного и микросферического. Это, по меньшей мере, некорректно по отношению к иностранным коллегам и дезинформирует украинских врачей.

Асинхронизм таблетированных препаратов и химуса подтверждаются значительной разницей между активностью ферментных препаратов in vitro и их эффективностью in vivo (последняя значительно ниже) [19]. Показано, что этот асинхронизм может приводить даже к тому, что таблетированные ферментные препараты, продвигаясь по пищеварительному тракту отдельно от химуса, то есть не имея точки приложения для своего действия, могут даже выходить интактными с калом [20].

Достаточная эффективность заместительной терапии минимикросферическими препаратами доказана даже у такой тяжелой категории больных, как страдающих неоперабельным раком головки ПЖ с обструкцией вирсунгова протока и тяжелой панкреатической недостаточностью [3].

Учитывая вышеизложенное, увеличение активности липазы (основного фермента, обеспечивающего эффективность заместительной терапии) в таблетированных ферментных препаратах не имеет смысла, так как, несмотря на увеличение активности, препарат остается таблетированным, то есть липаза по-прежнему не может реализовать в полной мере свою активность из-за описанного выше асинхронизма таблетки и химуса.

Проиллюстрировать бесперспективность увеличения активности липазы в таблетированных ферментных препаратах мы можем нашим клиническим наблюдением больного Д.П. Харченко, перенесшего 12 лет назад панкреатодуоденальную резекцию. Этого больного мы неоднократно демонстрировали на различных научно-практических конференциях и симпозиумах [21]. На его примере особенно ярко видно, что даже 40(!) таблеток с активностью липазы 3500 Ед. F.I.P. (суточная доза — 140 000 Ед. F.I.P.) не только не уменьшали выраженность панкреатической недостаточности, но и не предупредили развития кахексии, гипопротеинемических отеков, тяжелой анемии и возможности существования только в реанимационном отделении. При приеме микросферического Креона (в то время в Украине был зарегистрирован только Креон 8000) оказалась достаточной доза липазы в 2 раза меньше прежней, то есть 8-10 капсул в сутки. Вот что значат микросферы и отсутствие их асинхронизма с химусом! Это не теория, а качество жизни, а, порой, и сама жизнь наших пациентов.

Механизм действия ферментных препаратов

Переходим ко второму аспекту применения ферментных препаратов — для купирования болевого синдрома и диспепсии (по ранним показаниям). Эффективность ферментных препаратов в этом отношении объясняется тем, что ферменты, входящие в препараты, как, впрочем, и собственные панкреатические ферменты, разрушают секретирующиеся в просвет ДПК регуляторные белки — рилизинг-пептиды секретина и холецистокинина [12, 22, 23, 24]. В результате снижаются продукция и высвобождение соответствующих гормонов, а, следовательно, по механизму обратной связи тормозится секреция ПЖ. Снижается давление в протоках и паренхиме органа, уменьшаются его ишемия, напряжение капсулы, в результате чего подавляется болевой синдром [10, 11, 25, 26, 27, 28]. Основную роль в реализации механизма обратной связи играют протеазы.

Для гарантии «включения» этой обратной связи рекомендуют применять безоболочечные таблетированные ферментные препараты с достаточным содержанием протеаз. Для сохранения активности ферментов в желудке их следует сопровождать антацидами, антисекреторными средствами. Таблетированные ферментные препараты проявляют активность уже в начальных отделах ДПК и разрушают рилизинг-пептиды. Обратная связь включается также с хемосенсоров тех же отделов ДПК (М-холинергический, b-адренергический, пептидергический механизмы) [29]. Если у пациента выражена внешнесекреторная недостаточность ПЖ со снижением продукции бикарбонатов, то происходит закисление дуоденального содержимого. При этом двухоболочечные ферментные препараты, открывающиеся при рН > 5,0, могут «обнажить» ферменты в нижних отделах ДПК и в верхних отделах тощей кишки [22]. В таких условиях ферменты и рилизинг-пептиды будут разобщены, и механизм обратной связи не сработает. Безоболочечные ферментные препараты в этом отношении считают более надежными: они обязательно «сработают» в начальных отделах ДПК. Врачу важно также знать, что при тяжелой экзокринной недостаточности ПЖ с пиком концентрации бикарбонатов менее 50 ммоль/л протеазы не угнетают панкреатическую секрецию, и болевой синдром не купируется [26].

Действительно, в двух плацебо контролируемых исследованиях (уровень В) доказана эффективность безоболочечных ферментных препаратов в уменьшении болевого синдрома при ХП [30, 31]. Причем, в этих исследованиях было показано, что анальгетический эффект безоболочечных ферментных препаратов реализуется преимущественно в отношении постоянной, а не рецидивирующей боли, у пациентов без расширения протоков ПЖ и при отсутствии стеатореи, а у имеющих лишь легкую или средней тяжести панкреатическую недостаточность. Менее эффективным было лечение при алкогольной этиологии заболевания. Опубликованы также результаты рандомизированного исследования, которые указывают на статистически достоверное уменьшение болевого синдрома у больных ХП при приеме двухоболочечного микросферического препарата (уровень В). Следует отметить, что больные сами регулировали дозу препарата, выбирая такую, которая приводила к снижению интенсивности боли [32]. Оказалось, что больные принимали для купирования боли 600 — 1000 Ед. F.I.P. протеаз на прием, по 1-2 капсуле Креона 10 000 или 1 капсуле Креона 25 000 (при необходимости возможен прием и большей дозы, например разовая доза — 2-3 капсулы). Важно отметить, что такое лечение было эффективным и у больных с тяжелой панкреатической недостаточностью. И это не случайно, ведь панкреатическая недостаточность может быть самостоятельной причиной боли при ХП.

Купирование болевого синдрома

Панкреатическая боль при внешнесекреторной недостаточности ПЖ имеет следующий патогенез (рис.). При экзокринной недостаточности ПЖ развивается дефицит панкреатических ферментов в просвете ДПК, вследствие чего по механизму обратной связи стимулируется продукция панкреозимина дуоденальной слизистой. Поступающий в кровь панкреозимин стимулирует, в свою очередь, панкреатическую секрецию, развивается перегрузка оставшихся секреторных элементов ПЖ. Чем секреторный потенциал ПЖ ниже, тем с большим перенапряжением в условиях панкреатической недостаточности функционируют еще сохранившиеся дуктулоциты и ациноциты [33]. В условиях ХП это способствует усугублению аутолиза, воспалительно-деструктивных изменений ткани ПЖ. Кроме того, в случае обструкции протоков стимуляция секреции без налаживания оттока приводит к внутрипротоковой гипертензии. Таким образом, боль усугубляется в связи с интенсификацией механизмов, характерных как для «болезни малых протоков» (то есть для ХП, который не сопровождается расширением протоковой системы ПЖ), так и для «болезни больших протоков» (для обструктивного ХП с внутрипротоковой гипертензией). В свою очередь, усугубление ХП, как такового, имеет следствием нарастание функциональной недостаточности ПЖ, и патогенетическое кольцо замыкается. Прервать эту цепь возможно, назначив классический двухоболочечный минимикросферический препарат Креон, являющийся золотым стандартом ферментного препарата для заместительной терапии.

Следует также учитывать, что при внешнесекреторной недостаточности ПЖ достаточно легко присоединяется вторичный энтерит, синдром избыточного бактериального роста. В результате панкреатические боли усиливаются схваткообразными болями в мезогастрии, типичными для энтерита, а также дистензионными болями, связанными с метеоризмом и растяжением стенки кишки. При назначении минимикросферических ферментных препаратов становится значительно менее выраженным или ликвидируется энтеропанкреатический синдром, нормализуется состав кишечной флоры. При ХП применение панкреатина уменьшает время кишечного транзита и практически нормализует моторику кишки [9]. Таким образом, боли, связанные с энтеритом, метеоризмом, у больных ХП при назначении Креона также уменьшаются.

Справедливости ради следует отметить, что безоболочечные ферментные препараты (Кузим, Котазим, Виоказе) в Украине не зарегистрированы, а таблетированные препараты, которые мы имеем возможность назначать больным, покрыты энтеросолюбильной оболочкой. В этом отношении (но не в отношении размера лекарственной формы) однооболочечные таблетированные препараты не имеют преимуществ перед минимикросферическими в плане растворения оболочки именно в верхних отделах ДПК. Чувствительность оболочки обеих групп препаратов к рН принципиально сходна, в связи с этим говорить о растворении оболочки таблетированных и минимикросферического препаратов, зарегистрированных в Украине, в различных отделах ДПК не имеет смысла. Следовательно, необоснованно и утверждение, что таблетированные препараты, которыми могут пользоваться украинские практические врачи, более эффективны в отношении купирования болевого синдрома, чем Креон. Аналогичная ситуация прослеживается и на фармацевтическом рынке России: отсутствие безоболочечных ферментных препаратов. Поэтому вызывают сомнение результаты некоторых исследований российских авторов. Хотя, впрочем, их данные не являются статистически надежными, что вполне объяснимо, исходя из вышеизложенных теоретических предпосылок [34].

Опубликованы результаты еще двух рандомизированных исследований (уровень В), убедительно доказывающих эффективность двухоболочечных ферментных препаратов в купировании болевого синдрома при ХП [22, 35]. Особенно интересные данные получены в исследовании В.Т. Ивашкина с соавт. (2001) [22]. У части больных противоболевой эффект капсулированного микрогранулированного ферментного препарата с энтеросолюбильной оболочкой был связан с подавлением панкреатической экзокринной секреции (как и было описано выше при применении безоболочечных ферментных препаратов), что сопровождалось снижением активности амилазы мочи. Возможно, активация микросфер панкреатина наступает в более проксимальных отделах желудочно-кишечного тракта, чем предполагалось ранее в отношении двухоболочечных ферментов, — то есть все-таки в ДПК; либо функционально значимая зона регуляции секреции ПЖ не ограничивается только ДПК, а захватывает и начальные отделы тощей кишки [22]. Во всяком случае, доказано, что при интрадуоденальном введении Креона существенно тормозится секреция трипсина, что как раз важно для уменьшения болевого синдрома [33]. Креон тормозит секрецию амилазы и менее всего этому подвержена секреция липазы, что обеспечивает более легкое ее восстановление после окончания лечения, меньшее привыкание к Креону при заместительной терапии. Сохранение секреции собственной липазы при лечении Креоном является дополнительным плюсом для обеспечения эффективности заместительного аспекта (компонента) ферментной терапии.

Кроме того, эффективность микросферических ферментов для купирования болевого синдрома может осуществляться не только через рилизинг-пептиды, но и через продукты гидролиза пищевых веществ. Доказано, что дуоденальным параметром коррекции секреции ферментов ПЖ выступает комплекс химуса: фермент — субстрат — продукт гидролиза нутриента [33]. При поступлении в дуоденальный просвет вместе с химусом достаточной дозы ферментов из минимикросферического препарата (Креона) в дуоденальном просвете увеличивается содержание продуктов гидролиза и, наоборот, уменьшается содержание самого субстрата. Таким образом, увеличиваются тормозные и снижаются стимулирующие влияния на ПЖ.

Противоболевой эффект двухоболочечных ферментных препаратов при ХП отчасти обусловлен нормализацией моторики пищеварительного тракта. О влиянии панкреатина на моторику кишки мы уже писали выше. Следует учитывать также принципиальные особенности деятельности гастродуоденального комплекса после приема жирной пищи. Еще в лаборатории И.П. Павлова доказано, что для начального переваривания жира в желудок забрасывается дуоденальное содержимое, что является одной из причин замедленной эвакуации жирной пищи из желудка в ДПК. В той же лаборатории было показано, что замедление эвакуации становится результатом дуоденопилорического запирательного рефлекса, а регургитированные в желудок желчь и панкреатический сок выполняют важную задачу обработки жира [33]. В регуляции эвакуации содержимого желудка в ДПК существенное значение имеет гидролизованность нутриентов в составе желудочного содержимого и особенно дуоденального химуса. В связи с этим при внешнесекреторной недостаточности ПЖ у больных ХП происходит замедление эвакуации. Вот почему Креон ускоряет эвакуацию жирового завтрака при снижении панкреатической секреции. Следовательно, минимикросферические ферментные препараты уменьшают боль и диспепсию, связанные с растяжением стенок желудка, замедлением эвакуации его содержимого, дуоденогастральным рефлюксом [33].

Подавление воспалительного процесса

Дополнительным положительным эффектом при лечении Креоном является то, что параллельно с уменьшением болевого синдрома подавляется и сам воспалительный процесс в ПЖ. Так, И.В. Маев с соавт. (2003) [35] показали, что лечение Креоном не только способствовало купированию боли, но и уменьшению уровня в крови провоспалительных (интерлейкина-8, тумор-некротизирующего фактора-a) и увеличению противовоспалительного цитокина (интерлейкина-10), а также улучшению сонографической картины ПЖ. На фоне лечения Креоном значительно снизились средние значения трансформирующего фактора роста-a, что свидетельствует об уменьшении процессов фиброгенеза ПЖ. Авторы делают вывод, что терапия Креоном, снижая секреторное напряжение ПЖ и болевой синдром, приводит к уменьшению воспалительных изменений паренхимы органа, способствует торможению фиброза секреторной части ПЖ.

Очень важно учитывать, что применение таблетированных ферментных препаратов, несмотря на положительное влияние на клинические проявления ХП, после курсового лечения приводит к еще более выраженной экзокринной недостаточности ПЖ, так как энтеросолюбильная таблетка этих препаратов, растворяясь в ДПК, создает депо высокой концентрации панкреатических ферментов при отсутствии в дуоденальном просвете химуса, то есть ферментов, не имеющих точки приложения. В результате выработка собственных ферментов угнетается, развивается отчетливое привыкание, а процесс восстановления панкреатической секреции после отмены препарата становится длительным и тяжело переносимым больными (тяжесть, распирание, дискомфорт, а иногда и боли преимущественно в эпи- и мезогастрии). При лечении минимикросферическими ферментными препаратами, ввиду их физиологического поступления вместе с химусом в дуоденальный просвет, обеспечивается физиологический покой панкреацитов, а после отмены препарата собственная панкреатическая секреция быстро восстанавливается и даже повышается. Это доказано исследованиями И.И. Дегтяревой (2002) [36], которая изучала активность липазы и бикарбонатов в дуоденальном содержимом после лечения Креоном. И еще один существенный недостаток таблетированных ферментных препаратов, связанный с созданием ими депо ферментов в дуоденальном просвете в отсутствие химуса. ХП часто сочетается с эрозивно-язвенными заболеваниями гастродуоденальной зоны (они могут быть и первичными, и вторичными по отношению к самому панкреатиту). В отсутствие субстрата в ДПК ферменты более агрессивно себя ведут по отношению к слизистой. Каждый практикующий гастроэнтеролог в этой ситуации сталкивался с возможностью усиления боли и диспепсии при лечении таблетированными ферментными препаратами ХП в сочетании с эрозивно-язвенным процессом гастродуоденальной слизистой.

Комментарии результатов исследований

Несмотря на проанализированные выше данные физиологических, патофизиологических и клинических исследований, соответствующих уровням А и В доказательной медицины, об эффективности минимикросферических ферментных препаратов не только для заместительной терапии, но и для купирования клинических проявлений ХП, в современной медицинской литературе все еще публикуются результаты малодоказательных исследований с неопределенной достоверностью (уровень D). Так, публикуются материалы о крайне малых сериях наблюдений (по 15 больных ХП в двух группах, причем больные исключительно с легкой и умеренной, но нетяжелой панкреатической недостаточностью) [34]. Авторы настаивают на более выраженном аналгетическом эффекте Мезима форте 10 000 по сравнению с Креоном 10 000, ссылаясь на статистически достоверные результаты. Однако при элементарной проверке достоверности оказывается, что ни в одном случае ни о какой достоверности говорить нельзя, даже если бы шла речь о большей выборке (более 30 пациентов в каждой группе). Мы обратили также внимание на то, что когда авторы пишут о частоте купирования болевого синдрома к 10-му дню терапии, то идет речь о купировании боли в 86,7% случаев при лечении Мезимом форте 10 000 и в 66,7% случаев при лечении Креоном 10 000. Но в группах было по 15 пациентов. Следовательно, облегчение боли наступило у 13 больных в первом случае и у 10 больных во втором. Неужели разницу в 3 пациента, да еще при такой малой выборке, следует считать достоверной?! Проверять остальные данные мы не ставили своей целью. Кроме того, авторы статьи сделали еще одну принципиальную ошибку, утверждая, что «ферментные препараты с высоким содержанием липазы эффективны в большей степени для угнетения внешнесекреторной функции ПЖ у больных ХП с ее легкой и умеренной экзокринной недостаточностью и преобладанием болей в клинической картине болезни». При этом авторы ссылаются на работы А.В. Охлобыстина (2001) [23], Б.Д. Старостина (2003) [37] и даже на рекомендации Американской гастроэнтерологической ассоциации по купированию боли при ХП [38]. Но в этих работах ничего подобного не упоминается, в них акцент делается не на липазу, а на протеазы ферментных препаратов при выборе средства для купирования боли. Во многих исследованиях, приведенных ранее, бесспорно доказано, что основную роль в торможении панкреатической секреции и уменьшении боли при лечении ферментными препаратами играет активность трипсина в этих средствах. Напротив, наименьшее значение в торможении панкреатической секреции, лишь в дистальной части ПЖ, играет липаза [33], о чем мы подробно писали выше. Еще раз подчеркнем, что в связи с этим не имеет смысла увеличивать активность липазы в таблетированных ферментных препаратах. Активность же протеаз, отвечающих за уменьшение болевого синдрома, в таблетке Мезима форте 10 000 значительно ниже (375 Ед. F.I.P.), чем в капсуле Креона 10 000 (600 Ед. F.I.P.), и, тем более, в капсуле Креона 25 000 (1000 Ед. F.I.P.). Авторы не обследовали больных с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью ПЖ, поэтому у этих пациентов трудно было ожидать выраженного снижения продукции панкреатических бикарбонатов и закисления дуоденального содержимого. А ведь это единственная причина, которая могла бы снизить аналгетическую активность Креона да и Мезима форте 10 000 (оболочки обоих препаратов энтеросолюбильные). Следовательно, результаты исследований, опубликованные в указанной выше статье, требуют, по меньшей мере, уточнения, объяснения и, безусловно, обследования большего количества пациентов для получения действительно статистически достоверных данных. Лишь после этого можно будет реально оценить фармакоэкономические преимущества двух сравниваемых препаратов.

Впрочем, на практике легко добиться того, чтобы Креон оказывал по-прежнему мощный аналгетический эффект даже в условиях закисления дуоденального содержимого. Для этого достаточно сопроводить Креон ингибитором протонной помпы, фамотидином или антацидом на основе гидроокиси алюминия (не для защиты ферментов от инактивации, а для снижения степени закисления содержимого ДПК и растворения энтеросолюбильной оболочки минимикросфер препарата именно в проксимальном, хемосенсорном отделе этой кишки). Эффективность этих мер подтверждена исследованиями, соответствующими уровню А доказательной медицины [39, 40]. Удачно, что антисекреторные препараты оказывают и самостоятельный, дополнительный аналгетический эффект при ХП, а их назначение патогенетически обосновано не только в качестве сопровождения ферментных препаратов, но и как средств создания «функционального покоя» ПЖ.

И еще один способ потенцирования аналгетических свойств Креона. По мнению Г.Ф. Коротько (2002) [33], обратное торможение панкреатической секреции и обезболивающий эффект Креона более выражены при поступлении ферментов в полость ДПК натощак, поэтому целесообразно при ХП и с болевым синдромом, и с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ принимать препарат по одной капсуле и за 20 минут до еды, и в начале приема пищи 3-4 раза в день [41]. От такой схемы при уменьшении болевого синдрома желательно отходить, так как более выраженное торможение панкреатической секреции в этом случае быстрее приведет к снижению собственной функции ПЖ и к усложнению периода после отмены препарата, о чем мы писали выше.

Заключение

Подведем итоги. Убедительных данных ни теоретического, ни клинического характера о преимуществе однооболочечных ферментных препаратов перед минимикросферическими в купировании болевого синдрома при ХП не существует. Напротив, Креон имеет существенно более высокую активность протеаз, что дает ему принципиальное преимущество для купирования болевого синдрома; Креон имеет несравненно более высокую активность липазы и выпускается в виде минимикросфер, что дает ему принципиальное преимущество в качестве средства заместительной терапии; Креон имеет физиологический механизм пассажа минимикросфер вместе с химусом; его терапевтические свойства охватывают оба аспекта действия ферментных препаратов (заместительная терапия и купирование болевого синдрома); дополнительные механизмы развития боли при ХП (дистензионные боли, нарушения моторики пищеварительного тракта); препарат способствует подавлению воспалительного процесса ПЖ. В случае тяжелой панкреатической недостаточности со снижением продукции бикарбонатов и закислением дуоденального просвета таблетированные ферментные препараты, по данным доказательной медицины, неэффективны [26, 30, 31], а обеспечить сохранение аналгетической активности минимикросферических препаратов можно простыми, необременительными для больного приемами: увеличением дозы (до достижения купирования болевого синдрома [32]), сопровождением антисекреторными средствами (они имеют и самостоятельное значение для уменьшения боли, и обеспечивают коррекцию рН для оптимального действия ферментных препаратов), назначением части дозы Креона натощак.

Убедительно доказать преимущества того или иного препарата одной группы со сходными показаниями можно только с помощью высокодоказательного мультицентрового рандомизированного плацебо контролируемого исследования «Нead to head» и метаанализа. До сих пор такое исследование в отношении минимикросферических и таблетированных ферментных препаратов не проведено, да и вряд ли будет проведено. Ведь разве можно серьезно думать о сравнении ферментных препаратов второго и четвертого поколений, между содержанием которых лежит почти полувековой промежуток, наполненный неуклонным прогрессом по увеличению клинической эффективности?! Напротив, одно из перспективных направлений дальнейшего развития ферментной терапии — создание препаратов в виде кислотоустойчивого порошка, то есть дальнейшее уменьшение частиц панкреатина [12, 42]. Следует помнить, что новое (даже новые таблетированные ферментные препараты) — это не всегда лучшее. В этом отношении нужно руководствоваться высказыванием Лопе де Вега: «Прогресс — это лучшее, а не только новое».

Литература

1. Kuhlmann H. The Magic Potions in the Belly Gland.- Hannover (Germany): Solvay Arzneimittel GmbH, 1999.-182 p.
2. Human postprandial gastric emptying of 1-3-millimeter spheres. / J.H. Meyer, J. Elashoff, V. Porter-Fink et al. // Gastroenterology.- 1988.- Vol. 94.- P. 1315-1325.
3. Bruno M.J. Exocrine pancreatic insufficiency: Efficacy of enzyme replacement therapy.- Amsterdam: Thesis Publishers, 1995.- 167 p.
4. Kuhnelt P., Mundlos S., Adler G. The size of enteric-coated microspheres influences the intraduodenal lipolytic activity // Z. Gastroenterol.- 1991.- Vol. 28.- P. 417-421.
5. Mundlos S., Kuhnelt P., Adler G. Monitoring enzyme replacement treatment in exocrine pancreatic insufficiency using the cholesteryl octanoate breath test // Gut.- 1991.- Vol. 31.- P. 1324-1328.
6. Enzyme pellet size and luminal nutrient digestion in pancreatic insufficiency / P. Layer et al. // Digestion.- 1992.- Vol. 52.- P. 100.
7. Gastric emptying of pancreatin granules and lipids in pancreatic insufficiency / P. Norregard et al. // Aliment. Ther.- 1996.- Vol. 10.- P. 427-432.
8. Lippold B.C. What is the ideal size for enteric-coated pancreatic preparations? // Drugs made in Germany.- 1998.- Vol. 41.- P. 52-56.
9. Беляев О.В. Энзимотерапия недостаточности пищеварения // Хим.-фарм. журн.- 1997.- №6.- С. 3-7.
10. Губергриц Н.Б. Принципы ферментной терапии в гастроэнтерологии // Сучасна гастроентерол.- 2001.- №3.- С. 20-26.
11. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М. Ферментные препараты: от теории к практике.- Донецк : Лебедь, 2002.- 44 с.
12. Chronic Pancreatitis: Novel Concepts in Biology and Therapy / Ed. M.W.Buchler, H.Friess, W.Uhl, P.Malfertheiner.- Berlin; Wien: Wissenschafts-Verlag; A Blackwell Publishing Company, 2002.- 614 р.
13. Gullo L. Indication for Pancreatic Enzyme Treatment in Non-Pancreatic Digestive Diseases // Digestion.- 1993.- Vol. 54, Suppl. 2.- P. 43-47.
14. The Pancreas / Ed. H.G. Beger et al. — Oxford et al. : Blackwell Science Ltd., 1998. — Vol. 1. — 885 p.
15. Ihse I., Lilja P., Lundquist I. Intestinal concentrations of pancreatic enzymes following pancreatic replacement therapy // Scand. J. Gastroenterol.- 1980.- Vol. 15.- P. 137-144.
16. Effect on size and density on canine gastric emptying of non-digestive solids / J.H. Meyer, J. Dressman, A.S. Fink, G. Amidon // Gastroenterol.- 1985.- Vol. 89.- P. 805-813.
17. Comparison of two enteric-coated microsphere preparations in the treatment of pacreatic exocrine insufficiency caused by cystic fibrosis / B. Santini, M. Antonelli, A. Battistini et al. // Dig. Liver Dis.- 2000.- Vol. 32, No 5.- P. 406-411.
18. Козачок Н., Дегтярьова І., Селюк М. Застосування сучасних ферментних препаратів у лікуванні хронічного панкреатиту // Ліки України.- 2004.- №3.- С. 75-78.
19. Graham D.Y. Enzyme replacement therapy of exocrine pancreatic insufficiency in men. Relation between in vitro enzyme activities and in vivo potency in commercial pancreatic extracts // N. Engl. J. Med.- 1977.- Vol. 296.- P. 1316-1317.
20. Meyer J. The ins and outs of oral pancreatic enzymes // N. Engl. J. Med.- 1977.- Vol. 296.- P. 1347-1348.
21. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. — Донецк : Лебедь, 2000. — 416 с.
22. Ивашкин В.Т., Охлобыстин А.В., Баярмаа Н. Эффективность микрокапсулированных ферментов, покрытых энтеросолюбильной оболочкой при хроническом панкреатите // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол.- 2001.- №5.- С. 15-19.
23. Охлобыстин А.В. Применение препаратов пищеварительных ферментов в гастроэнтерологии // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол.- 2001.- №2.- С. 34-39.
24. Owyang C., Louie D.S., Tatum D. Feedback regulation of pancreatic enzyme secretion : Suppression of cholecystokinin release by trypsin // J. Clin. Invest. — 1986. — Vol. 77. — P. 2042-2047.
25. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Рекомендации к назначению ферментных препаратов при синдроме нарушенного пищеварения и всасывания // Леч. врач.- 2001.- №5-6.- С. 48-50, 52.
26. Ивашкин В.Т., Минасян Г.А. Лечение хронического панкреатита // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 1996.- №4.- С. 10-17.
27. Яковенко Э.П. Ферментные препараты в клинической практике // Клин. фармакол. и тер.- 1998.- №1.- С. 17-20.
28. Lankisch P.G., DiMagno E.P. Pancreatic disease: State of the art and future aspects of research.- Berlin et al.: Springer, 1999.- 272 p.
29. Коротько Г.Ф. Энзимокоррекция в панкреатологии // Креон: Сателлит. симпоз. «Экзокринная недостаточность поджелудочной железы. Оптимальный путь коррекции».- М., 1998.- С. 7-8.
30. Isaksson G., Ihse I. Pain reduction by an oral pancreatic enzyme preparation in chronic pancreatitis // Dig. Dis. Sci.- 1983.- Vol. 28, No 2.- P. 97-102.
31. Protease-specific suppression of pancreatic exocrine secretion / J. Slaff, D. Jacobson, C.R. Tillman et al. // Gastroenterol.- 1984.- Vol. 87, No 1.- P. 44-52.
32. Self-administration of enzyme substitution in the treatment of exocrine pancreatic insufficiency / O.J. Ramo, P.A. Puolakkainen, L. Seppala, T.M. Schroder // Scand. J. Gastroenterol.- 1989.- Vol. 24.- P. 688-692.
33. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы.- М.: Триада-Х, 2002.- 224 с.
34. Гриневич В.Б., Богданов И.В., Саблин О.А. Клинические и фармакоэкономические аспекты полиферментной заместительной терапии // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол.- 2004.- №2.- С. 16-23.
35. Маев И., Кучерявый Ю. Дозозависимая терапия полиферментными препаратами // Врач.- 2003.- №12.- С. 1-4.
36. Дегтярева И.И. Хронический панкреатит.- Здоров’я України.- 2002.- №4.- С. 22, 27.
37. Старостин Б.Д. Комбинированная терапия хронического панкреатита // Медлайн экспресс.- 2003.- №9.- С. 4-10.
38. Treatment of pain in chronic pancreatitis: AGA technical review // Gastroenterology.- 1998.- Vol. 115.- P. 765-776.
39. Heijerman H.G., Lamers C.B., Bakker W. Omeprazole enhances the efficacy of pancreatin (pancrease) in cystic fibrosis // Ann. Intern. Med.- 1991.- Vol. 114.- P. 200-201.
40. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения / Под ред. В.Т. Ивашкина. — М.: Литтерра, 2003. — 1046 с.
41. Старые и новые аспекты применения ферментных препаратов в гастроэнтерологии / Е.А. Белоусова, А.Р. Златкина, Н.А. Морозова, Н.Н. Тишкина // Фарматека.- 2003.- №7.- С. 39-44.
42. Johnson C.D., Imrie C.W. Pancreatic Disease: Basic Science and Clinical Management.- London; Berlin; Heidelberg : Springer-Verlag, 2004.- 490 p.

История ферментных препаратов