Порівняльна оцінка ефективності лікування дітей і підлітків, хворих на хронічний кандидоз верхніх відділів травного тракту, асоційований з Нelicobacter рylori-позитивним хронічним гастродуоденітом

Серед хронічних захворювань травної системи у дітей і підлітків провідне місце посідають хронічні гастродуоденіти (ХГД) [1]. Загальновідома значна питома вага інфекційних факторів, зокрема Helicobacter pylori (HP), у формуванні захворювання [2, 3]. Сукупність вищевказаних збудників веде не лише до більш важкого та несприятливого перебігу ХГД, але й ускладнює проведення його терапії [4]. Необхідність розробки диференційованих підходів до лікування ХГД у дітей та підлітків з урахуванням наявності хронічного кандидозу верхніх відділів травного шляху (ХК ВВТШ) обумовлює актуальність проблеми.

Метою нашого дослідження було визначення порівняльної ефективності лікування дітей і підлітків з ХК ВВТШ та HP-асоційованим ХГД.

Матеріали і методи дослідження

Під спостереженням знаходилося 89 пацієнтів у віці від 7 до 16 років з ХК ВВТШ та HP-асоційованим ХГД. Основні діагнози верифіковані згідно з МКХ-10 з проведенням клінічного, імунологічного (І-ІІ рівнів), ендоскопічного, гістоморфологічного та мікробіологічного обстежень слизової оболонки ротової порожнини (СОРП), шлунка (СОШ), кишечнику та статистичних методів дослідження. Об’єктивізація клінічних методів захворювання з обчисленням коефіцієнта клінічної ефективності терапії вивчалася триразово: на початку спостереження, через 2 тижні та через місяць [5]. Імунологічний, мікробіологічний, ендоскопічний і гістоморфологічний контроль проводили двічі: до та через місяць спостереження. Репаративний ефект досліджували двічі за допомогою запропонованого нами інтегрального показника ендоскопічних змін (S ІПЕЗ) при проведенні фіброезофагогастродуоденоскопії [6]. Гістоморфологія біоптатів СОШ виконувалася на початку та в кінці спостереження. Залежно від застосовуваних лікувальних комплексів обстежені хворі були розподілені на 3 репрезентативні групи. Групу I становили 20 дітей, які отримували лише базисну та протихелікобактерну терапію (Де-Нол із розрахунку 4 мг/кг, Амоксиклав по 40 мг/кг і фуразолідон у дозі 10 мг/кг у 4 прийоми протягом 7 днів). Хворим групи II (31 пацієнт) додатково призначали антифунгальний препарат Дифлюкан у дозі 3 мг/кг 1 раз на добу впродовж 7 днів. Група III (29 пацієнтів) крім базисної та протихелікобактерної терапії отримувала пробіотик Ентерол-250. Препарат має подвійну імуномодулюючу та антифунгальну дію [10]. Дозування Ентеролу-250 залежало від віку дитини — 1-2 пакетики тричі на добу протягом 7 днів.

Враховуючи первинні дисбіотичні зміни, а також можливість їх поглиблення на тлі ерадикаційної терапії, всім хворим з початку лікування впродовж місяця призначали засоби, які корегували мікроекологічні порушення. При первинному зменшенні рівня лактобактерій (ПРЛ) застосовували Лактобактерин. У разі зниження концентрації біфідумбактерій — продукт функціонального харчування «NAN з біфідумбактеріями» (Nestle, Швейцарія).

Результати та їх обговорення За даними ПРЛ, через 4-5 тижнів, ерадикаційного ефекту HP досягнуто у 75,0, 81,2 та 86,7% хворих згідно з груповим розподілом (табл. 1). Гістоморфологічне підтвердження цього визначено у 72,2, 80,0 і 84,6% випадків. Морфологічно знешкодження грибів роду Candida у біоптатах СОШ виявлено у 45,5%, 86,7% і 84,6% пацієнтів відповідно.

Виявлено, що рівень ерадикації HP у всіх лікувальних групах вірогідно не відрізняється незалежно від застосованої терапії (72,7-75,0%; 80,0-81,2% та 84,6-86,7%; р>0,05). Згідно з міжнародним консенсусом [7] за достатній прийнято вважати рівень ерадикації HP не нижчий за 80%. Тобто в групах II та III досягнуто достатнього рівня ерадикації збудника. У групі I ерадикація HP становила лише 75,5%, що можна пояснити відсутністю проведення антифунгальної терапії у цих хворих. Відомо, що у випадках сумісних HP- та кандидо-асоційованих процесів останні здатні знижувати чутливість інших мікроорганізмів до антибіотиків [8].

При аналізі імунологічної ланки системи колонізаційної резистентності (СКР) виявлено, що у дітей групи I, які на фоні базисної терапії отримували тільки антихелікобактерний комплекс, імунологічні показники вірогідно не відрізнялися від даних до лікування (табл. 2).

Застосування антифунгальної терапії в дітей з ХК ВВТШ та HP-асоційованим ХГД сприяє відновленню імунологічних показників. Найбільш вагомі ефекти простежуються в пацієнтів, що отримували препарат подвійної антифунгальної та імуномоделюючої дії — Ентерол-250.

Поряд зі змінами стану імунологічної ланки з боку мікробіологічної ланки СКР (СОРП, СОШ і кишечнику) після лікування відзначена певна динаміка обсіменіння досліджуваних локусів.

У групі I майже вдвічі зменшилась кількість дітей з надмірною контамінацією СОРП монокультурами умовно-патогенних мікроорганізмів (УПМ) (30,0 проти 56,0% до лікування; р<0,05). При цьому більше ніж у 3 рази знизилася частота висіву золотистого стафілококу (15,0% і 48,0% до лікування; р<0,05), однак вдвічі підвищилося число хворих з обсіменінням СОРП гемолітичним стрептококом і кандидами (5,0% і 10,0% та 2,0% і 4,0% до лікування; р<0,05) та різноманітними асоціаціями мікроорганізмів (25,0% і 8,0% до лікування; р<0,05). Вищевказані зміни супроводжувалися збереженням низького рівня нормального симбіонту СОРП — Str. salivaris (3,0±0,4 КУО/мл проти 5,2±0,3 КУО/мл у здорових; р<0,05; та 3,3±0,2 КУО/мл до лікування; р>0,05). Тобто у дітей групи I не лише зберігались, але й поглиблювалися мікроекологічні порушення СОРП.

Натомість у групах II і III виявлене значне покращення мікроекології СОРП за рахунок зменшення її надмірної контамінації УПМ як у монокультурах (12,8%, 8,8% і 56,0% до лікування та 30,0% в групі I; р<0,05), так і в асоціаціях (6,4%, 6,8% і 8,0% до лікування; р<0,05; та 25,0% у групі I; p<0,001). Переважно з цього біотопу висівався золотистий стафілокок та його поєднання з іншими УПМ. При цьому, як і в попередній групі, зберігалися низькі цифри Str. salivaris (3,5±0,3 КУО/мл проти 5,2±0,3 КУО/мл у здорових; р<0,05; та 3,3±0,2 КУО/мл до лікування; р>0,05).

Вищезазначене свідчить, що застосування поєднаної терапії в дітей з HP-асоційованими ХГД та ХК приводить до покращення мікроекології СОРП за рахунок домінуючої елімінації кандид у даному локусі. У той самий час, повного відновлення мікробіологічної ланки СКР ТШ не відбувається.

Після терапії в групі I спостерігалася менша кількість хворих з надмірною контамінацією СОШ мікроорганізмами в порівнянні з початковими даними (36,4% і 64,0% відповідно; р<0,05). Серед останніх y 18,2% виявлено S. aureus, що в 2,5 разу менше, ніж до лікування (42,9%) (р<0,05). Однак гриби роду Candida продовжували висіватися майже у такої ж кількості пацієнтів (9,1% і 7,1% відповідно). Також звертає на себе увагу і той факт, що в цій групі достовірно частіше діагностувались асоціативні форми порушення мікроекології СОШ (18,2% i 14,2% відповідно до та після лікування; р<0,05). Серед асоціантів на тлі УПМ домінуюча роль належала грибам роду Candida. Тобто у дітей, які на фоні базисного лікування отримували тільки протихелікобактерні засоби, посилювалось обсіменіння біоптатів СОШ кандидами як у монокультурі, так і в асоціаціях з УПМ. Отримані дані свідчать про збереження та поглиблення мікроекологічних порушень у СОШ у хворих групи I й відсутність відновлення функції мікробіологічної ланки СКР цього біотопу.

У пацієнтів двох інших груп після застосування комплексного лікування виявлено вірогідно меншу частоту висіву монокультурних видів УПМ (20,0% та 15,4% відповідно і 64,0% до лікування; р<0,05; й 36,4% в групі I; р<0,05). Серед монокультур виділялися золотисті стафілококи й стрептококи. Кандиди та не властиві цьому біотопу E.coli не виявлені, що свідчить про зменшення ступеня мікроекологічних порушень СОШ і покращення її колонізаційної резистентності. Означене підтверджує доцільність застосування поєднаної терапії (протихелікобактерної й антифунгальної) при хелікобактерних ХГД у дітей з ХК.

Дослідження мікробного спектра кишечнику в групі I не виявили позитивної динаміки порівняно з показниками до лікування. При цьому спостерігалося збільшення кількості пацієнтів з недостатнім вмістом повноцінної кишкової палички (КП) та лактобактерій (15,0% і 10,0% проти 10,0% і 6,0% до лікування; р<0,05). Відмічено також зростання висіву асоціацій мікроорганізмів (30,0% та 20,0% до лікування; р<0,05). Серед асоціативних збудників переважали кандиди в поєднанні із золотистим стафілококом (20,0% і 14,0%) та ентерококом (10,0% і 4,0%; р<0,05). Отже, протихелікобактерна терапія призвела до ерадикації не тільки HP, але й інших чутливих до неї мікроорганізмів зі збільшенням обсіменіння кишечнику кандидами.

У дітей груп II та III спостерігалась односпрямована тенденція змін, однак грибкова флора не висівалась ані в монокультурі, ані в асоціаціях з іншими збудниками. Звертає на себе увагу, що в групі III вірогідно менша кількість хворих зі зниженням рівня лактобактерій порівняно з групою II (10,3% і 16,1% відповідно; р<0,05).

Таким чином, отримані дані свідчать про ерадикаційну ефективність протихелікобактерної та антифунгальної терапії в комплексному лікуванні дітей з HP-асоційованим ХГД і ХК. Найбільш чітка позитивна динаміка відзначена у хворих, у комплексне лікування яких в якості антифунгального засобу був використаний Ентерол-250.

При оцінці репаративної ефективності в групі I порівняно з даними до лікування виявлено вірогідно меншу частку деструктивних уражень СОШ і дванадцятипалої кишки (ДПК) (25,0% і 49,3% відповідно; р<0,05) та відсутність поєднаних ерозивних змін у шлунку. У групах II та III після терапії ерозій не діагностовано в жодної дитини. Інтегративний показник ендоскопічних змін (S ІПЕЗ) після лікування вірогідно менший в усіх досліджуваних групах порівняно з результатами до лікування (24,6±1,2; 16,2±0,9; 14,9±0,7 і 32,0±0,7 відповідно; р<0,05). Однак у дітей групи I SІПЕЗ був вищим, ніж у групах II та III (р<0,05), що вказує на більшу (в 1,5-1,65 разу) репаративну ефективність поєднаної елімінаційної терапії у хворих з HP-асоційованим ХГД на фоні ХК.

Морфологічне дослідження біоптату СОШ підтвердило зменшення активності патологічного процесу в СОШ у дітей усіх груп під впливом лікування. Прояви хронічного запалення в СОШ зберігались. Отримані дані узгоджуються з літературними [8], згідно з якими ерадикаційна терапія сприяє лише усуненню ознак гострого запального процесу.

Таким чином, отримані дані підтверджують більш значний позитивний вплив поєднаної антифунгальної та протихелікобактерної терапії на динаміку морфологічних змін СОШ. Особливо це стосується хворих, що отримували Ентерол-250.

Оцінка клінічної ефективності (табл. 3) через 2 тижні після початку терапії виявила практично однакові показники інтегрального показника патології (ІПП-2) в усіх групах. Однак через 30 днів спостереження виявлено значний регрес клінічних симптомів у групах II та III порівняно з групою I.

Коефіцієнт ефективності терапії становив у групах II та III 1,06 і 1,15 балів відповідно, тобто лікування в цих хворих було на 6 і 15% ефективніше, ніж у групі I.

Таким чином, порівняльна оцінка ефективності лікування хворих дітей та підлітків з HP-асоційованим ХГД та ХК ВВТШ дає змогу відзначити, що при сумісному застосуванні протихелікобактерної та антифунгальної терапії спостерігається ерадикація HP з одночасною елімінацією грибів роду Candida зі СОРП, СОШ та кишечнику. Означена дія відбувається на тлі позитивних клінічних, імунологічних, репаративних та мікробіологічних змін. Найбільш чітко виражена динаміка процесу спостерігається при залученні до лікування цих хворих у якості антифунгального засобу препарату Ентерол-250. Відсутність повної нормалізації функціонування обох ланок СКР ТШ при ХК у дітей та підлітків з HP- асоційованим ХГД потребує їх подальшої реабілітації, лікування хронічних вогнищ інфекції та супутньої патології, санації внутрішньосімейного осередку інфікування з метою зменшення вірогідності раннього рецидивування захворювання.

Висновки

1. Застосування протихелікобактерної терапії в дітей та підлітків з HP-позитивним ХГД та ХК ВВТШ на тлі порівняно низького ерадикаційного ефекту веде до поглиблення мікроекологічних порушень у різних біотопах ТШ та не усуває первинних змін в імунологічній ланці СКР.
2. У комплексне лікування дітей та підлітків, хворих на HP-асоційований ХГД та ХК ВВТШ окрім протихелікобактерних препаратів необхідно залучати антифунгальні засоби.
3. Найбільш позитивний клінічний, імунологічний, репаративний та мікробіологічний ефекти спостерігаються при сумісному застосуванні протихелікобактерної ерадикаційної терапії та Ентеролу-250.
4. Порівняно більш значна ефективність поєднаної терапії у цих хворих пов’язана з елімінаційною та імуномоделюючою дією Ентеролу-250.
5. Для повної нормалізації обох ланок СКР ТШ при ХК та HP-асоційованому ХГД необхідно проводити подальші реабілітаційні заходи.

Література

1. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. М.: Триада-Х.-1999.-255с.
2. Реброва Р.Н. Грибы рода Candida при заболеваниях негрибковой этиологии. М.: Медицина.-1989.-128с.
3. Баранцевич Е.П. Системные микозы:терапия новым антифунгальным препаратом дифлюканом // Клиническая медицина.-1996.-№4.-с.52-54.
4. Макеев С.С. //Педиатрия.-1986.-№4.с.27-28.
5. Бекетова Г.В., Савичук Н.О. Спосіб ендоскопічного прогнозування виникнення хронічного гастродуоденіту та інфікування хелікобактером, грибами роду кандида і вірусом простого герпесу / Рац. пропозиція №3104 від 8.07.2002р.
6. Current Concepts in the Management of Helicobacter pylori infection.- The Maastricht Consensus report 2.-2000.
7. Хмельницкий О.К. О кандидозе слизистых оболочек //Архив патологии.-2000.-№6.-с.3.10.
8. Денисов М.Ю. Практическая гастроэнтерология для педиатра. Справочное руководство. М.: Издательство Мокеева.-2000.-296с.
9. Гаращенко Т.И. Обоснование применения бактериальных иммуномодуляторов для профилактики и лечения заболеваний верхних дыхательных путей//Український медичний часопис.-1999.-№1.с.27-30.
10. J. Marchand and Y. Vandenplas Micro-organisms administered in the benefit of the host: myths and facts // European Journal of Gastroenterology & Hepatology.- 2000.- № 12.- р.1077-1088.