Хронические гепатиты и обмен липидов

В конце мая 2004 года в Харькове состоялась Всеукраинская научно-практическая конференция — терапевтические чтения памяти академика Л.Т. Малой, выдающиеся заслуги которой в научно-исследовательской сфере, лечебной и педагогической деятельности высоко оценены не только украинской, но и мировой медицинской общественностью. Любовь Трофимовна создала одну из крупнейших в Украине школу терапевтов. Институт терапии АМН Украины, который длительное время возглавляла Л.Т. Малая, стал мощным научным, клиническим и исследовательским центром. Научные исследования, проводимые под руководством Л.Т. Малой, опередили время и предвосхитили на много лет перспективные изыскания в области внутренней медицины, в частности этиологии и патогенеза, сердечно-сосудистой патологии.

Директор Института терапии АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Олег Яковлевич Бабак, достойно продолжая традиции своего учителя, которую всегда отличали высокий профессионализм и интенсивный научный поиск, активно поддерживает изучение заболеваний внутренних органов. На терапевтических чтениях памяти академика Л. Т. Малой его доклад, посвященный роли липидного обмена в патогенезе хронических гепатитов, вызвал особенный интерес ведущих терапевтов Украины. Генеральный информационный спонсор конференции — «Медична газета «Здоров’я України» — предлагает вниманию читателей краткое изложение доклада.

Рассматривая эпидемиологию заболеваний печени, следует отметить, что распространенность хронических гепатитов (ХГ) остается достаточно высокой. Цифры, характеризующие эпидемиологию хронических гепатитов в Украине в 2002 году, не утешительны: распространенность их составляет более 170 тыс. случаев, заболеваемость — 13 826 случаев на 100 тыс. населения.

Этиология и патогенез

Основными этиологическими факторами хронических гепатитов являются следующие.

1. Инфекционные:
   • вирусные;
   • паразитарные.
2. Токсические:
   • алкогольные;
   • медикаментозные;
   • воздействие ядов и химикатов.
3. Аутоиммунные.
4. Холестатические.
5. Радиационные.
6. Реактивные.
7. Возникающие в результате нарушения обмена веществ.

В последнее время специалисты все больше внимания уделяют метаболическим факторам, в частности нарушению обмена веществ при ожирении. Не вызывает сомнения и тот факт, что злоупотребление алкоголем также негативно влияет на метаболические процессы. По данным итальянских ученых, сочетание злоупотребления алкоголем и ожирения приводит к поражению печени у подавляющего большинства пациентов. По данным исследования S. Bellentano и C. Tiribelli (2000), у 6917 обследованных была выявлена жировая инфильтрация печени:

• среди лиц контрольной группы (практически здоровых и умеренно пьющих) — в 16%;
• среди злоупотребляющих алкоголем — в 46%;
• среди страдающих ожирением — в 76%;
• среди злоупотребляющих алкоголем и с ожирением — в 94% случаев.

Неалкогольная жировая инфильтрация печени встречается у большей части тучных людей (как взрослых, так и детей, что особенно настораживает). Почти 20% случаев ожирения сопровождается стеатогепатитом. Распространенность неалкогольной жировой инфильтрации печени в различных странах Европы составляет 10-24% в общей популяции населения и 57-74% среди тучных людей; 2,6% — у детей, в то время как у детей с избыточной массой тела — 22,5-52,8%. В США за последние 10-15 лет значительно увеличилось количество людей с избыточным весом во всех возрастных группах, у 2/3 из них диагностируют стеатоз печени, который является причиной бессимптомного повышения уровня сывороточных трансаминаз, что встречается у 42-90% «здоровых» доноров, практически у каждого пятого из них выявляют признаки стеатогепатита.

В США и других развитых странах за последние полтора десятка лет возросла распространенность неалкогольной жировой болезни печени во всех возрастных группах параллельно с увеличением числа лиц с избыточным весом и заболеваемости сахарным диабетом. Катастрофически быстро растет частота метаболического синдрома, который включает в себя дислипидемию, инсулинорезистентность, ожирение, артериальную гипертензию. Все это заставляет задуматься об общности метаболических нарушений, играющих решающую роль в развитии этих заболеваний.

К этиологическим факторам жировой инфильтрации печени относятся следующие.

1. К крупнокапельной жировой инфильтрации:
   • нарушения питания (при хронических заболеваниях поджелудочной железы и кишечника, длительное парентеральное питание);
   • нарушение обмена веществ (при сахарном диабете 2 типа, ожирении, болезни Вильсона, гиперлипидемии);
   • прием некоторых веществ и медикаментов (алкоголя, кортикостероидов, эстрогенов, амиодарона);
   • причины общего характера (длительная лихорадка, вирусные инфекции, системные заболевания, быстрое похудение).
2. К мелкокапельной жировой инфильтрации:
   • беременность;
   • интоксикации лекарственными препаратами (тетрациклином, салицилатами, вальпроатом натрия);
   • наследственные дефекты ферментов цикла мочевины и окисления жирных кислот в митохондриях;
   • болезнь накопления эфиров холестерина;
   • алкогольное поражение печени.

Все эти патологические состояния приводят к жировой инфильтрации печени, а впоследствии — к хроническому стеатогепатиту. Процесс поражения печени при нарушении обмена липидов характеризуется стадийностью: первоначально накопление жира в гепатоцитах не вызывает нарушений их функций. Дальнейшие морфофункциональные изменения приводят к хроническому гепатиту (стеатогепатиту), фиброзу и циррозу печени. Гепатит любой этиологии (вирусной, токсической) всегда сопровождается нарушением структуры и функций печени, поскольку гепатоциты являются мишенью для любых гепатотропных агентов. Для вирусных гепатитов характерны воспалительно-некротические изменения, а для токсических — жировая дистрофия печеночной ткани. Кроме того, есть и обратная связь: причины, приводящие к развитию стеатоза, нередко могут вызывать воспаление и некроз печеночной ткани, чаще всего эти явления сочетаются с мелкокапельным ожирением.

Роль печени в обмене липидов и развитии сердечно-сосудистой патологии Хорошо известно, что печень играет ключевую роль в обмене липидов, так как синтез холестерина, жирных кислот, гормоноподобных веществ липидной природы, сложных липидов и липопротеидов происходит в печени. В синтезе холестерина, например, участвует 40% массы печени, а 90% холестерина синтезируется именно гепатоцитами. Таким образом, в основе развития дислипидемии, которая оказывает негативное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы, лежит нарушение функционального состояния печени. Жировая дистрофия приводит к повреждению митохондрий и лизосом гепатоцитов, нарушению преобразования свободных жирных кислот, впоследствии к холестазу и увеличению синтеза липидов.

Дислипидемия является доказанным риском развития атеросклероза и ишемической болезни сердца. По данным многоцентровых исследований 5-летний риск развития ИБС при повышении уровня общего холестерина до 300 мг/дл возрастает в 3-5 раз. Высокий уровень холестерина в 20-летнем возрасте предопределяет последующее развитие коронарной болезни сердца. Гипертриглицеридемия является независимым и существенным фактором риска ИБС (активирует свертывающую систему крови), а дислипидемия является главным фактором риска развития атеросклероза и его осложнений.

Дислипидемии: стандартные подходы к терапии

По данным последних многоцентровых исследований перспективными методами борьбы с дислипидемией является использование статинов. Применение этих препаратов способствует доказанному уменьшению общей смертности, коронарной смертности. Снижение уровня липидов (правастатином и симвастатином) приводило к уменьшению общей и коронарной смертности и сердечно-сосудистых осложнений. Терапия симвастатином приводила к снижению коронарной смертности у больных с ИБС на 42%. Но проблемным фактором в терапии дислипидемий остается поражение печени, которое способствует усугублению нарушения обмена веществ и проявляется в виде жировой инфильтрации печени или хронического гепатита. Нарушения липидного обмена довольно часто сочетаются с заболеваниями печени, а дислипидемии, в свою очередь, непосредственно могут вызывать неалкогольный стеатогепатит.

Стандарты эффективного лечения жирового поражения печени при атеросклерозе до настоящего времени не разработаны. Использование клофибрата, лецитина, витаминов Е и С, β-каротина, селена, комплекса витаминов группы В не имело доказанного влияния на течение болезни. Кроме того, для большинства препаратов, которые применяются для лечения сердечно-сосудистой патологии, в том числе и для статинов, печень является мишенью их побочных эффектов: цитотоксическое действие, повышение уровня аминотрансфераз, увеличение содержания фибриногена в крови, увеличение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов.

Гепатотропная терапия в лечении дислипидемий

В связи с этим и возникает вопрос о целесообразности комплексного лечения сердечно-сосудистой патологии, нарушений обмена веществ и поражений печени. Несомненным является необходимость коррекции измененных функций печени, возникающих при ее поражении, это позволит достичь успеха и в борьбе с дислипидемией. Рассмотрим требования, которые должны предъявляться к препаратам, применяемым с этой целью. Прежде всего следует обратить внимание на гепатопротекторные свойства лекарственных средств. Защита мембран гепатоцитов от повреждения и способность восстанавливать их обусловливает успех в лечении хронических гепатитов. Кроме того, препараты эти должны сдерживать процесс развития стеатоза печени, устранять его и препятствовать прогрессированию патологического процесса. Еще одним необходимым условием является отсутствие антагонистических взаимодействий со средствами базисной терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Наша клиника исследовала несколько препаратов, имеющих гепатопротекторное значение. При этом мы отдавали предпочтение растительным гепатопротекторам, поскольку они имеют наилучший профиль безопасности и переносимости, нетоксичны, обладают выраженным гепатопротекторным действием, способствуют репарации и регенерации гепатоцитов, положительно влияют на желчевыводящую функцию печени, удобны для применения в амбулаторных условиях.

Урсодезоксихолевая кислота оказывает непосредственное цитопротективное действие на гепатоциты, также улучшает энтерогенную циркуляцию желчных кислот, оказывает холеретическое действие. Этот препарат применялся нами у больных с атеросклерозом с явлениями холестаза, и эффективность его была достаточно высока.

В состав других комплексных препаратов входит аргинин и бетаин. Аргинин, который является биологическим предшественником оксида азота, препятствует окислению липопротеидов. Вторая составляющая препарата — метаболит бетаин — приводит к снижению жировой инфильтрации печени. Этот препарат успешно применялся нами при неалкогольном стеатогепатите.

Эссенциале является бесспорным лидером среди гепатопротекторов. Данный препарат применяется в клинике с 1956 года, он наиболее хорошо изучен. Эффективность Эссенциале подтверждена в 186 клинических испытаниях, включавших в общей сложности 11 206 больных, по результатам которых были сделаны следующие выводы относительно влияния Эссенциале на структуру и функцию печени. Данный препарат способствует замедлению септального фиброза и развития жировой дистрофии, регрессии предсуществующего фиброза, уменьшению активности цитохрома Р450 2Е1, подавлению цитокин-опосредованной пролиферации звездчатых клеток, что ослабляет усиленную продукцию коллагена в печени (в эксперименте), уменьшению окисления алкоголь-индуцированных липопротеинов низкой плотности, оказывает положительное влияние на алкоголь-индуцированный апоптоз гепатоцитов. Гиполипидемическое и антиатерогенное действие препарата обусловлено наличием фосфолипидов в его составе. Они оказывают следующее действие:

• усиливают эмульгацию жировых частиц в просвете кишечника;
• стимулируют обратный транспорт холестерина;
• встраиваясь в оболочку циркулирующих липопротеидов, значительно модифицируют их транспортную роль;
• снижают агрегационную активность тромбоцитов;
• увеличивают текучесть фосфолипидного слоя эритроцитарных мембран;
• улучшают функционирование инсулиновых рецепторов.

Таким образом, Эссенциале — основной препарат, использование которого может быть целесообразно для коррекции функциональных и структурных нарушений печени при дислипидемиях.

Предлагается следующая схема назначения препарата Эссенциале Н: внутривенно в дозе 500-1000 мг в сутки в течение первых 10-14 дней, затем переход на пероральный прием в дозе 1800 мг/сут (6 капсул в день); при тяжелом повреждении печени в первые недели лечения внутривенное введение препарата комбинируется с приемом его внутрь. Для достижения оптимального клинического эффекта требуется продолжительная терапия (3-6 месяцев).

Выводы

Несомненным является тот факт, что печень играет важную роль в развитии и дальнейшем прогрессировании дислипопротеидемии, поэтому в комплексную терапию сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома необходимо включать гепатопротекторы, действие которых может рассматриваться как патогенетическое. Преимущество следует отдавать препаратам с доказанной эффективностью и безопасностью. Оптимальным подходом является сочетанное использование базисных препаратов и гепатопротекторов (эссенциальных фосфолипидов), улучшающих функцию печени и стабилизирующих процессы ее жировой инфильтрации.