Сахарный диабет: ретинопатия и нефропатия

20 апреля в конференц-зале Института кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины прошло заседание Киевского научного терапевтического общества, посвященное мультидисциплинарной проблеме микроангиопатий, их патогенезу, клинике, профилактике и лечению.

Член-корреспондент АМН Украины, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой глазных болезней Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, профессор Геннадий Дмитриевич Жабоедов в своем выступлении осветил особенности офтальмологического обследования больных сахарным диабетом. Он подчеркнул, что проблема микроангиопатий в офтальмологии, как причина слепоты, является ведущей в мире, а в Украине стоит на втором месте по распространенности после травм глаза.

— Изменения сосудов глазного дна у больных, страдающих сахарным диабетом, развиваются, как правило, через 15-20 лет от начала заболевания. Наиболее простой метод выявления микроангиопатий — осмотр глазного дна, который дает возможность без инвазивного вмешательства оценить состояние сосудистой системы. Кроме того, это исследование позволяет определить состояние диска зрительного нерва — образования периферической нервной системы, отображающего процессы, происходящие в нервной системе. Существует четкая корреляция между стадией диабета и выраженностью сосудистых изменений. При микроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы, так называемой краевой пятнистой сети роговицы, в начальной стадии выявляются нарушения микроциркуляции, микроаневризмы, расширение венул, сужение артериол, уменьшение артериоло-венулярного коэффициента, извитость капилляров. При второй степени тяжести определяются более существенные изменения: геморрагии по ходу микрососудов, частичная облитерация капилляров с образованием ишемических зон, замедление кровотока. Третья стадия диабетической офтальмопатии сопровождается усугублением всех симптомов. Современная наука свидетельствует о том, что в патогенезе диабетического повреждения сосудов глазного яблока лежат общие механизмы микроангиопатии, проявляющиеся изменением просвета, увеличением порозности стенки, дилатацией крупных и окклюзией мелких сосудистых ветвей. Позже возникают изменения в системе нейрорегуляции, гемостаза, кровотока и клеточной функции, способствуя утолщению базальной мембраны сосудов системы микроциркуляции. Компенсаторно расширенные и извитые капилляры, пересекая или обходя поля окклюзии, соединяют артериолы с венулами, образуя шунты, а в зонах ишемии возникают пролиферация эндотелия и рост новообразованных сосудов. Существует множество классификаций диабетической ретинопатии. Наиболее практична и удобна классификация Коннера, согласно которой выделяют непролиферативную ретинопатию (изменения сетчатки, ограничивающиеся умеренными изменениями со стороны сосудов в виде аневризм, геморрагий и т. п.); препролиферативную (кроме сосудистых изменений, имеются зона отека и плотные экссудаты) и пролиферативную (глиоз — разрастание нейроглии, фиброз, появление новообразованных сосудов, как реакция на ишемию сетчатки). Кровоизлияния в стекловидное тело и отслойка сетчатки — поздние осложнения, ведущие к слепоте, при несвоевременном лечении ретинопатии.

С докладом на тему «Микроангиопатии, поражение почек при сахарном диабете — взгляд нефролога» выступила доктор медицинских наук, заведующая отделом эфферентной терапии Института нефрологии АМН Украины Ирина Алексеевна Дудар.

— Учитывая высокую интенсивность кровоснабжения почки, ее можно назвать сосудистым органом. В каждой почке содержится около 1,3 млн. нефронов, в каждом клубочке нефрона — 50 капиллярных петель. Клеточный состав клубочка представлен эндотелиоцитами, выстилающими капилляры клубочков изнутри, эпителиальными клетками (подоциты) и мезангиоцитами (гладкомышечные элементы почек). Роль последних особенно важна при различных видах почечной патологии как иммунной, так и неиммунной природы. При микроангиопатиях нарушаются функции всех клеток клубочка, в 80% случаев механизмы поражения почек имеют иммунокомплексную природу. То, что именно в почках происходит массивное отложение иммунных комплексов, объясняется высоким уровнем их кровоснабжения — 25% объема сердечного выброса проходит через почки. Первичные иммунные повреждения являются активаторами вторичных иммунных механизмов. Активируются моноциты, макрофаги, тромбоциты, лимфоциты, а также гуморальные механизмы — система медиаторов воспаления, система комплемента, разрушающая иммунные комплексы, оседающие в эндотелии, гломерулярной базальной мембране и мезангиальном веществе почек, представляющим собой дренажную систему, клетки которого проявляют фагоцитарную активность. На скорость отложения иммунных комплексов влияют их свойства: размер, авидность антител по отношению к антигенам, способность активировать систему комплемента. Также имеет значение степень активности системы мононуклеарных фагоцитов. К развитию патологического процесса предрасполагают локальные факторы: повышение внутрипочечного давления при нарушении почечной гемодинамики, снижение активности мезангиоцитов, уменьшение отрицательного заряда гломерулярной базальной мембраны. При наиболее часто встречающейся патологии почек — мезангиопролиферативном гломерулонефрите — происходит неравномерное, глыбчатое отложение иммунных комплексов в клубочках, сопровождающееся расширением мезангия, уменьшением количества капиллярных петель, пролиферацией эндотелиоцитов, склерозом интерстиция.

Морфологические изменения со стороны почек у больных сахарным диабетом проявляются диффузным гломерулосклерозом, значительным увеличением мезангиального матрикса, утолщением гломерулярной базальной мембраны. Однако эти изменения можно рассматривать как промежуточную стадию диабетической нефропатии. Патогномоничным признаком при сахарном диабете служит узелковый гломерулосклероз. Мезангиальный матрикс сдавливает капилляры, что приводит, в конечном итоге, к их полному запустению и прекращению функционирования клубочков. Исходом поражения почек при сахарном диабете является развитие почечной недостаточности.

Все микроангиопатии реализуются путем возникновения и прогрессирования эндотелиальной дисфункции. При этом нарушается биодоступность оксида азота за счет уменьшения его образования и увеличения разрушения, снижения плотности мускариноподобных рецепторов, активация которых приводит к синтезу NO, повышению активности ангиотензинпревращающего фермента на поверхности эндотелиальных клеток, катализирующего превращение ангиотензина I в ангиотензин II, а также к выработке эндотелина I и других вазоконстрикторных субстанций. Увеличения образования ангиотензина II приводит к спазму эфферентных артериол и повышению соотношения диаметра приносящей и выносящей артериол до 3-4:1 (в норме этот показатель составляет 2:1) и, в результате, развивается внутриклубочковая гипертензия. К эффектам ангиотензина II также относится стимуляция констрикции мезангиальных клеток, вследствие чего снижается скорость клубочковой фильтрации, повышается проницаемость гломерулярной базальной мембраны, а это, в свою очередь, способствует возникновению сначала микроальбуминурии у больных СД, а затем выраженной протеинурии. Белок откладывается в мезангии и интерстициальной ткани почек, активируются факторы роста, пролиферации и гипертрофии мезангия, возникает гиперпродукция основного вещества базальной мембраны, что ведет к склерозу и фиброзу почечной ткани. При СД нарушается проницаемость гломерулярной базальной мембраны. Происходит неферментативное гликозилирование белков почечной ткани, повреждения, опосредованные прямой глюкозотоксичностью.

При сахарном диабете выделяют пять стадий поражения почек. Первая стадия, доклиническая, которая характеризуется гипертрофией клубочков и канальцев. При ультразвуковом исследовании увеличение размеров почек при СД позволяет заподозрить их вовлеченность в патологический процесс. При второй стадии — начальные структурные изменения проявляются утолщением гломерулярной базальной мембраны, расширением мезангиального матрикса, эти изменения наступают, как правило, через пять лет после дебюта СД. Стадия начальной диабетической нефропатии — увеличение мезангиального матрикса более чем на 20% от объема клубочка, появление микроальбуминурии. Стадия клинически выраженной диабетической нефропатии сопровождается протеинурией, прогрессированием морфологических изменений, в том числе формирующимися гиалинозом артериол, тубулоинтерстициальным фиброзом, возникает обычно через 10-15 лет от дебюта СД. Терминальная стадия — развитие хронической почечной недостаточности, лечение которой при III-IV степени требует почечной заместительной терапии. До последнего времени СД считали противопоказанием для проведения гемодиализа и перитонеального диализа. На сегодняшний день в США среди пациентов, находящихся на гемодиализе, преобладают больные, страдающие сахарным диабетом 2 типа, в нашей стране только 10% больных, которые лечатся методами почечной заместительной терапии, — это больные СД. Перед нефрологами стоит задача — проведение тщательной ренопротекторной терапии, начиная с момента первых проявлений диабетической нефропатии, с момента появления микроальбуминурии.

Прогрессирующее течение диабетической нефропатии через 10 лет от начала заболевания наблюдается у 80% больных СД 1 типа и у 10% больных СД 2 типа. Прогрессированию нефропатии способствуют дебют СД в пубертатном возрасте, отягощенная наследственность по СД, артериальная гипертензия. Основные диагностические критерии диабетической нефропатии — альбуминурия, протеинурия, изменение скорости клубочковой фильтрации; на стадии гиперфункции — ее увеличение, в дальнейшем — прогрессирующее снижение на протяжении 7-12 лет.

Некоторые аспекты профилактики и лечения микроангиопатий изложил в своем выступлении доктор медицинских наук, заместитель директора Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии Борис Никитич Маньковский.

— С внедрением в клиническую практику инсулина, уже на протяжении 80 лет, больные перестали умирать от острых коматозных состояний: сахарный диабет представляет собой проблему, связанную с сосудистыми осложнениями — микро- и макроангиопатиями. Специфическими проявлениями СД являются именно микроангиопатии, так как макроангиопатии — по сути ни что иное, как атеросклеротическое поражение сосудов. Микрососудистые осложнения (ретинопатия и нефропатия) более характерны для больных СД 1 типа, но достаточно часто встречаются и у больных СД 2 типа.

Лечебно-профилактические мероприятия для предупреждения развития и прогрессирования микрососудистых осложнений при СД можно разделить на три группы с позиций доказательной медицины. Первый подход — достижение стойкой нормогликемии, второй — коррекция артериальной гипертензии и третий — назначение препаратов с органопротекторным действием.

Главный определяющий фактор развития микроангиопатий при СД — гипергликемия. Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации выделяют следующие клинико-лабораторные критерии компенсации СД: уровень гликемии натощак не должен превышать 7,2 ммоль/л, постпрандиальной гипергликемии — не более 10 ммоль/л, содержание гликозилированного гемоглобина (интегральный показатель, отображающий среднее значение уровня сахара в крови на протяжении трех месяцев) — менее 7%. Показатели липидного обмена также необходимо контролировать для предотвращения развития макроангиопатий. Артериальное давление у больных СД не должно превышать 130/80 мм рт. ст.

Итак, гипергликемия — это не только основной симптом СД, но и патогенетический фактор развития специфических осложнений — ретинопатии и нефропатии. Феномен глюкозотоксичности определяет прогрессирование заболевания. Существует несколько механизмов повреждающего действия гипергликемии на сосуды: гликозилирование белков, метаболизм глюкозы с образованием сорбитола и фруктозы, оксидативный стресс, как результат аутоксигенирования глюкозы, активация протеинкиназы С и другие. Однако звенья патогенеза до конца не изучены, доказанным фактом сегодня считается то, что адекватный метаболический контроль ведет не только к уменьшению симптомов диабета, но и к снижению прогрессирования болезни и риска развития микроангиопатий. Одно из исследований, в котором это было показано для больных СД 1 типа, — DCCT — было проведено в США 10 лет назад, данные которого анализируются по сей день. Как показали результаты исследования, больные, получавшие интенсивную инсулинотерапию, имели более полную компенсацию диабета, чем те, которым назначали традиционную инсулинотерапию; риск развития микроангиопатий, а также прогрессирование уже имеющихся нефропатии и ретинопатии — на 60% меньше. Эти данные подтверждены в исследовании Stockholm Study Diabetes Intervention. Роль коррекции гипергликемии, как профилактики осложнений у больных СД 2 типа, показана в исследовании Kumamoto Study и UKPDS (1998, 2000). Исследование UKPDS, проведенное в Великобритании, является крупнейшим по изучению СД, его результаты свидетельствовали, что достижение уровня гликозилированного гемоглобина 7% позволяет достоверно снизить риск развития микрососудистых осложнений в сравнении с больными, имевшими уровень этого показателя 7,9%. Таким образом, для больных СД 1 и 2 типов достижение нормогликемии — установленный, доказанный фактор, позволяющий предупреждать осложнения СД.

Что касается лечения артериальной гипертензии у больных СД, то оно должно быть более агрессивным, направленным на достижение более низкого целевого значения АД, чем в общей популяции. Больным назначают препараты с учетом имеющихся метаболических нарушений, которые обладают нефропротекторным действием. В исследованиях показано, что снижение систолического давления на 10, диастолического — на 5 мм рт. ст. оказывается благотворным не только в плане снижения риска возникновения инфарктов и инсультов, но и приводит к снижению частоты развития микрососудистых осложнений на 35%. Больным СД в качестве препаратов первого ряда для коррекции АД назначают ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты кальция. Примерно треть больных нуждаются в назначении комбинации антигипертензивных препаратов. Диабетическая нефропатия представляет собой стадийно развивающийся процесс вплоть до формирования ХПН. Наиболее эффективно применение ингибиторов АПФ на ранних стадиях до возникновения протеинурии. Доказано, что при их назначении происходит не только замедление прогрессирования заболевания, но и уменьшение микроальбуминурии, предотвращение развития протеинурии, снижение риска перехода в стадию ХПН.

Препараты органопротекторного действия — это ингибиторы АПФ, эффект которых реализуется независимо от их влияния на уровень АД, то есть препараты оказывают позитивное протекторное действие на почки, в том числе у лиц с нормальным АД. Ингибиторы АПФ обладают также корригирующим влиянием на метаболические показатели. Их назначение показано больным СД при повышении АД более 140/90 мм рт. ст., а при поражениях почек оправдано их назначение при АД выше 125/75 мм. рт. ст. Результаты исследования Steno-2 (2003), в котором принимали участие больные СД 2 типа, имевшие микроальбуминурию, показали, что с помощью агрессивной терапии нормализуется уровень гликемии, корректируется дислипидемия; при антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II снижается сердечно-сосудистая заболеваемость, по сравнению с традиционной терапией, на 53%, развитие ретинопатии — на 58%, нефропатии — на 60% и нейропатии — на 63%. Согласно рекомендациям Американской ассоциации диабетологов (2003) у больных СД с сопутствующей артериальной гипертензией, микро- или макроальбуминурией предпочтение следует отдавать ингибиторам АПФ или блокаторам рецепторов ангиотензина II.