Антиоксидантна корекція ендотеліальної дисфункції у хворих на ішемічну хворобу серця

В Україні на сучасному етапі спостерігається прогресування частоти серцево-судинних захворювань та підвищення показників смертності, а економічна можливість медичної допомоги досить обмежена. У зв’язку з цим, перспективним напрямом дослідження слід вважати удосконалення методів лікування ішемічної хвороби серця (ІХС).

Доведено, що відкритий більше ніж 10 років тому ендотеліальний фактор з високою вазомоторною активністю є маркером і предиктором розвитку та важкості перебігу ішемічної хвороби серця [1, 2] через один з найважливіших патогенетичних механізмів зменшення синтезу оксида азоту, який синтезується ендотелієм судин. Внаслідок активації NO цитозольної гуанілатциклази гладеньком’язевих клітин судин та подальшої її дії на циклічний гуанілатмонофосфат досягається вазодилатація [2, 6].

У лікуванні різних форм ІХС ведуче місце займають β-адреноблокатори. Відносно недавно був створений високоселективний β-блокатор — небіволол, який має моделюючу дію у відношенні вивільнення оксиду азоту ендотелієм судин — з послідуючою фізіологічною вазодилатацією. Але в той же час існують відомості про відсутність такого ефекту на фоні терапії атенололом, тому на цей час переважають досить суперечливі дані про вплив β-блокаторів на ендотеліальну функцію. Також немає одноманітної думки про вплив метопрололу на ендотеліальну функцію як при моно-, так і при комбінованій терапії [4].

Довготривалі дослідження комбінованої терапії різних груп антиангінальних препаратів з антиоксидантами різної хімічної будови також неоднозначні, тому дослідження їх ефективності продовжуються.

Мета нашого дослідження — вивчити вплив метопрололу та Тіотриазоліну при моно- та комбінованій терапії на ендотеліальну дисфункцію у хворих на ІХС.

Матеріали і методи

Дослідження проводилося в двох варіантах терапії. У першому варіанті оцінювали ефективність мототерапії метопрололом на ендотеліальну дисфункцію.

Обстежено 35 хворих, діагноз верифікований в умовах кардіологічного відділення МКЛ №1 м. Вінниці, серед них 26 — на ІХС (стенокардія напруги II та III ф.к.) та 9 — з поєднанням ІХС та гіпертонічної хвороби. У досліджуваній групі було 18 чоловіків та 17 жінок, середній вік — 53,2±3,0 роки. Усі хворі були обстежені, включаючи клінічні, інструментальні, лабораторні методи дослідження. Біохімічні дослідження сироватки крові виконувалися в лабораторії НДУ ВНМУ та охоплювали визначення ліпідного спектру, концентрації нітратів та нітритів сироватки крові (по методу Дука на основі реактива Грісса, у модифікації Мусіна, Пентюка, Азарова) і проводилися кожні 10 днів протягом місяця. Якість життя оцінювалася за методикою Аронова і Зайцева. У другому варіанті обстежено 15 хворих на ІХС, яким призначалася комбінована терапія метопрололом у дозах 25-100 мг на добу та Тіотриазоліном (АТ «Галичфарм») 2,5% — 2 мл 2 рази на добу внутрішньом’язево протягом 10 днів, у подальшому прийом препарату per os становив 0,3 г на добу протягом 20 днів. Середній вік хворих цієї групи — 52,5±5,1 року.

У контрольну групу увійшли 20 практично здорових осіб, середній вік 27,3±0,2 року, у яких було проаналізовано рівень нітросполук у крові.

Результати та обговорення

Вміст нітратів (NО3) та нітритів (NO2) у крові в осіб контрольної групи відрізнявся значними індивідуальними коливаннями, але в середньому (табл. 1) переважали рівні нітратів над нітритами. Для виключення додаткових випадкових впливів та стандартизації результатів, обстеження в кожної особи повторювали 2-3 рази. У хворих ІХС до початку лікування (в дослідження включені хворі, які не отримували курсового лікування нітропрепаратами, але епізодично використовували нітрогліцерин для купування нападів стенокардії) відмічено значне підвищення рівнів нітратів крові (вище контрольної групи в 5,4 разу) та нітритів (вище контролю в 12,5 разу).

Таке значне підвищення вмісту нітратів-нітритів у хворих ІХС можна вважати компенсаторним, аналогічний результат наводять [5, 6] з підвищеним визволенням нітросполук при атеросклерозі, але із зниженою активністю NO.

Курсова фармакотерапія метопрололом призводила до поступового неухильного зменшення вмісту нітросполук протягом 30 днів (табл. 1): їх зменшення (до 28,34% для нітратів та 24,61% для нітритів від початкового рівня) спостерігалося вже за перші 10 днів лікування. Подальше зменшення вмісту нітросполук наближалося до рівня контрольної групи.

Такий вплив β-блокатора на динаміку нітросполук крові можна вважати додатковим, метаболічним ефектом, який може вносити деякий вклад в периферичні судинозвужуючі фармакодинамічні ефекти, обумовлені притаманними β-блокаторам рецептор-опосередкованим реакціям (особливо для неселективних β-блокаторів). Вважаючи такий результат як переважно несприятливий, що зменшує рівень компенсаторного напруження метаболізма в судинній стінці у хворих на ІХС, виникає потреба нівелювати цей вплив за рахунок збереження більш оптимального рівня нітросполук у крові хворих.

У зв’язку з вище викладеним, у другому варіанті дослідження (табл. 2) впроваджувалась комбінована терапія метопрололом і Тіотриазоліном за наведеною вище схемою. Клінічна динаміка, яку можливо було спостерігати під час перебування хворих у стаціонарі за 13-14 днів, свідчила про позитивні тенденції: за цей час сумарна характеристика важкості нападів стенокардії зменшилася від 9,3±0,7 балів до 2,2±0,2 (р<0,01), якість життя покращилась на 22,2% проти початкової, фракція викиду лівого шлуночка збільшилася на 12%. Продовження спостереження в амбулаторних умовах підтвердило ще і позитивну біохімічну динаміку (табл. 2).

Очевидно, що такого значного падіння концентрації нітросполук, у порівнянні з монотерапією метопрололом, уже не спостерігається, фактично додаткове призначення Тіотриазоліну збільшує їх рівень майже вдвічі: за перші 10 днів замість зниження нітратів до 28,34% — лише до 41,23%, замість 24,61% нітритів — лише до 40,18%. При закінченні комбінованої терапії (до 30 днів) аналогічна різниця зберігається, рівень нітритів при монотерапії зменшувався до 4,3%, при комбінованій терапії — лише до 10,71%. Такий результат можна вважати обумовленим захисною дією Тіотриазоліну.

Заслуговує уваги той факт, що в дослідженнях С. Н. Поліводи і співавт. [3] ендотеліальної дисфункції у хворих гіпертонічною хворобою при комбінованій терапії β-блокаторами та Тіотриазоліном отримані аналогічні нашим результати іншими непрямими методами (за венозною оклюзійною плетизмографією). Доведено, що Тіотриазолін також сприяв покращенню функції ендотелію.

Отже, наші дані свідчать, що Тіотриазолін здатний модифікувати рівні ендогенних судинних протекторів типу нітросполук у хворих на ІХС. Це спонукає вважати комбіновану терапію метопрололом з Тіотриазоліном більш ефективною для корекції перебігу та прогнозу судинних захворювань.

Висновки

1. Монотерапія метопрололом у хворих на ІХС сприяла покращенню клінічного перебігу хвороби, але викликала прихований метаболічний дисбаланс ендотеліальної функції, що на біохімічному рівні супроводжувалася значним зменшенням рівня вазодилатуючих нітросполук у крові хворих.
2. Комбінована терапія метопрололом та Тіотриазоліном протягом 30 днів спостереження зменшувала біохімічні втрати нітросполук у крові хворих майже вдвічі, що дозволяє рекомендувати саме комбінований варіант терапії як більш оптимальний для ендотеліальної дисфункції.

Література

1. Гомазков О.А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты // Кардиология, 2001, №2, с. 50-56.
2. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балкова Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. X.: Торсинг, 2000.
3. Поливода С.Н., Черенок А.А., Сычев Р.В. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью: эффективность и патофизиологическое обоснование применения тиотриазолина // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики, Запоріжжя, 2002, Вшт.УШ, с. 193-196.
4. Соболева Г.Н. , Рогоза А.Н. Влияние β-селективного блокатора небиволола на эндотелийзависимую дилатацию плечевой артерии и суточный профиль артериального давления у больных гипертонической болезнью//Кардиология, 2001, №11, с. 27-30.
5. Prithard К.А., Groszek L., Smalley D.M. Native low-density lipoprotem increases endothelial cell nitric oxide synthase generation of superoxide anion //Circ.Res.-1995.-voL77.-P.510-518.
6. Radomski M.W., Palmer R.M. Endogenum nitric oxide inhibits platelet adhesion to vascular endothelium // Lancet.-1987.-№ 2.- P. 1057-1058.