0 %

Современная химиотерапия немелкоклеточного рака легкого

27.03.2015

Таксотер (доцетаксел) — один из новых цитостатиков, проявивших высокую активность при лечении ряда злокачественных опухолей в начале 90-х годов прошлого столетия. В монотерапии он оказался более эффективным для увеличения выживаемости и ликвидации симптомов немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), чем наилучшая симптоматическая терапия (BSC). При комбинации доцетаксела с платиносодержащими схемами было получено дальнейшее увеличение выживаемости по сравнению с монотерапией доцетакселом. Доцетаксел был оценен в нескольких рандомизированных исследованиях III фазы (I линия лечения).

В большом рандомизированном исследовании ECOG 1594 [1] с включением 1155 больных с диссеминированной формой НМРЛ проведено сравнение трех различных платиносодержащих схем химиотерапии (доцетаксел/цисплатин, гемцитабин/цисплатин и паклитаксел/карбоплатин), в контрольной группе использовалась схема паклитаксел/цисплатин. В каждую из групп вошли по 288-290 пациентов.

Объективный эффект (ОЭ) составил 17-22%, а медиана выживаемости — 7,4-8,2 месяца. При статистической обработке не было отмечено различий между четырьмя группами пациентов.

В исследовании TAX-326 1218 больных НМРЛ были рандомизированы в 3 группы: доцетаксел/цисплатин, доцетаксел/карбоплатин и винорельбин/ цисплатин [2]. Схема доцетаксел/цисплатин была статистически достоверно эффективнее, чем схема винорельбин/цисплатин (31,6 против 24,5% соответственно, p=0,029), а эффективность схемы доцетаксел/карбоплатин сходна с таковой в контрольной группе (винорельбин/цисплатин) [3]. Обе доцетакселсодержащие лекарственные комбинации лучше переносились больными и чаще приводили к улучшению качества жизни по сравнению с группой винорельбин/цисплатин [3]. По окончании исследования TAX-326 было отмечено, что доцетаксел-платиновые схемы обладают достаточно высокой эффективностью и могут использоваться в I линии терапии пациентов НМРЛ.

На ASCO 2003 были представлены данные III фазы сравнительных клинических исследований комбинации доцетаксел/карбоплатин и монотерапии доцетакселом еженедельно в качестве I линии лечения больных с диссеминированной формой НМРЛ. Первая группа пациентов получала доцетаксел в дозе 75 мг/м2 + карбоплатин AUC-6 один раз в 3 недели, максимум 5 курсов. Вторая группа больных получала доцетаксел 35 мг/м2 один раз в неделю, в течение 6 недель с перерывом 2 недели, максимум 3 курса [4].

Промежуточный анализ эффективности лечения первых 150 пациентов показал преимущество первой схемы терапии над второй: уровень объективного эффекта составил 27 и 11% соответственно, медиана выживаемости и время до прогрессирования также были достоверно выше в первой группе. Эти данные подтверждают материалы Georgoulias с соавт., которые указывают на большую эффективность комбинации доцетаксел/цисплатин по сравнению с терапией доцетакселом в монорежиме [5].

Доцетаксел в платиновых и неплатиновых комбинациях

Так, P. A. Kosmidis на VIII конференции по раку легкого в Вене (2002 г.) сообщил о результатах сравнения доцетаксела и паклитаксела с цисплатином (карбоплатином) и гемцитабином. Автор сделал вывод, что комбинации доцетаксела и паклитаксела с гемцитабином обладают такой же эффективностью, как и комбинации этих препаратов с производными платины [6].

J. L. Pujol с соавт. на Х международной конференции по раку легкого в Ванкувере (август 2003 г.) сообщили о результатах III фазы клинических испытаний двух схем комбинированной химиотерапии доцетаксел/гемцитабин и винорельбин/цисплатин.

Неплатиновая комбинация доцетаксел/гемцитабин обладает некоторым превосходством над схемой винорельбин/цисплатин как по медиане, так и по 1-летней выживаемости. Таким образом, доцетаксел оказался активным компонентом как платиновых схем, так и неплатиновых комбинаций (с гемцитабином).

При сравнительной оценке двухкомпонентных и трехкомпонентных комбинаций с использованием доцетаксела отмечена высокая активность трехкомпонентной схемы доцетаксел/цисплатин/иринотекан (общая эффективность — 57%, медиана выживаемости — 16,3 месяца, 1-летняя выживаемость — 62,4%), однако здесь получен высокий уровень токсических реакций (3-4-я степень нейтропении — у 92%, септическая нейтропения — у 45,2% больных) [7].

Доцетаксел в комбинированной химиотерапии у пожилых больных

Пожилые пациенты с НМРЛ представляют собой особую проблему для онкологов. Для них характерно наличие множества сопутствующих заболеваний и определенных социальных проблем. Было решено и этой группе больных попробовать провести химиотерапию. С этой целью начато изучение эффективности и переносимости трех новых препаратов — доцетаксела, паклитаксела и винорельбина у пожилых пациентов с НМРЛ, а также их сравнение с результатами наилучшей поддерживающей терапии [9-11].

В двух исследованиях Hainsworth и МсКау с соавт. проведено изучение эффективности доцетаксела в еженедельном режиме при лечении пожилых пациентов с НМРЛ как в монотерапии, так и в комбинации с гемцитабином. Уровень ответа был достаточно высоким — 20-27%, 1-летняя выживаемость составила 27% при проведении монотерапии доцетакселом. Следует отметить хорошую переносимость лечения, невысокий уровень миелосупрессии [12,13]. Недавно при проведении ретроспективного анализа было показано, что пожилые пациенты с диссеминированной формой заболевания достаточно хорошо переносят платиносодержащие схемы химиотерапии, что также относится и к комбинации доцетаксела с платиной. В исследовании TAX-326 [2], о котором мы уже упоминали, проведен поданализ эффективности лечения и выживаемости среди пожилых пациентов старше 65 лет.

Медиана выживаемости, 1- и 2-летняя выживаемость у пациентов старше 65 лет была приблизительно одинаковой с аналогичными параметрами больных моложе 65 лет. Таким образом, мы видим, что пожилые пациенты с распространенным НМРЛ только выигрывают от проведения системного лечения, в том числе и доцетакселом, который является одним из наиболее активных препаратов в терапии этого заболевания.

Химиотерапия НМРЛ и качество жизни пациентов

На примере исследования TAX-326 [2, 3] было показано, что у пациентов, пролеченных доцетакселом, качество жизни в целом выше, чем у больных из группы винорельбин/цисплатин: во-первых, отмечено значительно меньшее снижение веса, во-вторых, не выявлено значительной задержки жидкости, в-третьих, показано улучшение общего состояния пациента, что было определено при помощи шкалы Карновского. Отдельно следует отметить схему доцетаксел/цисплатин, которая способствует значительно большему уменьшению болевого синдрома, чем при лечении схемой винорельбин/цисплатин. Последние исследования III фазы достаточно четко продемонстрировали значительный паллиативный эффект и улучшение качества жизни пациентов с НМРЛ при лечении доцетакселом как во II, так и в I линии терапии.

Лечение III стадии НМРЛ. Неоадъювантная химиотерапия

Другой проблемой, стоящей перед онкологами, является проблема лечения пациентов с III стадией НМРЛ, так как до сих пор не определен оптимальный режим терапии. Схемы на основе доцетаксела представляют особый интерес.

В I фазе исследования выполнялось 2 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме доцетаксел/карбоплатин, далее следовало одновременное облучение на фоне еженедельного введения доцетаксела и карбоплатина, потом у 32 пациентов с III стадией НМРЛ был проведен хирургический этап лечения [14]. Уровень ответа на индукционную химиотерапию и химиолучевое лечение составил 13 и 39% соответственно, при этом понижение стадии заболевания констатировано после выполнения операции в 57% случаев. Медиана выживаемости равна 12 месяцев, уровень 1- и 2-летней выживаемости составил 56 и 34% соответственно.

Недавно Spanish Lung Cancer Group опубликовали результаты II фазы исследования, в котором неоадъювантная терапия у 102 пациентов с IIIA (N2) и T4 (N0) стадиями НМРЛ представлена в виде трех курсов химиотерапии по схеме гемцитабин/цисплатин/доцетаксел [15]. Уровень эффективности равен 51%, при этом среди больных, которым был проведен хирургический этап лечения, уровень полных регрессий составил 74%, медиана выживаемости среди 84 оцененных пациентов — 15 месяцев. Эта схема лечения хорошо переносима, уровень 3-4-й степени токсичности низок.

У пациентов с нерезектабельной III стадией заболевания существуют две основные проблемы: во-первых, появление отдаленных метастазов и, во-вторых, развитие местных рецидивов. При комбинации химиотерапии и лучевой терапии в лечении таких больных химиотерапия может играть роль цитотоксического агента, который способствует уничтожению микрометастазов, а также может играть роль радиосенсибилизатора, который усиливает эффективность местных методов терапии. Появилось предположение, что одновременное химиолучевое лечение может быть лучше последовательного подхода в вопросах долгосрочной выживаемости в плане снижения уровня местных рецидивов и отдаленного метастазирования. Можно сделать вывод, что комбинация одновременного химиолучевого лечения с индукционной или консолидирующей (закрепляющей) химиотерапией в полных дозах представляет особый интерес [16-18].

Не так давно было начато проведение II фазы рандомизированного исследования у ранее не леченных пациентов с неоперабельной IIIA (с множественным поражением N2 лимфатических узлов) или IIIB (с плевритом, перикардитом или инвазией сосудисто-нервных пучков) стадией НМРЛ [19]. Индукционная химиотерапия состояла из двух курсов с интервалом в 3 недели по схеме доцетаксел (85 мг/м2 в 1-й день) и цисплатин (40 мг/м2 в 1-2-й дни).

89 пациентов были рандомизированы для проведения локального лечения: группа А (n=43) и группа В (n=46). Наиболее высокий уровень ответа — 53% — был получен в группе А, в группе В — 46%. Основным проявлением токсичности стала лимфоцитопения 3-4-й степени (80% — в группе А и 20% — в группе В), развитие инфекционных осложнений выявлено в 5% случаев (группа А). Основываясь на результатах перечисленных исследований, можно сказать, что у пациентов с нерезектабельньми стадиями IIIA-B НМРЛ проведение химиолучевого лечения с еженедельным введением доцетаксела после индукционной терапии является допустимым методом лечения. Отмечена достаточно высокая эффективность, выявленные токсические реакции хорошо поддаются медикаментозной коррекции.

Консолидирующая химиотерапия

В исследовании Southwest Oncology Group (SWOG 9504) после одновременного химиолучевого лечения на основе схемы цисплатин/этопозид проводилась консолидирующая химиотерапия доцетакселом [18]. Основанием для проведения этой работы послужило предыдущее исследование SWOG 9019, где аналогичной популяции пациентов проводилось идентичное химиолучевое лечение, но в качестве консолидации проведено 2 курса химиотерапии по схеме цисплатин/этопозид.

Очевидно, что уровень всех сравниваемых параметров выше в исследовании SWOG 9504. Следует отметить, что это сравнение не является рандомизированным, поэтому необходимо проведение прямого сравнения аналогичных методов лечения.

Таким образом, использование консолидирующего эффекта доцетаксела является довольно интересной и привлекательной тактикой ведения пациентов с неоперабельной III стадией НМРЛ, поэтому сейчас проводится ряд клинических исследований по изучению консолидирующей эффективности химиотерапии при местнораспространенном НМРЛ.

Таргетная терапия

Основной вопрос, который пытаются решить онкологи, — это преодоление резистентности клеток, развивающейся на фоне проводимого лечения. Появление препаратов с принципиально новым механизмом действия способствует решению этой проблемы. Сейчас в процессе изучения находится несколько новых таргетных препаратов: герцептин, иресса, генасенс, алимта и другие. На преклинических стадиях исследования многие из них продемонстрировали наличие синергизма с Таксотером. Начата I фаза исследований, в которых изучаются комбинации Таксотера с новыми таргетными препаратами.

Уже идут некоторые исследования II фазы. Например, у ранее леченных пациентов применяется комбинация доцетаксела с моноклональными антителами эпидермального фактора роста — цетуксимабом (эрбитукс), при этом частичная регрессия получена у 13 из 47 больных (28%), у 8 (17%) удалось стабилизировать заболевание [23]. Было показано, что комбинация доцетаксела с другим ингибитором эпидермального фактора роста — ZD 1839 — обладает клинической эффективностью, при этом токсические реакции поддаются медикаментозной коррекции [24, 25]. Проведено три исследования по изучению комбинации доцетаксела с ингибитором циклооксигеназы-2 — целекоксибом, уровень ответа в одном из них составил 4,5%, в двух других не превышал 11%, однако при этой схеме отмечен неожиданно высокий уровень фебрильных нейтропений [26]. У ранее леченных пациентов с НМРЛ проводятся исследования комбинаций доцетаксела с ингибитором тирозинкиназы сосудистого эндотелиального фактора роста — ZD 6474, с ингибитором протеосом — Велкаде, ингибитором протеина Вс1-2. По данным работам выводы еще пока не сделаны.

Продолжается рандомизированное открытое многоцентровое исследование, где изучается эффективность монотерапии доцетакселом или его комбинации с генасенсом у ранее леченных пациентов с IIIB или IV стадией НМРЛ [30]. В первой группе назначали комбинацию генасенса в дозе 7 мг/кг в день 1-7-й дни с введением до цетаксела на 5-й день цикла каждые 3 недели, всего 8 курсов при отсутствии прогрессирования или нежелательных токсических реакций. Во второй группе проводили монотерапию доцетакселом в 1-й день цикла каждые 3 недели до 8 курсов при соблюдении аналогичных условий.

Имеющиеся клинические наблюдения позволяют предположить, что увеличение резистентности клеток может быть связано с генетическими процессами (например, поломкой гена и, соответственно, нарушением процессов ДНК-гиперметиляции или деацетилирования гистонов), которые могут быть результатом генетических мутаций, поэтому было бы интересно изучить эффективность комбинации доцетаксела с ингибиторами ДНК метилтрансферазы и/или гистоновой деацетилазы. Обобщая вышесказанное, можно подчеркнуть следующее.

  • Доцетаксел в монотерапии НМРЛ способствует увеличению уровня выживаемости и уменьшению симптоматических проявлений заболевания, чем наилучшая симптоматическая терапия.
  • В комбинированной химиотерапии НМРЛ схемы доцетаксела с цисплатином, карбоплатином и гемцитабином при аналогичной эффективности чаще приводят к улучшению качества жизни, чем другие комбинации цитостатиков, поэтому они должны использоваться в I линии терапии.
  • Комбинация доцетаксел/цисплатин (карбоплатин) сравнима по уровню объективной эффективности со стандартными схемами лечения.
  • Доцетаксел в монотерапии и комбинированной химиотерапии обладает хорошей переносимостью и может использоваться у пожилых пациентов, приводя к улучшению качества жизни.
  • Комбинация доцетаксела с цисплатином (карбоплатином) или гемцитабином может быть использована в качестве индукционной химиотерапии при IIIA и IIIB стадиях НМРЛ, а доцетаксел в монотерапии — в качестве консолидирующей химиотерапии после химиолучевого лечения.
  • Начаты активные исследования по изучению комбинаций доцетаксела с новыми таргетными препаратами.

Литература

  1. Schiller J, Harrington D, Belani CP et al. N Engl J Med 2002; 346: 9-8.
  2. Fossella F, Pereira JR, von Pawel J et al. J Clin Oncol 2003. Published July 2, 2003, 10. 1200/JCO. 2003.12.046.
  3. Gralla RJ, Rodrigues J, Von Pawel J et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 1196: 300a. Abstract 1196.
  4. Groen H, Schramel FM, Van der HoevenJJM et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 623. Abstract 2505.
  5. Georgoulias V, Pallis AG, Kourousis C et al. Clin Lung Cancer 2003; 4: 288-93.
  6. Dowillard J-Y, Gervais R, Dabouis G et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 652. Abstract 2623.
  7. Bessho A, Takata I, Shinkai T et al. Proc Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 660. Abstract 2654.
  8. Yancik R, Ries La. The Netherlands: Harwood Academic Publishers 1998: 95-104.
  9. The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. J Natl Cancer Inst 1999; 85: 365-76.
  10. Frasci G, LorussoV, Panza N et al. J Clin Oncol 2000; 18: 2529-36.
  11. Gridelli C, PerroneF, Gallo C et al. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 362-72.
  12. Hanswortj JD, Burris HA III, Litchy S et al. A Minnie Pearl Cancer Research Network Phase II Trial Cancer 2000; 89: 328-33.
  13. McKay CIII, Hainsworth J, Burris H III et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 260b. Abstract 2793.
  14. Wirth LJ, Lucca J, Ostler P et al. Clin Cancer Res 2003; 9: 1698-704.
  15. Garrido MP, Lopez J, Lago JL et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:651. Abstract 2620.
  16. Gandara DR, Edelman M, Lara P et al. Oncology 2000; 14 (suppl. 5): 35-41.
  17. Vokes EE, Herdon JE 2nd, Grawford J et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4191-8.
  18. Gandara DR,Chansky K, Albain KS et al. J Clin Oncol 2003; 21: 2004-10.
  19. Scagliotti GV, Manegold C, Buchholz E et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 320a. Abstract 1279.
  20. Choy H, Curran WJ, Scott CB et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 291a. Abstract 1160.
  21. Gandara DR, Gaspar L, Vallieres E et al. 10th World Conference on Lung Cancer Vancouver, BC, Canada 2003; Abstract p. 16-20.
  22. Albaim KS, Scott CB, Rusch VR et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 621. Abstract 2497.
  23. Kim ES, Mayer AM, Tran HT et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 642. Abstract 2581.
  24. Fandi A, Gatzemeier U, Smith R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 655. Abstract 2635.
  25. Rixe O, Lemarie E, Chomy F et al. Proc Am Cim Oncol 2003; 22: 661. Abstract 2659.
  26. Nugent FW, Graziano S, Levitan N et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 671. Abstract 1697.
  27. Yang D, Ling Y, Amazan M et al. Proc Am Assos Cancer Res 1999; 40. Abstract 4814.
  28. Koty PP, Zhang H, Levitt ML, Lung Cancer 1999; 23: 115-27.
  29. Huang CI, Neuberg D, Johnson BE et al. Cancer 2003; 98: 135-43.
  30. Green M. 10th World Conference on Lung Cancer Vancouver, BC, Canada 2003; Abstract pp. 26-27.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

15.02.2019 Гастроентерологія Актуальні питання використання пробіотиків для корекції дисбалансу мікрофлори товстої кишки

Дисбаланс мікрофлори товстої кишки (ДМТК) – це патологічний синдром, в основі якого лежать зміни кількісного та/або якісного складу нормальної мікрофлори товстої кишки (МФТК), що стає більш інвазивною й агресивною. Ключовою ознакою ДМТК вважають різке зменшення чи повну відсутність біфідо- і лактобактерій на фоні збільшення загальної кількості мікроорганізмів (кишкової палички, ентерококів, клостридій, стафілококів, протея, синьогнійної палички та ін.). Особливе значення також має збільшення кількості грибів роду Candida та грамнегативних бактерій Clostridium difficile, які спричиняють специфічні ураження кишечника й інших органів – кандидоз і псевдомембранозний коліт....

15.02.2019 Гастроентерологія Практические аспекты обеспечения эффективной эрадикации H. pуlorі

В настоящее время остро стоит вопрос оптимизации антихеликобактерной терапии. Что же мешает успешной эрадикации Helicobacter pylorі? Чаще всего это побочные эффекты проводимого лечения, недостаточный комплайенс пациентов, а также резистентность H. pуlorі к антибиотикам. ...

15.02.2019 Гастроентерологія ГЭРБ у детей: объединенные рекомендации NASPGHAN и ESPGHAN (2018)

В 2009 г. объединенный комитет Североамериканского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии (North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition; NASPGHAN) и Европейского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition; ESPGHAN) представил первое руководство по медикаментозному лечению гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)....

15.02.2019 Терапія та сімейна медицина Он был солдат отважный, он был прекрасный врач…

В этой акварели о чудесном человеке, выдающемся ученом, мужественном воине, члене-корреспонденте АМН СССР Александре Грицюке я следую лишь по сведениям замечательного издания «Лікар, на­уковець, педагог» под редакцией одного из его учеников – члена-корреспондента НАМН Украины Василия Нетяженко....