Современная химиотерапия немелкоклеточного рака легкого

Таксотер (доцетаксел) — один из новых цитостатиков, проявивших высокую активность при лечении ряда злокачественных опухолей в начале 90-х годов прошлого столетия. В монотерапии он оказался более эффективным для увеличения выживаемости и ликвидации симптомов немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), чем наилучшая симптоматическая терапия (BSC). При комбинации доцетаксела с платиносодержащими схемами было получено дальнейшее увеличение выживаемости по сравнению с монотерапией доцетакселом. Доцетаксел был оценен в нескольких рандомизированных исследованиях III фазы (I линия лечения).

В большом рандомизированном исследовании ECOG 1594 [1] с включением 1155 больных с диссеминированной формой НМРЛ проведено сравнение трех различных платиносодержащих схем химиотерапии (доцетаксел/цисплатин, гемцитабин/цисплатин и паклитаксел/карбоплатин), в контрольной группе использовалась схема паклитаксел/цисплатин. В каждую из групп вошли по 288-290 пациентов.

Объективный эффект (ОЭ) составил 17-22%, а медиана выживаемости — 7,4-8,2 месяца. При статистической обработке не было отмечено различий между четырьмя группами пациентов.

В исследовании TAX-326 1218 больных НМРЛ были рандомизированы в 3 группы: доцетаксел/цисплатин, доцетаксел/карбоплатин и винорельбин/ цисплатин [2]. Схема доцетаксел/цисплатин была статистически достоверно эффективнее, чем схема винорельбин/цисплатин (31,6 против 24,5% соответственно, p=0,029), а эффективность схемы доцетаксел/карбоплатин сходна с таковой в контрольной группе (винорельбин/цисплатин) [3]. Обе доцетакселсодержащие лекарственные комбинации лучше переносились больными и чаще приводили к улучшению качества жизни по сравнению с группой винорельбин/цисплатин [3]. По окончании исследования TAX-326 было отмечено, что доцетаксел-платиновые схемы обладают достаточно высокой эффективностью и могут использоваться в I линии терапии пациентов НМРЛ.

На ASCO 2003 были представлены данные III фазы сравнительных клинических исследований комбинации доцетаксел/карбоплатин и монотерапии доцетакселом еженедельно в качестве I линии лечения больных с диссеминированной формой НМРЛ. Первая группа пациентов получала доцетаксел в дозе 75 мг/м2 + карбоплатин AUC-6 один раз в 3 недели, максимум 5 курсов. Вторая группа больных получала доцетаксел 35 мг/м2 один раз в неделю, в течение 6 недель с перерывом 2 недели, максимум 3 курса [4].

Промежуточный анализ эффективности лечения первых 150 пациентов показал преимущество первой схемы терапии над второй: уровень объективного эффекта составил 27 и 11% соответственно, медиана выживаемости и время до прогрессирования также были достоверно выше в первой группе. Эти данные подтверждают материалы Georgoulias с соавт., которые указывают на большую эффективность комбинации доцетаксел/цисплатин по сравнению с терапией доцетакселом в монорежиме [5].

Доцетаксел в платиновых и неплатиновых комбинациях

Так, P. A. Kosmidis на VIII конференции по раку легкого в Вене (2002 г.) сообщил о результатах сравнения доцетаксела и паклитаксела с цисплатином (карбоплатином) и гемцитабином. Автор сделал вывод, что комбинации доцетаксела и паклитаксела с гемцитабином обладают такой же эффективностью, как и комбинации этих препаратов с производными платины [6].

J. L. Pujol с соавт. на Х международной конференции по раку легкого в Ванкувере (август 2003 г.) сообщили о результатах III фазы клинических испытаний двух схем комбинированной химиотерапии доцетаксел/гемцитабин и винорельбин/цисплатин.

Неплатиновая комбинация доцетаксел/гемцитабин обладает некоторым превосходством над схемой винорельбин/цисплатин как по медиане, так и по 1-летней выживаемости. Таким образом, доцетаксел оказался активным компонентом как платиновых схем, так и неплатиновых комбинаций (с гемцитабином).

При сравнительной оценке двухкомпонентных и трехкомпонентных комбинаций с использованием доцетаксела отмечена высокая активность трехкомпонентной схемы доцетаксел/цисплатин/иринотекан (общая эффективность — 57%, медиана выживаемости — 16,3 месяца, 1-летняя выживаемость — 62,4%), однако здесь получен высокий уровень токсических реакций (3-4-я степень нейтропении — у 92%, септическая нейтропения — у 45,2% больных) [7].

Доцетаксел в комбинированной химиотерапии у пожилых больных

Пожилые пациенты с НМРЛ представляют собой особую проблему для онкологов. Для них характерно наличие множества сопутствующих заболеваний и определенных социальных проблем. Было решено и этой группе больных попробовать провести химиотерапию. С этой целью начато изучение эффективности и переносимости трех новых препаратов — доцетаксела, паклитаксела и винорельбина у пожилых пациентов с НМРЛ, а также их сравнение с результатами наилучшей поддерживающей терапии [9-11].

В двух исследованиях Hainsworth и МсКау с соавт. проведено изучение эффективности доцетаксела в еженедельном режиме при лечении пожилых пациентов с НМРЛ как в монотерапии, так и в комбинации с гемцитабином. Уровень ответа был достаточно высоким — 20-27%, 1-летняя выживаемость составила 27% при проведении монотерапии доцетакселом. Следует отметить хорошую переносимость лечения, невысокий уровень миелосупрессии [12,13]. Недавно при проведении ретроспективного анализа было показано, что пожилые пациенты с диссеминированной формой заболевания достаточно хорошо переносят платиносодержащие схемы химиотерапии, что также относится и к комбинации доцетаксела с платиной. В исследовании TAX-326 [2], о котором мы уже упоминали, проведен поданализ эффективности лечения и выживаемости среди пожилых пациентов старше 65 лет.

Медиана выживаемости, 1- и 2-летняя выживаемость у пациентов старше 65 лет была приблизительно одинаковой с аналогичными параметрами больных моложе 65 лет. Таким образом, мы видим, что пожилые пациенты с распространенным НМРЛ только выигрывают от проведения системного лечения, в том числе и доцетакселом, который является одним из наиболее активных препаратов в терапии этого заболевания.

Химиотерапия НМРЛ и качество жизни пациентов

На примере исследования TAX-326 [2, 3] было показано, что у пациентов, пролеченных доцетакселом, качество жизни в целом выше, чем у больных из группы винорельбин/цисплатин: во-первых, отмечено значительно меньшее снижение веса, во-вторых, не выявлено значительной задержки жидкости, в-третьих, показано улучшение общего состояния пациента, что было определено при помощи шкалы Карновского. Отдельно следует отметить схему доцетаксел/цисплатин, которая способствует значительно большему уменьшению болевого синдрома, чем при лечении схемой винорельбин/цисплатин. Последние исследования III фазы достаточно четко продемонстрировали значительный паллиативный эффект и улучшение качества жизни пациентов с НМРЛ при лечении доцетакселом как во II, так и в I линии терапии.

Лечение III стадии НМРЛ. Неоадъювантная химиотерапия

Другой проблемой, стоящей перед онкологами, является проблема лечения пациентов с III стадией НМРЛ, так как до сих пор не определен оптимальный режим терапии. Схемы на основе доцетаксела представляют особый интерес.

В I фазе исследования выполнялось 2 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме доцетаксел/карбоплатин, далее следовало одновременное облучение на фоне еженедельного введения доцетаксела и карбоплатина, потом у 32 пациентов с III стадией НМРЛ был проведен хирургический этап лечения [14]. Уровень ответа на индукционную химиотерапию и химиолучевое лечение составил 13 и 39% соответственно, при этом понижение стадии заболевания констатировано после выполнения операции в 57% случаев. Медиана выживаемости равна 12 месяцев, уровень 1- и 2-летней выживаемости составил 56 и 34% соответственно.

Недавно Spanish Lung Cancer Group опубликовали результаты II фазы исследования, в котором неоадъювантная терапия у 102 пациентов с IIIA (N2) и T4 (N0) стадиями НМРЛ представлена в виде трех курсов химиотерапии по схеме гемцитабин/цисплатин/доцетаксел [15]. Уровень эффективности равен 51%, при этом среди больных, которым был проведен хирургический этап лечения, уровень полных регрессий составил 74%, медиана выживаемости среди 84 оцененных пациентов — 15 месяцев. Эта схема лечения хорошо переносима, уровень 3-4-й степени токсичности низок.

У пациентов с нерезектабельной III стадией заболевания существуют две основные проблемы: во-первых, появление отдаленных метастазов и, во-вторых, развитие местных рецидивов. При комбинации химиотерапии и лучевой терапии в лечении таких больных химиотерапия может играть роль цитотоксического агента, который способствует уничтожению микрометастазов, а также может играть роль радиосенсибилизатора, который усиливает эффективность местных методов терапии. Появилось предположение, что одновременное химиолучевое лечение может быть лучше последовательного подхода в вопросах долгосрочной выживаемости в плане снижения уровня местных рецидивов и отдаленного метастазирования. Можно сделать вывод, что комбинация одновременного химиолучевого лечения с индукционной или консолидирующей (закрепляющей) химиотерапией в полных дозах представляет особый интерес [16-18].

Не так давно было начато проведение II фазы рандомизированного исследования у ранее не леченных пациентов с неоперабельной IIIA (с множественным поражением N2 лимфатических узлов) или IIIB (с плевритом, перикардитом или инвазией сосудисто-нервных пучков) стадией НМРЛ [19]. Индукционная химиотерапия состояла из двух курсов с интервалом в 3 недели по схеме доцетаксел (85 мг/м2 в 1-й день) и цисплатин (40 мг/м2 в 1-2-й дни).

89 пациентов были рандомизированы для проведения локального лечения: группа А (n=43) и группа В (n=46). Наиболее высокий уровень ответа — 53% — был получен в группе А, в группе В — 46%. Основным проявлением токсичности стала лимфоцитопения 3-4-й степени (80% — в группе А и 20% — в группе В), развитие инфекционных осложнений выявлено в 5% случаев (группа А). Основываясь на результатах перечисленных исследований, можно сказать, что у пациентов с нерезектабельньми стадиями IIIA-B НМРЛ проведение химиолучевого лечения с еженедельным введением доцетаксела после индукционной терапии является допустимым методом лечения. Отмечена достаточно высокая эффективность, выявленные токсические реакции хорошо поддаются медикаментозной коррекции.

Консолидирующая химиотерапия

В исследовании Southwest Oncology Group (SWOG 9504) после одновременного химиолучевого лечения на основе схемы цисплатин/этопозид проводилась консолидирующая химиотерапия доцетакселом [18]. Основанием для проведения этой работы послужило предыдущее исследование SWOG 9019, где аналогичной популяции пациентов проводилось идентичное химиолучевое лечение, но в качестве консолидации проведено 2 курса химиотерапии по схеме цисплатин/этопозид.

Очевидно, что уровень всех сравниваемых параметров выше в исследовании SWOG 9504. Следует отметить, что это сравнение не является рандомизированным, поэтому необходимо проведение прямого сравнения аналогичных методов лечения.

Таким образом, использование консолидирующего эффекта доцетаксела является довольно интересной и привлекательной тактикой ведения пациентов с неоперабельной III стадией НМРЛ, поэтому сейчас проводится ряд клинических исследований по изучению консолидирующей эффективности химиотерапии при местнораспространенном НМРЛ.

Таргетная терапия

Основной вопрос, который пытаются решить онкологи, — это преодоление резистентности клеток, развивающейся на фоне проводимого лечения. Появление препаратов с принципиально новым механизмом действия способствует решению этой проблемы. Сейчас в процессе изучения находится несколько новых таргетных препаратов: герцептин, иресса, генасенс, алимта и другие. На преклинических стадиях исследования многие из них продемонстрировали наличие синергизма с Таксотером. Начата I фаза исследований, в которых изучаются комбинации Таксотера с новыми таргетными препаратами.

Уже идут некоторые исследования II фазы. Например, у ранее леченных пациентов применяется комбинация доцетаксела с моноклональными антителами эпидермального фактора роста — цетуксимабом (эрбитукс), при этом частичная регрессия получена у 13 из 47 больных (28%), у 8 (17%) удалось стабилизировать заболевание [23]. Было показано, что комбинация доцетаксела с другим ингибитором эпидермального фактора роста — ZD 1839 — обладает клинической эффективностью, при этом токсические реакции поддаются медикаментозной коррекции [24, 25]. Проведено три исследования по изучению комбинации доцетаксела с ингибитором циклооксигеназы-2 — целекоксибом, уровень ответа в одном из них составил 4,5%, в двух других не превышал 11%, однако при этой схеме отмечен неожиданно высокий уровень фебрильных нейтропений [26]. У ранее леченных пациентов с НМРЛ проводятся исследования комбинаций доцетаксела с ингибитором тирозинкиназы сосудистого эндотелиального фактора роста — ZD 6474, с ингибитором протеосом — Велкаде, ингибитором протеина Вс1-2. По данным работам выводы еще пока не сделаны.

Продолжается рандомизированное открытое многоцентровое исследование, где изучается эффективность монотерапии доцетакселом или его комбинации с генасенсом у ранее леченных пациентов с IIIB или IV стадией НМРЛ [30]. В первой группе назначали комбинацию генасенса в дозе 7 мг/кг в день 1-7-й дни с введением до цетаксела на 5-й день цикла каждые 3 недели, всего 8 курсов при отсутствии прогрессирования или нежелательных токсических реакций. Во второй группе проводили монотерапию доцетакселом в 1-й день цикла каждые 3 недели до 8 курсов при соблюдении аналогичных условий.

Имеющиеся клинические наблюдения позволяют предположить, что увеличение резистентности клеток может быть связано с генетическими процессами (например, поломкой гена и, соответственно, нарушением процессов ДНК-гиперметиляции или деацетилирования гистонов), которые могут быть результатом генетических мутаций, поэтому было бы интересно изучить эффективность комбинации доцетаксела с ингибиторами ДНК метилтрансферазы и/или гистоновой деацетилазы. Обобщая вышесказанное, можно подчеркнуть следующее.

• Доцетаксел в монотерапии НМРЛ способствует увеличению уровня выживаемости и уменьшению симптоматических проявлений заболевания, чем наилучшая симптоматическая терапия.
• В комбинированной химиотерапии НМРЛ схемы доцетаксела с цисплатином, карбоплатином и гемцитабином при аналогичной эффективности чаще приводят к улучшению качества жизни, чем другие комбинации цитостатиков, поэтому они должны использоваться в I линии терапии.
• Комбинация доцетаксел/цисплатин (карбоплатин) сравнима по уровню объективной эффективности со стандартными схемами лечения.
• Доцетаксел в монотерапии и комбинированной химиотерапии обладает хорошей переносимостью и может использоваться у пожилых пациентов, приводя к улучшению качества жизни.
• Комбинация доцетаксела с цисплатином (карбоплатином) или гемцитабином может быть использована в качестве индукционной химиотерапии при IIIA и IIIB стадиях НМРЛ, а доцетаксел в монотерапии — в качестве консолидирующей химиотерапии после химиолучевого лечения.
• Начаты активные исследования по изучению комбинаций доцетаксела с новыми таргетными препаратами.

Литература

1. Schiller J, Harrington D, Belani CP et al. N Engl J Med 2002; 346: 9-8.
2. Fossella F, Pereira JR, von Pawel J et al. J Clin Oncol 2003. Published July 2, 2003, 10. 1200/JCO. 2003.12.046.
3. Gralla RJ, Rodrigues J, Von Pawel J et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 1196: 300a. Abstract 1196.
4. Groen H, Schramel FM, Van der HoevenJJM et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 623. Abstract 2505.
5. Georgoulias V, Pallis AG, Kourousis C et al. Clin Lung Cancer 2003; 4: 288-93.
6. Dowillard J-Y, Gervais R, Dabouis G et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 652. Abstract 2623.
7. Bessho A, Takata I, Shinkai T et al. Proc Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 660. Abstract 2654.
8. Yancik R, Ries La. The Netherlands: Harwood Academic Publishers 1998: 95-104.
9. The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. J Natl Cancer Inst 1999; 85: 365-76.
10. Frasci G, LorussoV, Panza N et al. J Clin Oncol 2000; 18: 2529-36.
11. Gridelli C, PerroneF, Gallo C et al. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 362-72.
12. Hanswortj JD, Burris HA III, Litchy S et al. A Minnie Pearl Cancer Research Network Phase II Trial Cancer 2000; 89: 328-33.
13. McKay CIII, Hainsworth J, Burris H III et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 260b. Abstract 2793.
14. Wirth LJ, Lucca J, Ostler P et al. Clin Cancer Res 2003; 9: 1698-704.
15. Garrido MP, Lopez J, Lago JL et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:651. Abstract 2620.
16. Gandara DR, Edelman M, Lara P et al. Oncology 2000; 14 (suppl. 5): 35-41.
17. Vokes EE, Herdon JE 2nd, Grawford J et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4191-8.
18. Gandara DR,Chansky K, Albain KS et al. J Clin Oncol 2003; 21: 2004-10.
19. Scagliotti GV, Manegold C, Buchholz E et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 320a. Abstract 1279.
20. Choy H, Curran WJ, Scott CB et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 291a. Abstract 1160.
21. Gandara DR, Gaspar L, Vallieres E et al. 10th World Conference on Lung Cancer Vancouver, BC, Canada 2003; Abstract p. 16-20.
22. Albaim KS, Scott CB, Rusch VR et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 621. Abstract 2497.
23. Kim ES, Mayer AM, Tran HT et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 642. Abstract 2581.
24. Fandi A, Gatzemeier U, Smith R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 655. Abstract 2635.
25. Rixe O, Lemarie E, Chomy F et al. Proc Am Cim Oncol 2003; 22: 661. Abstract 2659.
26. Nugent FW, Graziano S, Levitan N et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 671. Abstract 1697.
27. Yang D, Ling Y, Amazan M et al. Proc Am Assos Cancer Res 1999; 40. Abstract 4814.
28. Koty PP, Zhang H, Levitt ML, Lung Cancer 1999; 23: 115-27.
29. Huang CI, Neuberg D, Johnson BE et al. Cancer 2003; 98: 135-43.
30. Green M. 10th World Conference on Lung Cancer Vancouver, BC, Canada 2003; Abstract pp. 26-27.