Вторинна профілактика інсультів: нова стратегія для України. Відповіді, які може дати дослідження PRoFESS

Загальновизнаним є твердження, що профілактика будь-якого захворювання ефективніша за його лікування як в медичному, соціальному, так і в економічному плані. Відносно ж таких важких за наслідками патологій, як мозковий інсульт, профілактичні заходи мають посідати абсолютно домінуюче місце і поглинати левову частку всіх зусиль.

У світі в рік від інсультів гине понад 5 мільйонів чоловік, це третя за частотою (9,5%) причина смертності [1, 2]. За загальними оцінками в Сполучених Штатах в рік відбувається 731000 випадків первинних чи повторних інсультів [3]. Дані дослідження Framingham Heart Study демонструють, що 31% тих, що перенесли інсульт потребують сторонньої допомоги і догляду, а 20% не можуть ходити [4]. На жаль, в Україні досі немає достовірних даних про розповсюдженість і структуру інсульту, отриманих за єдиною, науково обгрунтованою методикою реєстрації, з можливістю контролювати випадки і перевірити ступінь вірогідності їх діагностики. Частіше публікують дані 110000-130000 випадків на рік [5], хоча в останньому повідомленні Т. С. Міщенко (яка започаткувала в м. Харкові контрольований Регістр інсульту) наводить цифру 99586 випадків за 2002 рік. Вона ж підкреслює, що протягом першого року після інсульту помирає 15-40% хворих, а протягом 5 років — ще 40-60% [6].

Епідеміологія інсультів

Головним чинником такого положення є фактор часу — фульмінантний розвиток патологічного процесу в мозку (а відтак і клінічної картини та функціональних пошкоджень) у переважній більшості випадків практично не залишає шансів на успішне лікування та відновлення. До того ж, науково обгрунтовані методи гострої інтервенції в лікуванні інсульту або недостатньо ефективні (аспірин), або мають значні обмеження з точки зору критеріїв відбору хворих (тромболізис), чи досі недостатньо документовані відносно наслідків (хірургічне втручання при внутрішньомозкових гематомах). Профілактичні ж методи не здаються на перший погляд такими рішучими і драматичними, хоча їх ефекти в збереженні життя та працездатності мають більшу вагу для суспільства, окремої людини та її родини. Питання лише в тому, щоб знайти ті критичні точки у патогенезі вірогідного розвитку інсульту, впливаючи на які можна попередити його виникнення. Сучасний стан розуміння проблеми виражений у понятті факторів ризику інсульту. Методами клінічної епідеміології виділені окремі фактори, наявність яких підвищує ризик інсульту в конкретної особи, а їх комбінація піднімає цей ризик до критичного рівня. Кожен з відомих і визнаних сьогодні факторів має різну вагу, деякі з них не можуть бути скоректовані (вік, стать), але на інші (артеріальна гіпертонія, порушення обміну ліпідів, підвищені агрегаційні властивості крові тощо) можна здійснити вплив, зменшивши таким чином загальний ризик виникнення небажаної негативної події. Поняття невідворотності інсульту в цій ситуації змінюється майже на контрольованість вірогідності судинних подій, що є по суті ідеальною метою, до якої, власне, зроблені перші обнадійливі кроки. Тут треба зробити обов’язковий відступ у бік проблеми гетерогенності інсульту. Це серйозне досягнення неврологічних наук останнього часу і сьогодні є розуміння того, що патогенетичні механізми судинного пошкодження мозку неоднорідні. За міжнародно визнаними критеріями TOAST етіологічні чинники (і патогенетичні механізми), принаймі ішемічного інсульту, можна поділити на 5 основних класів: пошкодження великих артерій мозку, патологія мілких судин (лакунарні інсульти), кардіоемболічні механізми інсульту, інші визначені причини гострих судинних пошкоджень мозку і невизначені причини ГПМК. Навіть загальний перелік демонструє наявність значної відмінності в механізмах судинних пошкоджень речовини мозку (хоча клінічні та функційні наслідки можуть бути практично однаковими). У той же час, багато з відомих факторів ризику грають рішучу роль (прямо чи опосередковано) у кількох з перерахованих типів інсульту, тобто є спільними і загальними. Тому вплив на них може знижувати ризик для інсульту взагалі, а не тільки його окремого патогенетичного варіанту. Це є важливим і принциповим моментом, тому що виділення таких спільних механізмів і факторів ризику дозволяє сконцентруватися на монотерапії, найбільш дієвій та ефективній, а також звести до мінімуму негативні побічні ефекти поліпрагмазії. Водночас, вибране лікування не може бути єдиним можливим і універсальним. Його ефективність буде тим вища, чим впливовішим у даному випадку є визначений фактор ризику. Це означає, що необхідною умовою призначення профілактичного лікування є правильність кваліфікації окремого випадку і ролі конкретного фактору ризику.

Контингенти для профілактичних зусиль

Традиційно профілактика інсульту ділиться на первинну і вторинну. Безумовно, первинна може дати значно більший ефект, але її широкому застосуванню перешкоджає в значній мірі поширеність основних факторів ризику. Слід було б включати до кола лікованих не тільки людей з артеріальною гіпертонією, а й осіб певного віку, хворих на ішемічну хворобу серця, цукровий діабет тощо, що робить поширені системні профілактичні заходи економічно невигідними. До того ж, певна відносність кожного з факторів ризику знижує серйозність відношення до лікування самих хворих і розраховувати на постійне тривале (роками) вживання ліків неможливо. На сьогодні не існує простих і надійних методів інструментальної чи біохімічної діагностики підвищеного ризику інсульту, а розроблені скринінгові клінічні системи (бальна оцінка ризику) ще не набули необхідного розповсюдження в повсякденній практиці (зокрема, в Україні). Все це робить первинну профілактику бажаною метою в майбутньому, хоча окремі її елементи (обов’язкове і широке лікування гіпертонії) повинні застосовуватись уже сьогодні.

Більш виправданою здається вторинна профілактика інсульту. За різними даними, від 17% до 29% [7] усіх зареєстрованих інсультів є повторними. Якщо ж до цих подій приєднати минучі порушення мозкового кровообігу (МПМК), то база профілактичних заходів стає достатньо широкою. У цьому випадку поняття ризику набуває конкретного змісту, персоніфікується і більш чітко вимальовуються ведучі патомеханізми, які вже призвели до судинно-мозкової катастрофи і в подальшому є цілями для профілактичного лікування. Крім того, хворі, які вже перенесли інсульт чи МПМК, мають підвищений ризик і інших судинних подій — гострого інфаркту міокарда, раптової серцевої смерті, емболій у різних басейнах крупних судин тощо [6]. Ці події мають, як правило, спільні з інсультом причини і механізми, тому поняття вторинної профілактики виходить за межі тільки інсульту.

Таким чином, існує чітко окреслена група хворих, для яких заходи вторинної профілактики стають життєво необхідними і виправданими з багатьох точок зору. Більше того, вони фактично складають основу їх терапії на довгий час, починаючи з моменту першої судинно-мозкової події. Це особливо слід підкреслити, тому що застосування курсової терапії препаратами, які покращують мозковий кровообіг поки що не продемонструвало на доказовому рівні ні помітного поліпшення у відновленні втрачених функцій, ні профілактичної дії по відношенню до повторних мозкових катастроф. Тут, на нашу думку, доцільно зробити невеликий відступ і згадати про ще одну категорію хворих, які формально відносяться до груп підвищеного ризику інсульту. Це пацієнти, яким досить легко у щоденній практиці виставляється діагноз хронічної недостатності мозкового кровообігу або дисциркуляторної енцефалопатії. Така поширена категорія прямо повинна підпадати під профілактичні заходи (границя між поняттями первинної чи вторинної профілактики тут зрозуміло дещо розмита — клінічні і морфологічні дані, у тому числі і нейровізуалізаційні, можуть не знаходитись у необхідній кореляції). Не вдаючись у дискусію про виправданість настільки широкої діагностики таких станів, необхідно звернути увагу і на них з точки зору вибору контингенту для профілактичних зусиль. Таким чином, поле для діяльності вельми широке і, можна твердити, в достатній мірі чітко визначене. Залишається лише вибрати комплекс (чи засіб?) для самої терапії.

Ефективність окремих методів профілактики

Що ж відомо на сьогодні про ефективність окремих методів та ліків?

Перше питання, яке постає, — проблема універсальності. Чи можуть бути вирішені всі чи майже всі питання профілактики одним заходом? Безумовно, ні. Як зазначалося вище, сучасні дослідження привели до висновку, що є два основних фактори, вплив на які дає найбільший результат, — артеріальна гіпертонія і агрегантна властивість крові. На них і сконцентровані основні зусилля.

За останні роки проведено декілька масштабних досліджень за принципами доказової медицини, які дають певні відповіді на питання профілактики інсульту. По-перше, виділено чотири препарати, які офіційно рекомендовані (дозволені, принаймі, в США) для антиагрегантної терапії: Аспірин, тіклопідин, клопідогрель (Плавікс^®) та комбінація Аспірину з дипіридамолом повільного вивільнення (Агренокс^®). Препарати мають різні механізми дії і здається доцільним у короткому викладі нагадати про них.

Аспірин є одночасно інгібітором і стимулятором тромбогенезу [8]. Він знижує тромбогенез шляхом незворотної інактивації циклооксигенази кров’яних пластинок, що призводить до інгібіції тромбоксану А2, могутнього активатора тромбоцитів та вазоконстрикції. Цей ефект триває протягом усього життєвого циклу тромбоцитів (близько 7-10 днів). Аспірин порушує тромбоцитарну агрегацію, але не адгезію. Одночасно він стимулює тромбогенез за рахунок блокади ендотеліального простацикліну, який викликає вазодилатацію та деагрегацію. Але останній ефект є зворотнім і зникає при падінні концентрації Аспірину нижче певного рівня (що частково пояснює, чому антиагрегантна дія Аспірину домінує). Аспірин має швидкий початок антитромбоцитарної активності — з максимальним ефектом між 15 і 30 хвилинами [9]. У дозах, які звичайно вживаються з метою профілактики інсульту (50-1300 мг/добу) Аспірин пролонгує час кровотечі протягом 24-48 годин. Відновлення нормального часу кровотечі є вірогідно наслідком продукції нових тромбоцитів, які не піддавались дії препарату.

Тіклопідин та клопідогрель є тієнопіридиновими похідними [10]. Обидва препарати метаболізуються в печінці, і кожен незворотньо блокує агрегацію тромбоцитів, інгібуючи рецептори аденозин дифосфату на їх поверхні (протягом циклу життя кров’яних пластин) [11]. Тіклопідин при прийомі 250 мг двічі на добу блокує тромбоцитарну функцію починаючи від 24 до 48 годин з піком активності від 3 до 7 днів, а подвоєння часу кровотечі залишається на 4-10 днів від моменту прийому останньої дози. Антитромбоцитарний ефект клопідогрелю є дозозалежним (75 мг препарату викликає подовження часу кровотечі еквівалентно 500 мг тіклопідину) [10]. Після початкової дози 300 мг розвивається 80% блокада тромбоцитарної функції протягом 5 годин [12], а максимальна дія відмічається між 3 та 7 добою. Подовження часу кровотечі теж зберігається від 4 до 10 днів після останньої дози препарату [13].

Клінічні випробування антитромбоцитарних агентів у хворих з ризиком повторної ішемії мозку проводяться вже майже 20 років. Незважаючи на чисельність результатів, невизначеність залишається майже по всіх аспектах вибору препаратів, що пояснюється, насамперед, різноманіттям у дизайні досліджень і розбіжностями в підходах до оцінки кінцевих результатів [13].

Уже в першому дослідженні (AITIA, 1977) було продемонстровано, що вживання Аспірину може достовірно профілактувати низку подій (мозкові та ретинальні ішемії, смерть, редукція частоти транзиторних ішемічних атак) порівняно з групою плацебо [14]. Але не всі виконані дослідження давали однакові результати. З 10 контрольованих плацебо досліджень [13] тільки 2 — AICLA [15] i ESPS 2 (European Stroke Prevention Study 2) [16] продемонстрували достовірне зниження частоти інсульту при терапії Аспірином. Зважаючи на чинні розбіжності, проводяться метааналізи, у які включається велика кількість окремих випробувань, що виконані за подібним дизайном. Проведені в 1988 (підсумок 25 випробувань антиагрегантів) і в 1994 роках (підсумок 145 випробувань) метааналізи Antiplatelet Trialists Collaboration показали, що при застосуванні антиагрегантів достовірно знижується ризик повторних судинних подій на 15-25% — інсультів, інфаркту міокарда, смерті від судинних причин тощо [17, 18].

Найбільше з проведених випробувань клопідогрелю (порівняно з Аспірином) у відношенні до профілактики основних судинних подій (CAPRIE) показало, що препарат може знизити їх щорічну частоту дещо більше, ніж Аспірин, але при аналізі по кожній з подій, зокрема по інсульту, різниця не виявилася статистично достовірною [19].

Уже згадуване масштабне випробування ESPS 2 мало на меті порівняти профілактичну активність Аспірину, дипіридамолу з повільним вивільненням окремо і в комбінації останнього з Аспірином [16]. З’ясувалося, що остання комбінація на 15% більше знижує відносний ризик розвитку судинних подій, ніж Аспірин самостійно. А в порівнянні з групою плацебо зниження відносного ризику подій склало 30%. Зроблено висновок, що дипіридамол з повільним вивільненням потенціює захисну дію Аспірину і така комбінація є найбільш ефективною.

Дослідження ефективності методів профілактики

Як видно, лише кілька препаратів чи фармацевтичних комбінацій (Аспірин окремо чи в комбінації з клопідогрелем, або в поєднанні з дипіридамолом повільного вивільнення / Агренокс^®) продемонстрували певну активність по відношенню до профілактики мозкового інсульту. Який же з них є кращим — ефективнішим, надійнішим, безпечнішим? До цієї пори відповідь на питання не могла бути отримана коректно — проведені дослідження відрізнялися за дизайном, розміром та якістю відібраних популяцій хворих, тривалістю спостереження і характером оцінок кінцевих точок. У зв’язку з нагальною необхідністю було заплановане спільне дослідження ефективності вживаних методів вторинної профілактики інсульту, у якому прямо порівнюються два основних підходи: комбінація Аспірину (75 мг/добу) з клопідогрелем (75 мг/добу) та Агренокс^® (Аспірин 25 мг/дипіридамол 200 мг, двічі на добу). Це випробування отримало назву PRoFESS (рандомізоване, міжнародне, подвійне сліпе, з подвійним маскуванням, з плацебо і активним контролем у паралельних групах дослідження). Воно є унікальним з точки зору його організації і масштабів проведення. По-перше, це найбільше подібне дослідження у світі — воно охоплює 15500 хворих, які нещодавно (протягом якнайбільше 90 днів) перенесли інсульт. Хворих планується набирати в 20 країнах, майже у 600 дослідницьких центрах. Слід підкреслити, що вперше в такому серйозному і великому проекті приймає участь Україна, яка представлена 12 центрами в різних її регіонах (Київ, Харків, Запоріжжя, Вінниця, Одеса, Дніпропетровськ). Спостереження за хворими буде тривати до 5 років, що дозволить точно визначити довготривалу ефективність профілактичного лікування і, що не менш важливо, його безпечність на таких великих відрізках часу, врахувати всі можливі наслідки та побічні ефекти.

Унікальність дослідження полягає і в його комбінованому характері. Завдяки спеціальному факторіальному дизайну 2 ґ 2 кожна з досліджуваних груп (Аспірин + клопідогрель та Агренокс^®) буде поділена навпіл — половина хворих буде отримувати препарат Мікардіс^® (телмісартан), а друга половина — плацебо. Телмісартан є блокатором рецепторів ангіотензину II (рецептори I типу) і основним його ефектом є гіпотензивний, який при однократному прийомі триває понад 24 години. Існує теоретична вірогідність того, що телмісартан може мати самостійні властивості попереджати розвиток інсульту за рахунок блокади мозкових рецепторів ангіотензину II (поза здатності знижувати артеріальний тиск). У дослідженні HOPE було продемонстровано, що блокада системи ангіотензину II за допомогою інгібітору ангіотензинконвертуючого ферменту (АКФ) раміприлу приводила до зниження частоти інсульту, інфаркту міокарда та смерті від судинного захворювання в пацієнтів з підвищеним ризиком такої патології і що позитивний ефект раміприлу був, очевидно, більший, ніж якби він був зумовлений тільки антигіпертензивною дією препарату [20]. У дослідженні LIFE було продемонстровано, що таку позитивну дію мають не тільки інгібітори АКФ, але і блокатори рецепторів ангіотензину II [21]. У ньому порівнювалося лікування на основі лосартану з лікуванням на основі атенололу у гіпертензивних пацієнтів групи високого ризику. З’ясувалося, що блокатори рецепторів ангіотензину значно ефективніше попереджують розвиток серцевих нападів та інсультів. При цьому зниження артеріального тиску було в обох групах подібним. Важливо, що зниження частоти інсультів становило 25%. Цей ефект був більшим у пацієнтів, що не відносяться до негроїдної раси і спостерігався також у хворих з миготінням передсердь. У цей час проводяться два великих дослідження (ONTARGET і TRANSCEND), метою яких є встановити, чи здатний Мікардіс^®, сам по собі чи в комбінації з інгібітором АКФ раміприлом, знижувати частоту розвитку сукупної кінцевої точки, яка включає в себе інсульт, інфаркт міокарда, смерть від судинного захворювання чи розвиток застійної серцевої недостатності у хворих з високим ризиком подібних патологій [22]. Дослідження PRoFESS дозволить визначити, чи призводить терапія Мікардісом^® до зниження ризику повторного інсульту порівняно з плацебо в популяції пацієнтів, які перенесли інсульт і отримують відповідне лікування Аспірином з іншим антитромбоцитарним препаратом.

Як бачимо, запланована програма ближчим часом (протягом 5 років) дасть обгрунтовані і достовірні відповіді на важливі питання стосовно найбільш ефективної та безпечної комбінації препаратів профілактичного лікування для хворих з високим ризиком розвитку інсульту (повторного, а при певних обставинах — першого в житті, як засіб первинної профілактики). І в цьому контексті виникає інше питання, чи навіть принципова проблема: яку ж стратегію має вже сьогодні обирати лікар по відношенню до хворих згаданої категорії.

Ера доказової медицини не тільки допомагає вибрати найефективніший препарат чи метод лікування — вона змінює наші уявлення про глобальні підходи. Зокрема, сьогодні має бути зроблений вибір між двома стратегіями: періодичне відновне курсове лікування хворих, що перенесли мозковий інсульт (ноотропи, вітаміни, судинні препарати та ін.) чи постійна, практично пожиттєва терапія антиагрегантами і гіпотензивними препаратами (щонайменше) з головною метою профілактики повторних судинних подій.

Перегляд усього згаданого вище беззаперечно говорить на користь останньої стратегії. Досить у якості аргументу навести наступне: у кінцевому випадку причиною смерті абсолютної більшості хворих розглянутої вище категорії будуть інсульти, інфаркт міокарда, інші судинні захворювання чи застійна серцева недостатність. Причинами погіршення, прогресування інвалідизації і уповільнення або припинення реабілітації теж будуть повторні судинні події. І єдиним виправданим кроком є профілактика, попередження цих подій, у той час як їх лікування сьогодні (після їх розвитку!) має доволі мало шансів на успіх. Це не забороняє та не замінює процедур і заходів реабілітації (яка абсолютно не є синонімом медикаментозного лікування). Але вторинній профілактиці альтернативи немає.

Для України вибір засобів та стратегії вторинної профілактики інсульту сьогодні є необхідним і критичним. Відсутність соціальної та медичної системи допомоги хворим, які перенесли інсульт робить якість їх життя і життя оточуючих вкрай низьким. Єдина можливість зменшити цей тягар для суспільства і родини — профілактувати погіршення. А засвоївши цю модель, опанувавши нові підходи і змінивши систему своїх поглядів на проблему в цілому, ми, можливо, легше і природніше зможемо перейти до масштабної первинної профілактики, яка починається із стилю життя, формування здорових пріоритетів та ін., а не медикаментозного лікування. Час — змінюватись, і час — змінювати.

Література

1. Bonita R. Epidemiology of stroke // Lancet. — 1992. — Vol. 339. — P. 342 — 344.
2. WHO World Health Report 1999. — Geneva: WHO, 1999.
3. Broderick J., Brott T., Kothary R. et al. The Greater Cincinnati / Northern Kentucky stroke study. Preliminary first-ever and total incidence rates of stroke among blacks // Stroke. — 1998. — Vol. 29. — P. 415-421.
4. American Heart association. 2002 heart and stroke statistical update, Dallas, TX: American Heart association website (2002).
5. Мищенко Т.С. Антитромботическая терапия у больных с мозговым инсультом // Український медичний часопис, 2000, № 6 (20), с. 38- 42.
6. Мищенко Т.С. Вторичная профилактика мозгового инсульта (рекомендации для практических врачей). Х.: К., 2003, 20 с.
7. Sacco R.L. Current epidemiology of stroke. Current review of cerebrovascular disease // Current medicine. — 1993. — P. 3-14.
8. Helgason C.M., Bolin K.M., Hoff J.A. et al. Development of aspirin resistance in persons with previous ischemic stroke // Stroke. — 1994. — Vol. 25. — P. 2331-2336.
9. Schafer A.I. Antiplatelet therapy // Am. J. Med. — 1996. — Vol. 101. — P. 199-209.
10. Bousser M.G., Roberts R.S., Gent M. Ticlopidine and clopidogrel in secondary stroke prevention // Cerebrovasc. Dis. — 1997. — Vol. 7 (Suppl. 6). — P. 17-23.
11. Quinn M.J., Fitzgerald D.J. Ticlopidine and clopidogrel // Circulation. — 1999. — Vol. 100. — P. 1667-1672.
12. Mills D.C., Puri R., Hu C.J. et al. Clopidogrel inhibits the binding of ADP analogues to the receptor mediating inhibition of platelet adenylate cyclase // Arteriosclerot. Thromb. — 1992. — Vol. 12. — P. 430-436.
13. Cohen S.N. Antiplatelet therapies for prevention of first and recurrent stroke /The prevention of stroke /Eds. P.B.Gorelick and M.Alter. — Parthenon Pub. Group: New York, London, 2002. — P. 193-207.
14. Fields W., Lemak N.A., Frankowski R.F., Hardy R.J. Controlled trial of aspirin in cerebral ischemia // Stroke. — 1977. — Vol. 8. — P. 301-306.
15. Bousser M.G., Eschwege E., Haguenau M. et al. «AICLA» controlled trial of aspirin and dipyridamole in the secondary prevention of atherothrombotic cerebral ischemia // Stroke. — 1983. — Vol. 14. — P. 5-14.
16. Diener H.C., Cunha L., Forbes C. et al. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke // J. Neurol. Sci. — 1996. — Vol. 143 (1-2). — P. 1-13.
17. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Secondary prevention of vascular disease by prolonged antiplatelet treatment // Br. Med. J. — 1988. — Vol. 286. — P. 320-331.
18. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy. I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients // Br. Med. J. — 1994. — Vol. 308. — P. 81-106.
19. CAPRIE Steering Committee. A randomized blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) // Lancet. — 1996. — Vol. 348. — P. 1329-1339.
20. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Heart outcomes prevention evaluation study investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // New Engl. J.Med. — 2000. — Vol. 342 (3). — P. 145-153.
21. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol // The Lancet. — 2002. — Vol. 359. — P. 995-1003.
22. Yusuf S. From the HOPE to the ONTARGET and the TRANSCEND studies: challenges in improving prognosis // Am. J. Cardiol. — 2002. — Vol. 89 (2A): 18A — 25A; discussion 25A — 26A.