Значення результатів дослідження EUROPA для лікарів внутрішньої медицини

Серцево-судинні захворювання залишаються на сьогодні основною причиною смертності та інвалідизації населення у всьому світі з тенденцією до збільшення їх відсоткової ваги в структурі загальної захворюваності, при цьому основною нозологічною одиницею залишається ішемічна хвороба серця (ІХС). За останні десятиліття відбувся значний прогрес у лікуванні та профілактиці ІХС, що значно покращило прогноз таких пацієнтів. Особливе місце в цьому аспекті зайняли такі групи препаратів, як b-адреноблокатори, аспірин, статини, що було продемонстровано в ряді багатоцентрових досліджень останніх років. Однак ризик серцево-судинних подій у даної категорії хворих залишається дуже високим, і тому ведеться активний пошук інших вторинних профілактичних стратегій.

З іншої сторони, добре відомо, що інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) здатні зменшувати смертність і захворюваність у пацієнтів із серцевою недостатністю (СН), лівошлуночковою дисфункцією, перенесеним інфарктом міокарда (ІМ) і артеріальною гіпертензією (АГ), а також у пацієнтів групи високого ризику. Стосовно груп високого ризику питання про застосування ІАПФ знялося з порядку денного після завершення дослідження HOPE — його результати чітко продемонстрували, що використання препарату, який блокує РААС, значно покращує прогноз у хворих з високим ризиком ускладнень, у тому числі у тих, хто має наявність додаткових факторів ризику.

Однак питання про те, чи є призначення ІАПФ обов’язковим і доцільним у всіх пацієнтів зі стабільною ІХС, особливо при сприятливому протіканні хвороби, низькому ризику, до останнього часу залишалося відкритим. Справа в тому, що у значної кількості цих хворих захворювання протікає без виражених клінічних ознак або лише з епізодами безбольової ішемії (навіть у тих, хто переніс попередньо ІМ). При такому протіканні ІХС навіть на фоні лікування аспірином і статинами в середньому щорічно помирає біля 2% хворих, приблизно у такої ж кількості розвивається ІМ. І прямих даних про те, як впливають ІАПФ на прогноз і наслідки у хворих зі стабільними формами ІХС, до останнього часу не було.

Разом з тим деякі дані попередніх досліджень наводили на думку про те, що ІАПФ мають добре виражені кардіопротекторні властивості. Зокрема, у пацієнтів з СН і лівошлуночковою дисфункцією ІАПФ знижували частоту ІМ та потребу в реваскуляризації. У дослідженні HOPE була продемонстрована ефективність ІАПФ у пацієнтів, старших за 55 років, що мали високий ризик серцево-судинних ускладнень (велике поширення цукрового діабету, АГ, інсультів, облітеруючих захворювань периферичних судин). Також, для препарату периндоприл (Престаріум, Servier, Франція), який відрізняється серед інших ІАПФ високою тканинною селективністю і тривалою 24-годинною дією на додаток до зниження АТ, виявили прямі серцево-судинні захисні ефекти через зниження синтезу ангіотензину ІІ і підсилення дії брадикініну не тільки в плазмі, але і безпосередньо в тканинах. Таким чином, пригнічення АПФ може результуватись в антиатеросклеротичних ефектах: зниженні утворення неоінтими, покращенні функції ендотелію, стабілізації атеросклеротичної бляшки і фібринолізі. Ці факти наводять на думку про те, що даний ІАПФ може бути корисним для пацієнтів з ІХС незалежно від наявності в них АГ чи СН.

Стосовно АГ і її контролю в пацієнтів особливо цікавими є нові класифікаційні підходи щодо рівня нормального АТ. Дійсно, уже протягом декількох років у світі спостерігається тенденція до зниження рівнів нормального артеріального тиску. Донедавна нормальним вважався АТ нижчий за 160/95. Класифікація, якою ми користуємося сьогодні, визначає нормальний АТ нижчий за 130/85 мм рт. ст. У травні 2003 року було прийняте і опубліковане Американське керівництво з профілактики, виявлення, визначення та лікування АГ (JNC VII). Згідно з останніми популяційними дослідженнями встановлено, що серцево-судинний ризик починає збільшуватись при зростанні АТ вище за 115/75 мм рт. ст. Відповідно до цього подається нова класифікація АТ, згідно з якою нормальним вважається АТ нижчий за 120/ 80 мм рт. ст, прегіпертензія визначається як АТ 120-139 систолічний або 80-89 діастолічний. На відміну від попередньої класифікації 1999 року, виділяється лише дві стадії АГ: І — 140-159 систолічний АТ або 90-99 діастолічний АТ; ІІ — АТ систолічний > 160 мм рт. ст. або діастолічний > 100 мм рт. ст. Ці підходи, безперечно, вимагають більш ретельного контролю АТ і більш агресивної антигіпертензивної терапії. З іншої сторони, пацієнтів, яких ми донедавна відносили до групи низького ризику, очевидно, варто оцінювати з позицій дещо вищого ризику.

Для з’ясування вказаних вище питань, було сплановане дослідження EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in patients with stable coronary Artery disease — Європейське дослідження ефективності периндоприлу по зниженню серцевих подій у пацієнтів зі стабільною ІХС). Метою дослідження було вивчення довготривалих ефектів ІАПФ периндоприлу на загальну серцево-судинну смертність, ІМ, зупинку серця в пацієнтів зі стабільною ІХС без ознак СН і АГ (тобто, низьким рівнем ризику). Серед ІАПФ перевага була надана периндоприлу — ІАПФ тривалої дії, оскільки, крім його гіпотензивного ефекту, на час планування дослідження вже були дані щодо його антиішемічних, антиатерогенних ефектів і впливу на серцево-судинне ремоделювання.

Пацієнтів у дослідження EUROPA включали з 1997 до 2000 року. У дослідження увійшло біля 14 тисяч пацієнтів (13 655), у подальшому хворі були розподілені на 2 групи — Престаріуму і плацебо. Доза препарату титрувалася від 2 до 8 мг залежно від віку та інших параметрів. Після періоду титрування пацієнтів спостерігали через 3, 6 і 12 місяців, а потім — з інтервалами в 6 місяців.

Слід вказати, що лікування Престаріумом чи плацебо проводилось на фоні загальноприйнятої сучасної терапії ІХС: 92% пацієнтів приймали антитромбоцитарні засоби, 62% — b-адреноблокатори і 58% — гіполіпідемічні препарати. Частина пацієнтів одержували лікування нітратами, антагоністами кальцію, діуретиками.

Первинною кінцевою точкою була сума всіх випадків смерті від серцево-судинних причин, інфаркту міокарда або зупинки серця з успішною реанімацією.

Вторинними кінцевими точками були: загальна кількість випадків смерті, нефатального інфаркту міокарда, госпіталізації внаслідок нестабільної стенокардії та зупинки серця з успішною реанімацією; сума випадків смерті від серцево-судинних причин і нефатального інфаркту міокарда, випадки реваскуляризації (аортокоронарне шунтування або черезшкірні коронарні інтервенції), інсульту та госпіталізації внаслідок серцевої недостатності.

У результаті аналізу даних, одержаних у дослідженні, встановлено, що первинна кінцева точка зареєстрована у 603 (10%) пацієнтів у групі плацебо і у 488 (8%) — у групі периндоприлу. Це відповідає відносному зменшенню ризику на 20% при застосуванні Престаріуму (рис. 1).

Крім того, такі переваги утримувались у всіх підгрупах хворих і за всіма вторинними кінцевими точками, вказаними вище. Тобто, одержані дані продемонстрували, що лікування периндоприлом супроводжувалося достовірним зниженням по всіх кінцевих точках дослідження: серцево-судинній смертності, нефатальному ІМ, зупинці серця. Зниження відносного ризику виникнення вказаних кінцевих точок становило на закінчення дослідження 20%, причому позитивні результати (статистично достовірна відмінність між групою плацебо і групою периндоприлу) почали проявлятися вже через рік після початку дослідження і прогресивно збільшувались упродовж усього часу спостереження.

Позитивні ефекти периндоприлу визначались у всіх досліджуваних підгрупах, однак в одних вони були більш вираженими, а в інших статистичної достовірності не спостерігалось. Так, особливо значним був ефект у молодших вікових групах, у хворих після перенесеного ІМ. Престаріум був ефективним незалежно від наявності чи відсутності супутніх АГ чи цукрового діабету.

Цікаво, що периндоприл покращував прогноз у пацієнтів, які одержували b-блокатори, статини, аспірин — групи препаратів, позитивний вплив яких на серцево-судинні події доведений.

Встановлено, що периндоприл порівняно до плацебо знижував усі вторинні кінцеві точки, однак для окремих з них його вплив був особливо відчутним.

Так, спостерігалося зниження ризику виникнення фатального та нефатального ІМ на 24%. Загальна смертність знижувалася на 11%, хоча це було статистично недостовірно. Випадки реваскуляризації, інсульту і серцевої недостатності спостерігали нечасто, відповідно у 9,6; 1,6 і 1,4% випадків. Значно (на 39%) нижчою в групі Престаріуму була госпіталізація у зв’язку із виникненням серцевої недостатності.

Таким чином, у дослідженні EUROPA продемонстровано, що призначення периндоприлу в популяції пацієнтів зі стабільними формами ІХС на фоні загальноприйнятої терапії дає суттєві переваги по впливу як на загальну смертність від серцево-судинних причин, так і в плані інфаркту міокарда, зупинки серця, гострих коронарних синдромів та розвитку серцевої недостатності. Ці результати ще раз підтвердили здатність інгібіторів АПФ зменшувати ймовірність виникнення інфаркту міокарда (як було виявлено в більш ранніх дослідженнях у пацієнтів із серцевою недостатністю або дисфункцією лівого шлуночка). Крім того, це дослідження ніби продовжує логічну низку результатів, які були отримані в дослідженні НОРЕ (де лікування інгібітором АПФ дозволило зменшити кількість серцево-судинних подій у пацієнтів з ІХС з високим рівнем ризику) — EUROPA продемонструвала позитивний вплив Престаріуму на перебіг ІХС у більш широкої групи пацієнтів, а саме з відносно низьким рівнем ризику, причому незалежно від рівня АТ та інших супутніх станів.

Ці результати свідчать на підтримку уявлень про специфічні антиатеросклеротичні ефекти інгібітору АПФ периндоприлу. Імовірно, наявність цих ефектів будуть уточнювати в окремих субдослідженнях, у яких аналізуватимуть розвиток атеросклерозу і стан функції ендотелію, хоча вже і на сьогодні існують дані, що доводять:

• антиатерогенну дію периндоприлу в експерименті зі здатністю інгібувати зменшення розмірів атероми, її стабілізацією і зниженням імовірності розриву;
• високі тканиноспецифічні ефекти периндоприлу з відповідно кращою здатністю проникати в атеросклеротичну бляшку;
• позитивний його вплив на порушену ендотеліальну функцію;
• здатність периндоприлу покращувати фібринолітичну функцію (в більшій мірі, ніж блокатори рецепторів до ангіотензину ІІ).

Уже через 1 рік лікування ефекти в групі периндоприлу починали відрізнятись у порівнянні до плацебо (рис. 1). Далі криві частоти виникнення подій продовжували розходитися протягом усього періоду до закінчення дослідження. Відмінності між кривими виникнення подій були достовірними через 2 роки спостереження. Такі поступові початок та зростання ефекту з часом узгоджуються з уявленнями про антиатеросклеротичні та антигіпертензивні властивості інгібіторів АПФ.

Слід зазначити, що використану в дослідженні EUROPA дозу Престаріуму 8 мг один раз на добу пацієнти переносили добре, а відсоток побічних ефектів був невисоким. Нечасто спостерігали специфічні побічні ефекти — кашель, гіпотензію, підвищення рівня креатиніну і розвиток ниркової недостатності. Частота припинення лікування була подібною до такої в групі плацебо; кашель став причиною припинення лікування в 2,7% пацієнтів у групі периндоприлу і у 0,5% у групі плацебо.

Цікаво, що переваги периндоприлу досягнуті на фоні застосування інших профілактичних засобів, у тому числі аспірину, b-адреноблокаторів та ліпідознижуючих препаратів. Отже, можна стверджувати, що інгібітор АПФ Престаріум може бути активним доповненням до терапії, яка пропонується для вторинної профілактики ІХС (разом з b-блокаторами, аспірином і статинами), у тому числі у пацієнтів з низьким ризиком. За оцінками вчених, що аналізували результати дослідження EUROPA, що лікування Престаріумом протягом 4 років може попередити 50 000 смертей чи інфарктів міокарда в країні з населенням 60 млн. Ці результати є підставою для застосування інгібітору АПФ периндоприлу додатково до інших превентивних заходів, незалежно від функції серця або факторів ризику у всіх пацієнтів з ІХС.

Яке ж значення результатів дослідження EUROPA для практичних лікарів-терапевтів? Справа в тому, що відмінною особливістю даного дослідження було включення багаточисленної групи хворих зі стабільними формами ІХС без СН з низьким ризиком ускладнень. Зважаючи на незначну клінічну вираженість симптоматики в даній групі, такі хворі часто спостерігаються не кардіологами, а терапевтами, лікарями загальної практики. Оскільки в дослідженні доведена можливість покращення прогнозу ІХС у пацієнтів з низьким ризиком ускладнень за допомогою Престаріуму, його застосування клініцистами у даної категорії хворих дає можливість зменшити частоту серцево-судинних ускладнень і їх несприятливих наслідків при цьому поширеному захворюванні.

Дані дослідження EUROPA суттєво розширюють коло хворих, які отримують реальні переваги при лікуванні Престаріумом. При цьому, крім хворих з артеріальною гіпертензією, серцевою недостатністю, лівошлуночковою дисфункцією, інфарктом міокарда, обгрунтоване превентивне призначення Престаріуму при стабільних формах ІХС. Слід зазначити, що ця група може включати не лише хворих зі стабільною стенокардією, а й осіб після різноманітних процедур реваскуляризації міокарда, а також після раніше перенесеного ІМ. Слід вважати, що лікування периндоприлом повинно бути ефективним у даної категорії хворих незалежно від наявності стенокардії, рівня АТ, супутнього лікування та інших захворювань. Така нова стратегія лікування хворих зі стабільною ІХС, підстави для якої дають результати дослідження EUROPA, у найближчий час повинна увійти в стандартні рекомендації щодо лікування ІХС.

Література

1. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the management of patients with chronic stable angina — summary article. Circulation 2003;107:149-58.
2. Dzau V, Bernstein K, Celermaier D, et al. The relevance of tissue ACE: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am J Cardiol 2001;88 (Suppl L):1-20.
3. Fogari R, Mugellini A, Zoppi A, et al. Losartan and perindopril effects on plasma plaasminogen activator inhibitor-1 and fibrinogen in hypertensive type 2 diabetic patients. Am J Hypertens 2002;15:316-20.
4. Ghiadoni L, Magagna A, Versari D, et al. Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function. Hypertension 2003;41:
5. Gomma AH and Fox KM on behalf of the EUROPA Investigators. The EUROPA trial: design, baseline demography and status of the substudies. Cardiovasc Drug Ther 2001;15:169-79.
6. Myers MG. A dose-response study of perindopril in hypertension: effects of blood pressure 6 and 24 hours after dosing. Can J Cardiol 1996;12:1191-6.
7. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet; 358:1033-41.
8. The EUROPA investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362;782-8.
9. The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.