Место диуретиков в лечении артериальной гипертензии

В последнее время вновь возникла в периодической печати дискуссия о том, какой класс антигипертензивных препаратов лучше и какое место занимают диуретики в лечении артериальной гипертензии (АГ). Дебаты по данному вопросу идут постоянно, время от времени вспыхивая с новой силой в связи с результатами очередного клинического исследования. Давайте рассмотрим аргументы «за» и «против» их использования в качестве начальной и базисной терапии АГ.

В 7-м докладе национального комитета США по профилактике, выявлению, обследованию и лечению АГ (JNC 7, 2003) тиазидовые диуретики поставлены на первое место среди препаратов, применяющихся в монотерапии АГ. Авторы рекомендаций подчеркивают, что ни в одном из клинических исследований не наблюдалось большей эффективности антигипертензивных препаратов других классов в виде монотерапии. При комбинированном лечении диуретики потенцируют эффект других препаратов, повышают эффективность лечения, облегчают достижение целевого уровня АД и поэтому более показаны, чем другие препараты (табл. 1).

В совместных рекомендациях Европейского общества по артериальной гипертензии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) по лечению АГ (2003) признается только эквивалентность основных классов антигипертензивных препаратов, в том числе диуретиков, без выделения какого-либо одного класса.

Основными диуретиками при лечении АГ являются тиазиды и тиазидоподобные препараты, гидрохлортиазид, хлорталидон и Арифон ретард. Показания к назначению тиазидовых диуретиков представлены в таблице 2.

Противопоказаниями к применению тиазидов считаются только беременность и гипокалиемия, требуется осторожность при их использовании у больных с подагрой и тяжелой почечной недостаточностью.

Как видно из таблиц 1 и 2, диуретики в лечении АГ рекомендуется применять очень часто. Что же влияет на выбор того или иного препарата? В рекомендациях ESH/ ESC (2003) сказано, что выбор антигипертензивного препарата должен быть основан на предыдущем опыте применения больным этих препаратов, их стоимости, профиле группы риска больного и его предпочтениях.

Таким образом, принимая решение о том, какой препарат использовать, необходимо руководствоваться показаниями к применению, отсутствием противопоказаний, эффективностью препарата у данного больного, его стоимостью и переносимостью. Именно в этом заключается индивидуальный подход к лечению АГ.

Но если это так, то почему мы выбираем не диуретики, а препараты других классов? Если все антигипертензивные препараты одинаково эффективны, то почему мы так часто используем антагонисты Са и ингибиторы АПФ? В современных рекомендациях не указано, что эти антигипертензивные препараты предпочтительнее других при лечении АГ. Более того, специальными показаниями к назначению антагонистов Са считаются ИБС и сахарный диабет. В этих же клинических ситуациях рекомендуются и все другие классы антигипертензивных препаратов. Так в чем же преимущество антагонистов Са, сообщениями о которых полны все газеты и журналы? У врачей складывается обманчивое впечатление, что ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов более эффективны и лучше переносятся пациентами, чем диуретики.

Тиазидовые диуретики — первые препараты, которые стали применять для лечения АГ, и в течение 40 лет они остаются основой ее лечения. Их эффективность в снижении АД, частоты сердечно-сосудистых осложнений и смертности у больных с АГ доказана в многочисленных клинических исследованиях.

Контролированные плацебо исследования. Начатое в 60-х годах клиническое исследование VA (1967) показало, что у больных с тяжелой и умеренной АГ тиазидовые диуретики достоверно уменьшали частоту осложнений и смертность по сравнению с плацебо.

Последующие исследования подтвердили эффективность этих препаратов в профилактике осложнений у больных с мягкой АГ (USPHS, 1977; VA-NHLBI, 1978; MRC-I, 1985) и у пожилых больных с систолической АГ (MRC-II, 1992; SHEP, 1991).

Сравнительные исследования. Сравнительные исследования не показали преимуществ антагонистов Са и ингибиторов АПФ в снижении АД, в профилактике осложнений и в уменьшении смертности у больных с АГ по сравнению с тиазидовыми диуретиками (HANE, 1997; САРРР, 1999; SТОР — 2, 1999; ALLHAT, 2002; NORDIL, 2000).

Метаанализ. В опубликованном недавно метаанализе, включающем исследования, в которых приняло участие 120 574 больных, не выявлено достоверной разницы между старыми (тиазидовые диуретики, β-блокаторы) и новыми (ингибиторы АПФ, антагонисты Са и блокаторы рецепторов ангиотензина) в снижении смертности у больных с АГ (Staessen с соавт., 2003).

Самый полный на сегодняйший день метаанализ эффективности антигипертензивной терапии представлен B. Psaty с соавт. (2003), в котором собраны данные 42 исследований, включающих 192 478 больных. Этот метаанализ показал, что ни один класс антигипертензивных препаратов не был так эффективен в профилактике основных сердечно-сосудистых осложнений АГ и смертности, как тиазидовые диуретики в небольших дозах.

Обращает на себя внимание тот факт, что в этих метаанализах выявлены несколько меньшая частота инсультов и большая частота коронарных осложнений и сердечной недостаточности при лечении антагонистами Са и большая частота инсультов при лечении ингибиторами АПФ по сравнению с тиазидовыми диуретиками.

Данные последних многоцентровых исследований. Многих специалистов смутили результаты последних исследований по оценке антигипертензивной терапии (ALLHAT и ANBP-2), вызвавшие столько противоречивых суждений. В полемике по поводу этих исследований не следует забывать, что результат ни одного, даже безупречно проведенного исследования, какими ни ALLHAT (2002), ни ANBP-2 (2003) не являются, не следует трактовать как вердикт, указывающий на «победителя» среди антигипертензивных препаратов.

Следует, однако, обратить внимание на вывод исследования ALLHAT, который не так часто цитируют: «тиазидовые диуретики имеют преимущество перед остальными группами антигипертензивных препаратов из-за сочетания высокой эффективности в профилактике осложнений АГ и меньшей стоимости лечения».

Несмотря на большое число исследований по лечению АГ, в которых показана успешность применения тиазидовых диуретиков, и рекомендации JNC, ESC и ESH, применение этих препаратов в 90-е годы уменьшилось. Одним из факторов, способствовавших этому, является активная реклама новых антигипертензивных препаратов — антагонистов Са, ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина, которым приписывается большая эффективность.

Другой фактор — опасение побочных эффектов. Критики использования тиазидовых диуретиков в лечении АГ подчеркивают многочисленные метаболические побочные эффекты, характерные для этой группы препаратов. Действительно, тиазидовые диуретики могут приводить к метаболическому алкалозу, гиперурикемии, дислипидемии (увеличению уровня холестерина, ЛПНП, ЛПОНП и ТГ) и нарушению толерантности к глюкозе. Из-за этого тиазиды старались не назначать при ИБС и сахарном диабете.

Особенно неприятным является рост инсулинрезистентности под влиянием лечения тиазидами. Исследования INSIGHT (2000), CAPP (1999), NORDIL (2000), ALLHAT (2002) показали увеличение частоты новых случаев сахарного диабета у лиц, которых лечили тиазидами по сравнению с пациентами, леченными антагонистами Са и ингибиторами АПФ. Отсутствие различий в уменьшении частоты других осложнений и смертности не оправдывает увеличение риска развития сахарного диабета — болезни самой по себе тяжелой и опасной.

Применение тиазидовых диуретиков может также привести к развитию разнообразных электролитных нарушений, таких как гипонатриемия, гипомагниемия или изменения уровня кальция в крови. Наиболее часто при использовании тиазидовых диуретиков в больших дозах развивается гипокалиемия, которая приводит к нарушению ритма сердца. Обращает на себя внимание тот факт, что в эпидемиологических исследованиях (MRFIT) больные с АГ и ИБС, принимающие большие дозы тиазидовых диуретиков, имели повышенный риск внезапной смерти.

Современный анализ данных исследования SHEP, показал, что уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений (ИМ и инсульт) отмечено только у больных с нормальным уровнем калия в крови при лечении диуретиками. При гипокалиемии, которая возникала у 7% больных, эффективность лечения не отличалась от больных группы плацебо.

Поэтому при использовании мочегонных средств рекомендован периодический контроль уровня калия в плазме, при необходимости — прием препаратов калия. В последние годы с целью уменьшения частоты метаболических и электролитных расстройств рекомендуется использование меньших доз гидрохлортиазида и хлорталидона — не более 12,5-25 мг в сутки.

Еще одним недостатком тиазидовых диуретиков является относительно слабовыраженное вазопротекторное действие препаратов этой группы. Результаты крупных клинических исследований, в особенности ALLHAT, показывают, что это не имеет прогностического значения у больных старше 60 лет. Но менее эффективное вазопротекторное действие тиазидовых диуретиков не позволяет с уверенностью рекомендовать использование их в качестве препаратов первого плана у молодых больных.

Исходя из этих фактов, становится понятным и обоснованным значительный интерес к метаболически нейтральным диуретикам, обладающим вазопротекторным действием, таким как Арифон ретард. Разработку и внедрение в клиническую практику тиазидоподобного диуретика пролонгированного действия Арифона ретарда следует считать значительным прогрессом в медицине. Этот препарат существенно отличается от стандартных тиазидовых диуретиков по химической структуре и фармакологическим свойствам, характеризуется сложным механизмом действия, связанным не только с мочегонным эффектом, но и с непосредственным сосудорасширяющим влиянием на артериолы (L. Hansson, 1999).

Вазодилатирующее действие Арифона ретарда, которое не зависит от ионного состава стенки сосуда, что имеет значение для классических тиазидов, приводит к выраженному антигипертензивному эффекту, несмотря на невыраженный мочегонный эффект, а также обусловливает вазопротективные свойства Арифона ретарда, нетипичные для других препаратов этой группы (табл. 3).

Фармакокинетика Арифона ретарда

Арифон ретард применяется однократно в дозе 1,5 мг. После полного и быстрого всасывания из ЖКТ концентрация Арифона ретарда в плазме достигает максимального уровня уже через 1-2 часа. Однако благодаря разработке нового матрикса препарата его концентрация уменьшается постепенно, равномерно и длительно в течение 24 часов, лишь незначительно колеблясь в пределах максимального уровня даже после 16 часов. Более того, однородный антигипертензивный эффект после приема Арифона ретарда сохраняется до 32 часов после приема препарата (P. Jaillon с соавт., 2001).

Это позволяет поддерживать стабильный уровень концентрации препарата в крови и предупреждает чрезмерное ее падение в конце суток и рост после приема последующих доз препарата. Стабильный профиль концентрации при использовании Арифона ретарда позволяет улучшить эффективность, безопасность и переносимость лечения за счет ограничения значительных колебаний АД в течение суток (P. Colombo, 1996).

Благодаря пролонгированному дествию, Арифон ретард обеспечивает эффект в утренние часы, когда частота сердечно-сосудистых осложнений наибольшая, а антигипертензивная эффективность препаратов, применяемых с большей кратностью, наименьшая. В последние годы уделяется очень большое внимание величине показателя T/P. Так, FDA (США) требует определения соотношения Т/Р как показателя эффективности препарата. При назначении препарата 1 раз в сутки он должен обеспечивать через 24 часа не менее 50% своего максимального эффекта. Результаты, полученные при исследовании Арифона ретарда, показали, что соотношение Т/Р при дозе 1,5 мг для систолического АД составляет 85%, для диастолического АД — 89% (J. Mallion с соавт., 1998).

Время антигипертензивного действия также важно в ситуации, когда больной по разным причинам пропускает очередной прием препарата, что происходит довольно часто. 35% больных, хотя бы раз в неделю, забывают принять препарат, особенно при использовании препаратов с коротким действием, которые назначают 2-3 раза в день. Таким образом, применение Арифона ретарда является существенным элементом в улучшении комплайенса и связанного с ним улучшения результатов лечения.

Антигипертензивная эффективность Арифона ретарда

Степень снижения АД при лечении Арифоном ретардом в дозе 1,5 мг соответствует эффективности 20 мг эналаприла в сутки (P. Gosse с соавт., 1999) и 5 мг амлодипина в сутки (J. Emeriau с соавт., 2001). Арифон ретард в этой дозе более эффективен в снижении АД, чем гидрохлортиазид в дозе 25 мг (C. Bulpitt с соавт., 1997; J. Emeriau с соавт., 2001).

В исследовании LIVE Арифон ретард (1,5 мг) был более эффективен в профилактике развития гипертрофии левого желудочка, чем эналаприл в дозе 20 мг в сутки, причем антигипертензивный эффект обоих препаратов был одинаковым (P. Gosse с соавт., 2000). Среднее снижение АД при лечении Арифоном ретардом составило 25/13 мм рт. ст., а в группе эналаприла 25/12 мм рт. ст. При этом в группе больных, получавших Арифон ретрад, отмечено достоверное уменьшение индекса массы миокарда (в среднем на 8,4 г/м2 после 9 месяцев лечения, р<0,001), в то время как при лечении эналаприлом эти изменения недостоверны (1,9 г/м2). Эти данные свидетельствуют о том, что влияние Арифона ретарда на регрессию гипертрофии левого желудочка зависит не только от стабильного снижения АД, но и от непосредственного влияния на сердечную мышцу.

Такое предположение подтверждается экспериментальными данными, в которых Арифон ретард в дозе 1,5 мг уже через 6 недель приводил к достоверному снижению степени гипертрофии левого желудочка (на 12%), в сочетании с уменьшением величины (на 13,6%) и объема (29,9%) кардиомиоцитов по сравнению с плацебо. При этом отмечено достоверное влияние на степень фиброза миокарда: внеклеточное отложение коллагена (-44,5%), фибронектина (-49,6%) и ламинина (-19,4%). Таким образом, Арифон ретард приводит к регрессу гипертрофии миокарда, непосредственно влияя на кардиомиоциты, а также на внеклеточный фиброз.

Кроме того, Арифон ретард увеличивает экспрессию рецептора для натрийуретического пептида и уменьшает для саркоплазматической АТФ-азы. Отмечено также влияние небольшой дозы Арифона ретарда на уменьшение активности АПФ (как в плазме, так и в миокарде), а также уменьшение уровня альдостерона в крови (W. Boecker c соавт., 2000).

Применение Арифона ретарда как в монотерапии, так и в комбинации с ингибитором АПФ (Престариум) позволяет уменьшить частоту повторного инсульта у 29% больных (PATS, 1995).

Метаболический профиль Арифона ретарда у больных АГ

Большинство предостережений в отношении тиазидовых диуретиков не касается Арифона ретарда, который отличается относительно небольшим натрийуретическим действием. Поэтому классические побочные эффекты тиазидовых диуретиков (гипокалиемия, гиперурикемия, дислипидемия) очень редки или выражены незначительно.

Результаты опубликованных клинических исследований подтверждают хороший профиль переносимости Арифона ретарда. Метаанализ трех рандомизированных двойных слепых исследований, включающий 1195 больных АГ, показал, что лечение Арифоном ретардом в дозе 1,5 мг не приводит к достоверным изменениям концентрации глюкозы крови, холестерина, ЛНП, триглицеридов, мочевой кислоты и креатинина (P. Weideman, 2001). Уровень калия при лечении АГ Арифоном ретардом (1,5 мг) практически не изменяется (R. Asmar с соавт., 1999).

Таким образом, Арифон ретард характеризуется нейтральным влиянием на липидный и углеводный обмены, благодаря чему его можно использовать у больных с АГ, сочетающейся с гиперлипидемией или сахарным диабетом.

Арифон ретард у больных с АГ и сахарным диабетом

Подтверждением значения Арифона ретарда в лечении АГ является рандомизированное двойное слепое исследование NESTOR (1223 больных, 2002). В этом исследовании оценивалось влияние Арифона ретарда (1,5 мг) и эналаприла на микроальбуминурию у больных сахарным диабетом 2 типа. Оба препарата в одинаковой степени уменьшали микроальбуминурию и соотношение альбумин/креатинин. При этом, в группе больных, принимавших Арифон ретард, произошло снижение микроальбуминурии на 35% (р<0,05).

Не выявлено существенной разницы в величине снижения систолического и диастолического АД при лечении Арифоном ретардом и эналаприлом. Оно составило 23,8/13,0 мм рт. ст. и 21,0/12,1 мм рт. ст. соответственно.

Арифон ретард не только нормализует АД, но и уменьшает сердечно-сосудистый риск, положительно влияет на функцию почек (J. Hypert, 2002), обладает большей эффективностью в сохранении функции почек по сравнению с тиазидами у больных АГ с нарушенной функцией почек (H. Madkour с соавт., 1996).

Анализ побочных эффектов, возникших во время исследования, не выявил существенных различий между двумя группами пациентов. Гипокалиемия (К+ плазмы <3,4 ммоль/л) в группе лечения Арифоном ретардом развивалась у 1,2% больных, а в группе лечения эналаприлом 1,4%, гиперкалиемия (К+>5,5 ммоль/л) у 2% и 8% соответственно.

Результаты исследования однозначно подтвердили, что при лечении АГ больных сахарным диабетом 2 типа Арифон ретард имеет сходную эффективность с ингибитором АПФ эналаприлом и может быть препаратом выбора в этой группе больных.

Переносимость Арифона ретарда. Лечение Арифоном ретардом больные, как правило, переносят хорошо. Побочные эффекты, возникающие при использовании Арифона ретарда в дозе 1,5 мг, сравнимы по частоте с плацебо. Это касается таких побочных эффектов, как головная боль, головокружение, усталость, тревожность, влияние на либидо, сердцебиение, зуд, кожная сыпь, миалгия, судороги, боль в животе, диарея (R. Asmar с соавт., 1999).

Комбинированное лечение. Не следует однако понимать результаты последних исследований и метаанализов так, что диуретики следует предпочитать в лечении АГ. Как правило, у большинства больных АГ, особенно с сопутствующим сахарным диабетом или почечной патологией, для нормализации АД требуется комбинированное лечение.

Поэтому в рекомендациях JNC 7 (2003) и ESH/ESC (2003) введен инновационный принцип, допускающий начало антигипертензивного лечения комбинацией из двух препаратов (JNC 7 при АД > 160/100) при условии, что одним из них всегда должен быть тиазидовый диуретик.

Этот принцип не вызывает никаких сомнений, так как тиазидовые диуретики можно безопасно комбинировать с любым антигипертензивным препаратом. В последнее время в Европе и США возрастает частота применения комбинированных препаратов, включающих два антигипертензивных препарата в фиксированной дозе в одной таблетке. В подавляющем числе случаев (57%) — это комбинация тиазидового диуретика с ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина, 29% — тиазидового диуретика с β-блокатором, и только 14% — комбинация двух препаратов не содержащая диуретик (JNC 7, 2003).

Все случаи резистентной АГ — несомненное показание к применению тиазидовых диуретиков в комбинированном лечении, так как самой частой причиной резистентности АГ к лечению является увеличение ОЦК на фоне антигипертензивного лечения.

Стоимость лечения. Сегодня нельзя не оценивать экономические аспекты лечения АГ. Диуретики — самый недорогой класс из антигипертензивных препаратов. Конечно, стоимость препарата никогда не должна быть основным критерием выбора того или иного лечения. Однако, если эффективность двух способов лечения одинакова, логично выбрать менее дорогостоящий препарат.

Стоимость тиазидовых диуретиков меньше, чем других антигипертензивных препаратов, при их одинаковой эффективности, поэтому целесообразно их применение как препаратов выбора в лечении АГ при отсутствии противопоказаний. Вероятно, именно поэтому позиция диуретиков так сильно подчеркивается в рекомендациях JNC 7 (2003). На практике это означает, что больной, принимающий недорогие диуретики, получает не менее эффективное лечение, чем больной, который лечится дорогими антигипертензивными препаратами.

Однако в этом рассуждении заложено несколько рекламных ловушек. Первая — очень дешево и эффективно. Ею пользуются, как правило, фармфирмы, производящие генерики. Лекарственные препараты должны характеризоваться соответствующим качеством, эффективностью и профилем безопасности. Этим критериям отвечает оригинальный препарат, вывод которого на рынок обоснован комплексным химико-фармацевтическим, фармако-токсикологическим и клиническим исследованием.

Для некоторых больных, особенно пожилого возраста, оригинальные препараты малодоступны, в связи с чем их не покупают или применяют в уменьшенных дозах, чтобы хватило на дольше. В этой ситуации, можно использовать менее дорогостоящие генерические препараты, большинство из которых эффективны и безопасны.

При использовании генериков необходимо помнить, что значительная их часть на нашем рынке не имеет доказанной биоэквивалентности оригинальным препаратам, поэтому они не соответствуют европейским стандартам качества. Выбор препарата, основанный только на его низкой стоимости, имеет определенный риск неэффективности лечения или возникновения токсического эффекта, что в результате приводит к увеличению стоимости лечения.

Вторая ловушка — препарат эффективен, потому что очень дорогой. Ряд врачей после активной рекламы и свободной интерпретации данных исследований ALLHAT и ANBP — 2, возможно, начнут отменять применяемые больными диуретики и назначать вместо них блокаторы Са каналов или ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина. Последствия такого шага — лечение станет дороже, но эффективнее ли?

Заключение

Несмотря на существующие мифы о тиазидовых диуретиках, факты, результаты многочисленных клинических исследований и современные рекомендации по лечению АГ — убедительно доказывают, что тиазидовые диуретики имеют наиболее оптимальное соотношение стоимость/эффективность, поэтому были и продолжают оставаться основными препаратами как при монотерапии, так и при комбинированном лечении АГ.

Тиазидовый диуретик может быть препаратом выбора в лечении у значительного числа больных АГ, у большинства должен добавляться к лечению как второй препарат, и обязательно должен использоваться при лечении тремя препаратами.

Соотношение антигипертензивной эффективности и безопасности, переносимости и стоимости представляется наиболее оптимальным при лечении Арифоном ретардом.

Литература

1. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension. J. Hypertens. 2003, 21, 1011-53.
2. The Seventh Report of the Joint National Committee of Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA 2003, 289, 19, 2560-72.
3. Veterans Administration Cooperative Study on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. JAMA 1967, 202, 116-122.
4. Smith W. Treatment of mild hypertension: results of ten-year intervention trial. Circ. Res. 1977, 40 (5 suppl. 1), 98-105 (USPHS).
5. Perry J., Goldman A., Lavin M. Evaluation of drug treatment in mild hypertension: VA-NHLBI feasibility study. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1978, 304, 267-288.
6. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. BMJ. 1985, 291, 97-104.
7. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ. 1992, 304, 405-412.
8. SHEP Cooperative Research Group Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1991, 265, 3255-64.
9. Hansson L., Lindholm L., Niskanen L. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999, 353, 611-16.
10. Hansson L., Lindholm L., Ekbom T. Randomised trial of old and new antihepertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hyperttension-2 study. Lancet 1999, 354, 1751-56.
11. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensine-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 2002, 288, 2981-97).
12. Hansson L.,Hedner T., Lund-Johansen P. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blackers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiasem (NORDIL) study. Lancet 2000, 356, 359-65.
13. Psaty B., Lumley T., Furberg C. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents. JAMA 2003, 289, 2534-44.
14. Staessen J., Wang J., Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 march 2003. J. Hypertension 2003, 21, 1056-76.
15. Wing L., Reid C., Ryan P. for the Second Australian National Blood Pressure Study Group. A comparison of outcomes with angoitensin-converting-enzyme and diuretics for hypertension in the eldery. N. Engl. J. Med. 2003, 348, 583-92.
16. Brown M., Palmer C., Castaigne A. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with long-acting calcium channel blocker in international nifedipine GITS study (INSIGHT). Lancet 2000, 356, 366-72.
17. Emeriau J., Knauf H., Pujadas J. A comparison of indapamide SR 1,5 mg with both amlodipine 5 mg and hydrochlorthiazide 25 mg in elderly hypertensive patients: a randomized double-blind controlled study. J. Hypertens. 2001, 19, 343-50.
18. Gosse P., Sheridan D., Zannad F. Regression of left ventricular hypertropy in hepertensive patients treated with indapamide SR 1,5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study. J. Hypertens. 2000, 18, 1465-75.
19. PATS Collaborating Group. Post-Stroke Antihypertensive Treatment Study: a preliminary report. Clin. Med. J. 1995. 108, 710-7.
20. PROGRESS Collaborating Group. Randomised trial perindopril-based blood pressure lowering regimen among 6 105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack. Lancet 2001, 358, 1033-41.
21. Asmar R., Amah G., Crissan O. Eur. Heart J. 1999, 1, (suppl. P): P21-P30.
22. Colombo P., Bettini R., Peracchia M. Controlled release dosage forms: from ground to space. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1996, 21, 87-91.
23. Hansson L. Sustained release formulations in hypertension: Pharmacokinetic innovation with indapamide SR 1,5 mg and related clinical implications. Clin. Pharmacocinetics 1999, 37, (suppl. 1): 1-38 
24. Mallion J., Asmar R., Bouteland S. Twenty-four hour antihypertensive efficacy of indapamide 1,5 mg sustained release: results of two randomized double-blind controlled studies. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998, 32, 673-678.
25. Boecker W., Hupf H., Grimm D. J. Hypertens. 2000, 18 (suppl. 4), 214.
26. Jaillon P., Asmar R. Thirty-two ambulatory blood pressure monitoring for the assessment of blood pressure evolution in case of a missed dose of indapamide SR 1,5 mg. J. Hypertens. 2001, 19, 234.
27. Madkour H., Gadellah M., Riveline B. Indapamide is superior to thiazide in the preservation of renal function in patients with renal insufficiency and systemic hypertension. Am. J. Cardiol. 1996, 77, 23-25.
28. Weideman P. Metabolic profile of indapamide sustain release in patients with hypertension. Drug safety, 2001, 24, 1-11.